Sekundärer Hyperparathyreoidismus - sHPT

Präsentation zum Thema: "Sekundärer Hyperparathyreoidismus - sHPT"—  Präsentation transkript:

1 Sekundärer Hyperparathyreoidismus - sHPT
I. Physiologie und Pathophysiologie II. Folgen des sHPT III. Therapieziele und Therapieansätze IV. Zusammenfassung

2 I. PHYSIOLOGIE UND PATHOPHYSIOLOGIE
I.I Physiologie der Niere I.II Definition des sHPT I.III Physiologie der Nebenschilddrüsen I.IV Mineralstoffwechsel I.V Pathophysiologie des sHPT I.VI Klassifikation der Niereninsuffizienz

3 2 Sekretion renaler Hormone und Enzyme Renin, Kallikrein
I.I Physiologie der Nieren Welche Funktionen haben die Nieren? 1 Produktion von Urin Ausscheidung von Harnstoff, Kreatinin, Harnsäure Regulation des Flüssigkeitshaushalts Regulation des Elektrolythaushalts 2 Sekretion renaler Hormone und Enzyme Renin, Kallikrein  Regulation des Blutdrucks Erythropoetin (EPO)  Regulation der Erythrozyten-Bildung Aktives Vitamin-D  Regulation des Calcium-Phosphat Gleichgewichts Die Niere erfüllt prinzipiell zwei unterschiedliche Aufgaben: 1. Produktion von Urin Durch die Produktion von Urin werden Stoffwechselprodukte, wie Harnstoff, Kreatinin und Harnsäure ausgeschieden. Weiterhin wird durch die Urinausscheidung der Flüssigkeitshaushalt sowie der Elektrolythaushalt reguliert. 2. Produktion von Hormonen und Enzymen Die Niere hat neben der Urin-Produktion auch eine Aufgabe als endokrines Organ. Renin wird im juxtaglomerulären Apparat der Niere gebildet und über die Blutgefäße in die Leber transportiert. Über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wird der Blutdruck reguliert. Das Enzym Kallikrein, das ebenfalls von der Niere produziert wird, reguliert über das Kallikrein-Kinin-System den Blutdruck und spielt bei Entzündungsprozessen eine Rolle. Erythropoetin (EPO) wird durch die Endothelzellen der um die Nierenkanälchen gelegenen Kapillaren sekretiert. EPO ist ein Glykoprotein, das als Wachstumsfaktor die Bildung der Erythrozyten während der Blutbildung im Knochenmark stimuliert. Aktives Vitamin D (Calcitriol) wird in der Niere aus dem Calcitriol-Vorläufer 25-Hydroxy-Cholecalciferol gebildet. Die Bildung von Calcitriol ist eng reguliert und abhängig von Parathormon (PTH), dem Calcium-Spiegel und dem Phosphat-Spiegel. Calcitriol ist als Gegenspieler zum Parathormon wesentlich an der Regulation des Mineralstoffwechsels beteiligt. Quellen: 1) Schmidt et al. (Eds.) Physiologie des Menschen. Springer Verlag 31. Aufl. 2010;pp. 630, pp ) Renz-Polster et al. (Eds.) Basislehrbuch Innere Medizin. Urban & Fischer 3. Aufl. 2004; pp. 883 Schmidt et al. (Eds.) Physiologie des Menschen 31. Aufl. Springer Verlag 2010; pp.630.

4 HPT = Hyperparathyreoidismus  Überfunktion der Nebenschilddrüsen
I.II Definition des sHPT Begriffserklärung des sHPT Wofür steht das HPT? HPT = Hyperparathyreoidismus  Überfunktion der Nebenschilddrüsen Wozu das S? S = Sekundär  Ursache liegt nicht in den Nebenschilddrüsen Ursache liegt nicht in den Nebenschilddrüsen, es ist eine Folgeerkrankung von chronischen Nierenversagen sHPT = Sekundärer Hyperparathyreoidismus

5 Produktion des Parathormons (PTH) Welche Funktion hat das PTH?
I.III Physiologie der Nebenschilddrüse Funktionen der Nebenschilddrüsen Nebenschilddrüsen Produktion des Parathormons (PTH) Welche Funktion hat das PTH? Erhöhung der Calcium-Konzentration im Blut Freisetzung von Calcium und Phosphat aus der Knochenmatrix Förderung der Phosphatausscheidung durch die Nieren Steigerung der Vitamin-D-Synthese Schmidt et al. (Eds.) Physiologie des Menschen 31. Aufl. Springer Verlag 2010; pp.684.

