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Www.hivandmore.de BENCHMRK-1 und -2: Phase-III-Studien mit dem Integrasehemmer Raltegravir (MK-0518) Cooper DA et al., Abstr 105aLB ; Steinbigel R et al.,

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1 BENCHMRK-1 und -2: Phase-III-Studien mit dem Integrasehemmer Raltegravir (MK-0518) Cooper DA et al., Abstr 105aLB ; Steinbigel R et al., Abstr LB105bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles BENCHMRK: B locking integrase in treatment E xperienced patients with a N ovel C ompound against H IV: M e R c K, MK-0518 BENCHMRK-1: Europa, Asien/Pazifik, Peru BENCHMRK-2: Nord- und Südamerika

2 2 BENCHMRK-1 & 2: Studiendesign 2 identische Phase-III-Studien (in verschiedenen Ländern) Randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert Raltegravir 400 mg BID vs Plazebo (2:1) – In Kombination mit optimierter Basistherapie (OBT) – Ausgewählte nicht zugelassene Substanzen im OBT erlaubt Einschlusskriterien – Dokumentierte genotypische/phenotypische Resistenz gegen 1 Substanz in jeder Klasse (NNRTI + NRTI + PI) – HIV-RNA > Kopien/ml Endpunkte zu Woche 16 – HIV-RNA und CD4-Zellzahl – Nebenwirkungen DSMB monitorierte Studie Patienten mit virologischem Versagen nach 16 Wochen konnten in einen offenen Raltegravir-Arm wechseln (OLpVF)

3 3 BENCHMRK-1 & 2: Patientencharakteristika § GSS/PSS = Gesamtzahl ART in OBT, auf die der Virus des Patienten im Geno/phenotyp (Phenosense GT Assay) sensitiv war. Enfuvirtid und Darunavir wurden bei naïven Patienten jeweils als + 1 aktive Substanz gezählt und im GSS/PSS addiert BENCHMRK-1BENCHMRK-2 Raltegravir + OBT n = 232 Plazebo + OBT n = 118 Raltegravir + OBT n = 230 Plazebo + OBT n = 119 Alter, Jahre (SD) % Männlich % Kaukasisch 46 (9) (8) (9) (8) CD4-Zahl, Zellen/mm 3 Viruslast, Kopien/ml (log 10 HIV RNA) % AIDS Jahre fr ü here ART (Median ART Jahre) % Hep B+/% Hep C (4.6) (12) 8/ (4.5) (12) 4/ (4.7) (12) 10/ (4.7) (12) 3/4 % GSS § 0/1 % PSS § 0/1 % Enfuvirtid neu in OBT % Darunavir neu in OBT30/3319/ /41 18/ /44 10/ /40 19/

4 4 % Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml * + OBT p<0.001 zu Woche 16 für beide Parameter Patienten <400 Kopien/ml (Non-Completer = Failure) BENCHMRK-1BENCHMRK-2 Wochen Anzahl Patienten Raltegravir* Plazebo*

5 5 BENCHMRK-1: Veränderung CD4-Zahl (Zellen/µl) und Viruslast (log 10 Kopien/ml) Note: Baseline carried forward for virologic failures * + OBT p<0.001 zu Woche 16 für beide Parameter Veränderung von Baseline HIV RNA (log 10 Kopien/mL) Wochen Anzahl Patienten Raltegravir* Plazebo* (CD4) Veränderung von Baseline CD4-Zahl (Zellen/µl) -2 Raltegravir* Plazebo* (RNA)

6 6 BENCHMRK-1 und BENCHMRK-2: Resistenz (Teilanalyse) Virologisches Versagen unter Raltegravir vs. Plazebo: 76 (16%) vs. 121 (51%) Raltegravir-Versagen war im allgemeinen assoziiert mit einem von zwei genetischen Mustern: N155H oder Q148K/R/H Zusätzliche Mutationen wurden bei beiden Mustern beobachtet N155H + (E92Q,V151I, T97A, G163R, L74M) Q148K/R/H + (G140S/A, E138K) Andere Muster? Y143R/C + (L74A/I, E92Q, T97A, I203M, S230R) Partielle Analyse basierend auf 41 Genotypen bei Raltegravir-Versagen 32 Veränderungen der Integrase, 9 ohne Veränderung von Baseline Mutationen liegen proximal des katalytischen Zentrums und sind den in vitro selektierten Mutationen ähnlich Longitudinale Analysen laufen

7 7 Patienten <400 Kopien/ml in Woche 16 nach ausgewählten Substanzen im OBT * Virological failures carried forward + : Erstmalig im OBT - : Kein Einsatz im OBT 0 Subgruppe n % Patienten Raltegravir + OBTPlazebo + OBT Wirksamkeit nach ART im OBT EnfuvirtidDarunavir Wirksamkeit insgesamt

8 8 Patienten <400 Kopien/ml in Woche 16 nach PSS/GSS der OBT * Virological failures carried forward 0 Subgruppe n % Patienten Raltegravir + OBTPlazebo (PSS) 0 Wirksamkeit insgesamt oder mehr (GSS) oder mehr

9 9 BENCHMRK-1 & 2: Nebenwirkungen Alle Vergleiche mit einem nominalen p-Wert >0,10 Nebenwirkungen (AE) BENCHMRK-1BENCHMRK-2 Raltegravir + OBT n = 232 % Plazebo + OBT n = 118 % Raltegravir + OBT n = 230 % Plazebo + OBT n = 119 % Mittlere Exposition (Wochen)26,023,025,322,5 Alle AE Arzneimittel-assoziierte* AE Schwerwiegende AE Schwerwiegende Arzneimittel- assoziierte* AE Tod81,043,510,82,21,3 83,1 50,8 13,6 0,0 0,8 80,9 53,0 9,6 1,3 86,6 52,1 14,3 2,5 0,0 AE zum Abbruch f ü hrend1,73,41,70,8

10 10 BENCHMRK-1 & 2: Laborveränderungen ( 1% in mindestens einem Therapiearm) Grade 3 or 4 nach DAIDS-Toxizitätskriterien; Grade 2-4 für GOT und GPT # Nüchtern BENCHMRK-1BENCHMRK-2 Test Toxicity Criteria* Raltegravir + OBT n = 232 % Plazebo + OBT n = 118 % Raltegravir + OBT n = 230 % Plazebo + OBT n = 119 % ANC Hgb Plt # LDL-C # Chol # TG # Glukose Kreatinin Gesamtbilirubin Alk Phos Pank Amylase <750 cells/uL <7.5 gm/dL <50 k/uL 190 mg/dL >300 mg/dL >750 mg/dL >250 mg/dL 1.9 x ULN 2.6 x ULN 5.1 x ULN 2.1 x ULN GOT 2.6 – 5.0 x ULN (Gr 2) 5.1 x ULN GPT 2.6 – 5.0 x ULN (Gr 2) 5.1 x ULN

11 11 BENCHMRK-1 & 2: Fazit Bei Patienten fortgeschrittener HIV-Infektion, multiresistentem Virus und Therapieversagen war Raltegravir + OBT im allgemeinen gut verträglich –bei einem Sicherheitsprofil vergleichbar mit Plazebo + OBT –und wenigen Nebenwirkungsbedingten Therapieabbrüchen überlegen in antiviraler Aktivität in Woche 16 im Vergleich zu Placebo + OBT –bei Kombination mit Enfuvirtid und/oder Darunavir erzielten >90% eine Viruslast <400 Kopien/ml


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