6 Herzfunktion 99% 80% Muskelkontraktion DNA Blutgerinnung Proteine ATP
I.IV Mineralstoffwechsel Zentrale Rollen des Phosphat und Calcium im Körper Calcium Phosphat 2,2 – 2,6 mmol/l 0,8 – 1,5 mmol/l Calcium und Phosphat haben lebenswichtige Funktionen. Calcium und Phosphat liegen im Blutserum in einem physiologischen Gleichgewicht, das in engen Grenzen reguliert wird. Man spricht von der Calcium-Phosphat-Homöostase. Der normale Calcium-Gehalt des Blutserums liegt bei 2,2 – 2,6 mmol/l. Dieser Calcium-Spiegel ist entscheidend für die Herzfunktion, die Muskelkontraktionen und die Blutgerinnung. Im Körper wird Calcium zu 99% im Knochen als Calciumphosphat (Hydroxylapatit) gespeichert. Der normale Phosphat-Gehalt des Blutserums liegt bei 0,8 bis 1,5 mmol/l. Phosphat ist ein wichtiger Bestandteil von Proteinen, DNA und ATP. 80% des gesamten Phosphats im Körper liegen im Knochengewebe als Hydroxylapatit vor. Da unsere Knochen zu 70% aus Hydroxylapatit, also Calciumphosphat bestehen, ist das physiologische Gleichgewicht von Calcium und Phosphat entscheidend für die Knochenmineralisation. Kommt es zu einem starkem Überschuss von Phosphat oder Calcium, so fällt das Salz Calciumphosphat aus. Es bilden sich Ablagerungen (Verkalkungen) an Blutgefäßen und anderen Gewebetypen. Störungen des Calcium-Phosphat-Gleichgewichts können zu Knochenerkrankungen, Gefäßverkalkungen, Muskelkrämpfen und Herzfunktionsstörungen führen. Quelle: Schmidt et al. (Eds.) Physiologie des Menschen. Springer Verlag 31. Aufl. 2010;pp. 684 Herzfunktion Muskelkontraktion Blutgerinnung 99% 80% DNA Proteine ATP Calciumphosphat Physiologisches Gleichgewicht entscheidend für die Knochenmineralisation Schmidt et al. (Eds.) Physiologie des Menschen 31. Aufl. Springer Verlag 2010; pp.684.

7 Mineralstoffwechsel der gesunden Niere
I.V Pathophysiologie des sHPT Mineralstoffwechsel der gesunden Niere P PTH Ca P Serum PTH-Sekretion Wir nehmen an: Es wird eine phosphatreiche Nahrung (z. B Cola) zu sich genommen. Hierbei wird Phosphat vom Darm aufgenommen. Im Blutserum, in dem bis dato Phosphat und Calcium im GG waren, kommt es zu einem Anstieg des Phosphats. Dies führt zu einem Ca/P Ungleichgewicht. Hierbei gibt es zwei Wege dem Ungleichgewicht entgegen zu wirken: Die Nebenschilddrüsen sekretieren PTH (stimuliert durch erniedrigten Calciumspiegel (Calcium-Sensing-Rezeptor, Phosphat stimuliert Ausschüttung der PTH Vesikel). Das PTH führt zu einer Demineralisierung des Knochens. Es wird Phosphat und Calcium aus dem Knochen herausgelöst. PTH Stimuliert aber auch die Niere zu einer vermehrten Ausscheidung des Phosphats sowie zu Rückresorption von Calcium. Der Zweite Weg ist die Niere Selbst. Diese produziert Vitamin D, wodurch eine vermehrte Aufnahme von Calcium und Phosphat stattfindet. Da die Niere funktionstüchtig ist, ist sie in der Lage das Phosphat vermehrt auszuscheiden, Calcium aufzunehmen, und so das Gleichgewicht wieder herzustellen. Freisetzung von Ca Serum Ca/P Gleichgewicht P Ausscheidung Resorption P Ca Rückresorption Resorption Ca Vit. D Schmidt et al. (Eds.) Physiologie des Menschen; pp.689; 2) Hörl & Wanner (Eds.) Dialyseverfahren in Klinik und Praxis; p.503.

8 Niereninsuffizienz: Entwicklung des sHPT
I.V Pathophysiologie des sHPT Niereninsuffizienz: Entwicklung des sHPT P PTH Ca P Serum PTH-Sekretion Die Niereninsuffizienz führt zur Störung der Calcium-Phosphat-Homöostase. Bei einem erniedrigten Calcium- und Phosphat-Spiegel wird Parathormon (PTH) von der Nebenschilddrüse gebildet. Die eingeschränkte Nierenfunktion hat nun folgende Auswirkungen: Calcium wird nicht renal resorbiert. Phosphat wird nicht renal ausgeschieden. Calcitriol wird nicht gebildet mit folgenden Konsequenzen: >> Calcium und Phosphat werden nicht im Darm resorbiert. >> Die Nebenschilddrüse wird nicht gehemmt. >> Parathormon wird vermehrt durch die Nebenschilddrüse gebildet. >> Calcium und Phosphat werden aus den Knochen freigesetzt. Die Erhöhung des Phosphat-Spiegels (Hyperphosphatämie) und die Erniedrigung des Calcium-Spiegels (Hypocalcämie) und sind die Folgen der eingeschränkten Nierenfunktion. Quellen: 1) Schmidt et al. (Eds.) Physiologie des Menschen. Springer Verlag 31. Aufl. 2010;pp ) Hörl/Wanner (Eds.) Dialyseverfahren in Klinik und Praxis. Thieme Verlag 6. Aufl. 2004; p.503 Demineralisierung Ca Serum Insuffizienz Resorption P P Ausscheidung Ca Rückresorption Resorption Ca Vit. D Schmidt et al. (Eds.) Physiologie des Menschen; pp.689; 2) Hörl & Wanner (Eds.) Dialyseverfahren in Klinik und Praxis; p.503.

9 Erhöhte Produktion von Parathormon (PTH)
I.V Pathophysiologie des sHPT Die Ursache des sHPT: Niereninsuffizienz Niereninsuffizienz Hypokalzämie Hyperphosphatämie Vitamin-D-Mangel Der sekundäre Hyperparathyreoidismus (sHPT) ist eine Folge-Erkrankung der Niereninsuffizienz. Durch die Störung des Calcium-Phosphat-Gleichgewichts (Hypocalcämie und Hyper-phosphatämie) als Folge der eingeschränkten Nierenfunktion wird die Nebenschilddrüse stimuliert. Gleichzeitig fehlt die Hemmung der Nebenschilddrüse durch die verringerte Calcitriolbildung der Niere. Dadurch kommt es zu einer vermehrten Produktion und Sekretion von Parathormon - der Beginn des sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT). Quelle: Reichel H. Pathogenese des renalen sekundären Hyperparathyreoidismus. Osteologie 2008; 17:113–118. Erhöhte Produktion von Parathormon (PTH) Entwicklung des sHPT Modifiziert nach: Reichel H. Osteologie 2008;17:113–118.

10 Ab Stadium 3: Anstieg des PTH-Spiegels
I.VI Klassifikation der Niereninsuffizienz Stadien der Niereninsuffizienz Stadium GFR (ml/min/1,73m2 ) Nierenfunktion 1 >89 normal 2 60-89 milde Einschränkung 3 30-59 moderate Einschränkung 4 15-29 schwere Einschränkung 5 <15 dialysepflichtige Niereninsuffizienz PTH-Zunahme Es gibt fünf Stadien der Nieren-Erkrankungen. Nach den Richtlinien der National Kidney Foundation (NKF) von 2003 gibt es fünf Schweregrade der Nieren-Erkrankungen, die nach der glomerulären Filtrationsrate (GFR) eingeteilt werden. Das dialysepflichtige Nierenversagen ist das Stadium 5 der Nieren-Erkrankungen und durch eine GFR<15 gekennzeichnet. Ab dem Stadium 3, also einer eingeschränkten Nierenfunktion, steigt der PTH-Spiegel im Serum an und es kann zum Beginn des sekundären Hyperparathyreoidismus kommen. Quelle: National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic Kidney disease. Am J Kidney Dis 2003;42:S1-S202. Ab Stadium 3: Anstieg des PTH-Spiegels Modifiziert nach: National Kidney Foundation. AJKD 2003;42:S1-S202 GFR: Glomeruläre Filtrationsrate

11 II. FOLGEN DES sHPT II.I Allgemeines II.II Knochen II.III Mortalität

12  Phosphatausscheidung
II.I Allgemeines Einfluss der Hyperphosphatämie Herz- erkrankung Nieren- erkrankung Urämische Knochenerkrankung Gewebs- kalzifizierung Knochen- demineralisierung  Phosphatausscheidung  PTH Ca x P Ablagerung Hyperphosphatämie  Plasma Ca  Vitamin D Modifiziert nach: Edwards Curr Opinion Pharmacol 2002;2:

13 Auswirkungen des sHPT auf den Patienten
II.I Allgemeines Auswirkungen des sHPT auf den Patienten Herz-Kreislauf-Erkrankungen Endokrine Störungen Störung der Erythropoese Muskelschwäche Der sHPT hat Auswirkungen auf zahlreiche Körperfunktionen. Störungen des Nervensystems manifestieren sich als neuropathologische Veränderungen. Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die Folge der kardiovaskulären Verkalkungen. Endokrine Störungen zeigen sich z.B. in einer verminderten Freisetzung des freien Thyroxin (T4) und Trijodthyronin ( T3) ( Dialysefibel 3, S. 216) Muskelschwäche erschwert die Bewegungsabläufe. Störungen des Immunsystems führen zur erhöhten Anfälligkeit für Infektionen. Erythropoese Störungen der Blutbildung können zur Anämie führen. Renale Osteopathie Führt zu Frakturneigung, Knochenschmerzen und verminerter Belastbarkeit Quellen: Schönweiß. Dialysefibel 3; pp.280. Extraskelettale Verkalkung Renale Osteopathie Störungen des Immunsystems Störungen des Nervensystems Schönweiß. Dialysefibel 3; pp.280.

14 Renale Osteopathie Extraossäre Effekte Erhöhter Knochenumsatz
II.II Knochen Auswirkungen des sHPT auf den Knochenstoffwechsel Renale Osteopathie Erhöhter Knochenumsatz sowohl Knochenaufbau und Knochenabbau, Fibrose Erniedrigter Knochenumsatz minderwertiger Knochen Die Auswirkungen des sHPT sind vielfältig. Die klinischen Folgen des sHPT werden in Erkrankungen, die den Knochen betreffen (renale Osteopathie) und in andere Erkrankungen (extraossäre Effekte) unterteilt.1,2 Bei der Osteopathie werden zwei Formen unterschieden: Erhöhter Knochenumsatz (Osteitis fibrosa cystica)2 Durch einen stark erhöhten iPTH-Spiegel (>300 pg/ml) sind sowohl die Knochenneubildung als auch der Knochenabbau gesteigert. Die Folge ist eine Osteitis fibrosa cystica. Im Röntgenbild zeigt sich die Osteofibrose als diffus porige Struktur bis hin zur Auflösung der Knochenstruktur. Erniedrigter Knochenumsatz (Osteomalazie, adymamer Knochen)2 Die adyname Knochenerkrankung (Osteomalazie) ist durch einen geringen iPTH-Spiegel (<150 pg/ml), eine verringerte Knochenneubildung und eine verminderte Anzahl an Osteoblasten und Osteoklasten gekennzeichnet. Aufgrund des minderwertigen Knochens ist das Frakturrisiko erhöht. Extraossäre Effekte Verkalkungen von Gefäßen und anderen Gewebetypen gehören zu den schwerwiegendsten extraossären Effekten des sHPT. 2 Als Folge der renalen Osteopathie kommt es zur verminderten Belastbarkeit und erhöhten Frakturneigung der Knochen.1,2 Neben der Osteitis fibrosa cystica und der Osteomalazie (adynamer Knochen) können auch Mischformen der renalen Knochenerkrankungen auftreten. Alle Formen der renalen Osteopathie führen zu einer Störung des Knochenaufbaus (renale Osteodystrophie). Die klinischen Effekte sind Knochenschmerzen, verringerte Belastbarkeit der Knochen und damit ein erhöhtes Frakturrisiko. Quellen: 1) Schönweiß. Dialysefibel 3; pp.279. 2) Dotzenrath C. Indikation zur operativen Therapie des renalen Hyperparathyreoidismus. Stellungnahme zur Bedeutung neuer medikamentöser Therapieverfahren. Chirurg 2010;81:902–908. 1) Hörl & Wanner (Eds.) Dialyseverfahren in Klinik und Praxis; pp. 503. Extraossäre Effekte Verkalkungen von Weichteilen Gefäßverkalkungen Verminderte Belastbarkeit Frakturen Knochenschmerzen Hörl & Wanner (Eds.) Dialyseverfahren in Klinik und Praxis:503, Schönweiß. Dialysefibel 3;280; Dotzenrath, Chirurg 2010;81:902–8.

15 Kalzifizierung II.II Knochen
The images on these slides show a calcification A: X-ray showing severe soft-tissue calcification in the right index finger and wrist of one patient with secondary HPT. A 37-yr-old man on long-term haemodialysis developed a relapse of secondary HPT after subtotal parathyroidectomy.1 Abdruck mit Genehmigung der Endocrine Society. Aus: Zerbi S, Ruggiero P, Pedrini LA. Massive soft tissue calcifications and cinacalcet. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 1121–1122. Genehmigung erteilt durch Copyright Clearance Center, Inc.

16 Jährliche kardiovaskuläre Mortalität (%)
II.III Mortalität Folgen der Gewebsverkalkungen 100 25-34 Alter (Jahre) 10 1 0.1 0.01 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 >85 Dialyse, Männer Dialyse, Frauen Männer Frauen Jährliche kardiovaskuläre Mortalität (%) Gewebe-Verkalkungen sind die Ursachen der erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität von Dialyse-Patienten. Dialyse-Patienten weisen weltweit eine stark erhöhte Mortalität auf, die vor allem durch kardiovaskuläre Folge-Erkrankungen bestimmt wird. Selbst bei jungen Dialyse-Patienten im Alter von 20 bis 30 Jahren sind ausgeprägte Koronararterien-Verkalkungen nachweisbar, die in direktem Zusammenhang mit sHPT stehen (Goodman et al. 2000). Die jährliche kardiovaskuläre Mortalitätsrate von jungen Dialyse-Patienten (25 bis 34 Jahre) liegt etwa 100fach höher im Vergleich zur gesunden Bevölkerung, wie graphisch dargestellt (Foley et al. 2005). Quelle: Goodman WG, Goldin J Kuizon et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. Engl J Med May 18;342(20): Foley RN, Murray AM, Li S et al. Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States Medicare population, 1998 to Am Soc Nephrol Feb;16(2):489-95 Erhöhte Morbidität Erhöhte Mortalität Modifiziert nach: Goodman WG. et al. Engl J Med May 18;342(20):

17 Welche Risikofaktoren erhöhen sich mit abnehmender Nierenfunktion?
II.III Mortalität Welche Risikofaktoren erhöhen sich mit abnehmender Nierenfunktion? Mit abnehmender Nierenfunktion steigt die Rate von Herz- und Gefäß-assoziierten Erkrankungen 36,60 Je schlechter die Nierenfunktion, desto höher die kardiovaskuläre Ereignisrate. Das hat die Auswertung der Daten von insgesamt Patienten des kalifornischen „Kaiser Permanente Renal Registry“ ergeben. Die Aufteilung auf die unterschiedlichen Nierenfunktionsgruppen war dabei wie folgt: ≥ 60 ml/min/1,73 m2: n = 45–59 ml/min/1,73 m2: n = 30–44 ml/min/1,73 m2: n = 15–29 ml/min/1,73 m2: n = 7085 < 15 ml/min/1,73 m2: n = 1373 Dialysepatienten wurden nicht berücksichtigt. Es zeigte sich außerdem ein Anstieg der Hospitalisierungsrate und der Mortalität mit Abnahme der Nierenfunktion (1). Quelle: Go AS, Chertow GM, Fan D et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351: 1296–1305 der kardiovaskulären Ereignisse Altersstandardisierte Rate (pro 100 Personenjahre) 21,80 11,29 3,65 2,11 geschätzte GFR (ml/min/1,73m2) Modifiziert nach : Go AS et al. N Engl J Med 2004; 351: 1296–1305

18 III. THERAPIEZIELE UND THERAPIEANSÄTZE
III.I Leitlinien nach K/DOQI & KDIGO III.II Therapieziele beim sHPT III.III Ernährung III.IV Therapieoptionen III.V Medikamentöse Therapie

19 Zielbereiche nach K/DOQI Zielbereiche nach KDIGO
III.I Leitlinien nach K/DOQI & KDIGO Empfehlungen für die sHPT-Therapie K/DOQI und KDIGO: Leitlinien für Behandlungsziele beim sHPT Parameter Zielbereiche nach K/DOQI (2003) Zielbereiche nach KDIGO (2009) iPTH (intaktes Parathormon) 150 – 300 pg/ml (16,5 – 33 pmol/l) Sollbereich: 2- bis 9-fache des oberen Normalbereichs des jeweiligen Assays Serum Phosphat 3,5 – 5,5 mg/dl (1,13 – 1,78 mmol/l) Absenkung in Richtung Normalbereich 2,5 – 4,5 mg/dl (0,81 – 1,45 mmol/l) Calcium 8,4 – 9,5 mg/dl (2,10 – 2,37 mmol/l) 8,5 – 10,5 mg/dl (2,20 – 2,65 mmol/l) Die Einhaltung der Zielparameter nach den K/DOQI-Leitlinien ist das Therapie-Ziel bei der Behandlung des sHPT. Aufgrund der Komplexität der Erkrankung stellt die Behandlung des sHPT eine medizinische Herausforderung dar. Daher wurde von der amerikanischen National Kidney Foundation (NFK) 1997 die K/DOQ-Initiative (Kidney Disease Outcome Quality Initiative, K/DOQI) gegründet mit dem Ziel, die Behandlung von Dialyse-Patienten zu verbessern. Nach den K/DOQI-Leitlinien von 2003 wurden Zielbereiche für die vier wichtigsten Parameter des sHPT, also das intakte Parathormon (iPTH), das Calcium-Phosphat-Produkt (Ca x P), Phosphat (P) und Calcium (Ca) festgelegt. Abweichungen von diesen Zielbereichen müssen so früh wie möglich erkannt werden, um von Anfang an die Entwicklung des sHPT aufzuhalten. Nach den K/DOQI-Leitlinien wird die Kontrolle dieser Parameter einmal jährlich für das Stadium 3, alle drei Monate für das Stadium 4 sowie monatlich für das Stadium 5 der Nieren-Insuffizienz empfohlen. Quelle: National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic Kidney disease. Am J Kidney Dis 2003;42:S1-S202 . KDIGO-Leitlininen zu den Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts bei chronischer Nierenerkrankung. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD); Kidney Int. 2009;76 (Suppl 113). Modifiziert nach: NKF. AJKD 2003;42:S1-S202. KDIGO® Clinical Practice Guideline for CKD-MBD. Kidney Int 2009;76 (Suppl 113)

20 Messungen relevanter Parameter nach KDIGO
III.I Leitlinien nach K/DOQI & KDIGO Messungen relevanter Parameter nach KDIGO Empfehlung: ab Stadium 3 regelmäßige Kontrolle des Serumspiegel von Ca, P, PTH und alkalischer Phosphatase Dialysepatienten Parameter Häufigkeit der Messung iPTH alle 3 – 6 Monate Serum-Phosphat alle 1 – 3 Monate Serum-Calcium Alkalische Phosphatase alle 12 Monate KDIGO-Leitlinienen zu den Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts bei chronischer Nierenerkrankung. Quelle: KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD); Kidney Int. 2009;76 (Suppl 113). Patienten mit identifizierter Störung oder spezifischer Behandlung des Mineral- und Knochenhaushalts  Häufigkeit der Messungen erhöhen Modifiziert nach: KDIGO® Clinical Practice Guideline for CKD-MBD. Kidney Int 2009;76 (Suppl 113).

21 Ziele der Therapie Hyperphosphatämie therapieren Vitamin-D-Spiegel
III.II Therapieziele beim sHPT Ziele der Therapie Hyperphosphatämie therapieren P Vitamin-D-Spiegel optimieren Vitamin D Die pathophysiologischen Zusammenhänge des sHPT sind komplex. Um sie zielgerichtet zu therapieren bzw. zu verhindern, müssen daher mehrere therapeutische Maßnahmen ergriffen werden, die im Zusammenspiel einen Behandlungserfolg ermöglichen sollen. Dazu gehören im Wesentlichen: Hyperphosphatämie therapieren: Diät, Phosphatbinder Kalziumüberladung verhindern: Ggf. Kalzium-haltige Phosphatbinder ersetzen, Kalzium- und Calcitriol-Therapie anpassen, Dialyseschema adaptieren Kontrolle des sekundären Hyperparathyreoidismus: Ausgleich des Kalzium-/Phosphat-Haushalts (phosphatarme Diät, Vitamin-D-Metaboliten, Phosphatbinder), Therapie mit Cinacalcet, Parathyreoidektomie 25-OH-Vitamin D-Spiegel optimieren: Substitution mit nativem Vitamin D (cave: aktives Vitamin D) Ca Kalziumüberladung verhindern PTH Kontrolle des Parathormons Modifiziert nach: Kardiovaskuläre Kalzifizierung bei chronischer Niereninsuffizienz, Poster, Georg Thieme Verlag 2011.

22 Die phosphatarme Ernährung der Patienten ist ein wichtiger Baustein!
III.III Ernährung Die phosphatarme Ernährung der Patienten ist ein wichtiger Baustein! ZU VERMEIDEN Phosphatreiche Lebensmittel Milch, Milchprodukte Fleisch, Fisch Wurstwaren Vollkornprodukte, Hülsenfrüchte Nüsse Phosphathaltige Zusatzstoffe Kennzeichnung z.B. über E338, E339, E340, E341, E450, E451, E452, E541 z.B: Schmelzsalz (Schmelzkäse) Kutterhilfsmittel (Brühwurst) Säuerungsmittel (Cola) Lockerungsmittel (Fertigsuppen, - brühen) Es gibt verschiedene Therapie-Optionen zur Kontrolle des sHPT: 1. Ernährungtipps Durch eine phosphatreduzierte Ernährung kann die Phosphatkonzentration im Serum signifikant gesenkt werden (Lafage et al. 1992). Phosphatreich sind in vor allem Milch- und Milchprodukte, Fleisch und Fisch, Wurstwaren, Vollkornprodukte, Hülsenfrüchten sowie Nüsse. Hier ist ein sinnvoller Austausch bzw. bewusste Reduktion besonders wichtig. Um jedoch eine Eiweiß-Mangel-Erkrankung (Malnutrition) zu verhindern, ist auf eine normale tägliche Zufuhr an Fleisch oder Fisch, Quark und Eiweiß zu achten. Unbewusst und unnötig wird Phosphat allerdings oft über phosphathaltige Zusatzstoffe aufgenommen. Daher sind Fertig- oder Halbfertigprodukte nicht empfehlenswert. Die diätetische Phosphatrestriktion ist eng an die Adhärenz des Patienten gebunden und bedarf einer guten Zusammenarbeit sowie Beratung durch das Dialyseteam.1,2 Nichtmedikamentöse Maßnahmen – Ernährungstipps: Durch eine phosphatarme Ernährung kann die Phosphatkonzentration im Serum signifikant gesenkt werden. Die tägliche Höchstmenge für die Aufnahme an Phosphat sollte mg (allgemeine Empfehlung: 800 – mg/Tag) nicht überschreiten. Ein sinnvoller Austausch von phosphatreichen Produkten bzw. eine bewusste Reduktion ist daher besonders wichtig. Da viele phosphatreiche Lebensmittel jedoch auch hochwertige Eiweisslieferanten sind, muss bei einer Phosphat-Reduktion einer damit drohenden Eiweiss-Mangel-Ernährung vorgebeugt werden. Daher ist auf eine normale tägliche Zufuhr an Eiweiss, z. B. in Form von Fleisch/Fisch, Ei und Quark, zu achten. (Täglicher Eiweissbedarf eines Hämodialysepatienten = 1–1,2 g/kg Körpergewicht; Peritonealdialysepatienten = 1,2–1,3 g/kg KG). Phosphatarme Käsesorten sind z. B. Harzer Käse, Frischkäse, Butterkäse, oder auch Quark, Camembert/Brie (60 % F.i.T.), Limburger, Münsterkäse, Romadur, Steinbuscher. Bei Fisch können phosphatarme Sorten wie z. B. Barsch, Kabeljau, Rotbarsch oder Schellfisch gewählt werden. Unbewusst wird Phosphat häufig über phosphathaltige Zusatzstoffe aufgenommen. Daher sollten so wenig Fertig- oder Halbfertigprodukte wie möglich verwendet werden. Phosphat wird vielfältig eingesetzt und innerhalb der Lebensmittel-Herstellung u. a. als Schmelzsalz, Kutterhilfsmittel, Säuerungsmittel, Lockerungsmittel bzw. Verdickungsmittel verwendet. Weitere Beispiele für den Einsatz: Gekörnte Brühe, pulverisiertes Kartoffelpüree, löslicher Cappuccino/Latte Macchiato (bzw. in Pad-/Kapselform für Kaffeeautomaten), Kaffeeweisser etc. Die diätetische Phosphatrestriktion stellt hohe Anforderungen an die Adhärenz des Patienten und bedarf einer guten Zusammenarbeit, Beratung und stetiger Motivation durch das gesamte Dialyseteam. Referenz: Lafage MH, Combe C, Fournier A et al. Ketodiet, physiological calcium intake and native vitamin D improve renal osteodystrophy. Kidney Int 1992;42: 1217–1225 Quelle: Schönweiß. Dialysefibel 3; pp Lafage MH, Combe C, Fournier A et al. Ketodiet, physiological calcium intake and native vitamin D improve renal osteodystrophy. Kidney Int. 1992;42: Dotzenrath C. Indikation zur operativen Therapie des renalen Hyperparathyreoidismus. Stellungnahme zur Bedeutung neuer medikamentöser Therapieverfahren. Chirurg 2010;81:902–908. Ernährungstipps „Wasser-Sahne-Gemisch“ Phosphatarme Sorten bevorzugen  Eiweiß: WICHTIG für einen guten Ernährungszustand!  In normalen Mengen: Fleisch, Fisch, Quark und Eiweiß Schönweiß. Dialysefibel 3; pp. 324; Lafage Kidney Int. 1992;42:1217; Dotzenrath C. Chirurg 2010;81:902–908.

23 Ein paar Beispiele! Reich an Phosphat: Austauschen durch: Milch
III.III Ernährung Ein paar Beispiele! Reich an Phosphat: Austauschen durch: Milch Wasser-Sahne-Gemisch (50 ml Sahne ml Wasser) Käse Phosphatarme Käsesorten, z. B. Harzer Käse, Frischkäse, Butterkäse Fisch Phosphatarme Fischsorten, z. B. Barsch, Kabeljau, Rotbarsch oder Schellfisch Vollkornprodukte Graubrot, Brötchen, Baguette Nichtmedikamentöse Maßnahmen – Ernährungstipps: Durch eine phosphatarme Ernährung kann die Phosphatkonzentration im Serum signifikant gesenkt werden. Die tägliche Höchstmenge für die Aufnahme an Phosphat sollte mg (allgemeine Empfehlung: 800 – mg/Tag) nicht überschreiten. Ein sinnvoller Austausch von phosphatreichen Produkten bzw. eine bewusste Reduktion ist daher besonders wichtig. Da viele phosphatreiche Lebensmittel jedoch auch hochwertige Eiweisslieferanten sind, muss bei einer Phosphat-Reduktion einer damit drohenden Eiweiss-Mangel-Ernährung vorgebeugt werden. Daher ist auf eine normale tägliche Zufuhr an Eiweiss, z. B. in Form von Fleisch/Fisch, Ei und Quark, zu achten. (Täglicher Eiweissbedarf eines Hämodialysepatienten = 1–1,2 g/kg Körpergewicht; Peritonealdialysepatienten = 1,2–1,3 g/kg KG). Phosphatarme Käsesorten sind z. B. Harzer Käse, Frischkäse, Butterkäse, oder auch Quark, Camembert/Brie (60 % F.i.T.), Limburger, Münsterkäse, Romadur, Steinbuscher. Bei Fisch können phosphatarme Sorten wie z. B. Barsch, Kabeljau, Rotbarsch oder Schellfisch gewählt werden. Unbewusst wird Phosphat häufig über phosphathaltige Zusatzstoffe aufgenommen. Daher sollten so wenig Fertig- oder Halbfertigprodukte wie möglich verwendet werden. Phosphat wird vielfältig eingesetzt und innerhalb der Lebensmittel-Herstellung u. a. als Schmelzsalz, Kutterhilfsmittel, Säuerungsmittel, Lockerungsmittel bzw. Verdickungsmittel verwendet. Weitere Beispiele für den Einsatz: Gekörnte Brühe, pulverisiertes Kartoffelpüree, löslicher Cappuccino/Latte Macchiato (bzw. in Pad-/Kapselform für Kaffeeautomaten), Kaffeeweisser etc. Die diätetische Phosphatrestriktion stellt hohe Anforderungen an die Adhärenz des Patienten und bedarf einer guten Zusammenarbeit, Beratung und stetiger Motivation durch das gesamte Dialyseteam. Referenz: Lafage MH, Combe C, Fournier A et al. Ketodiet, physiological calcium intake and native vitamin D improve renal osteodystrophy. Kidney Int 1992;42: 1217–1225

24 Operative Verfahren (PTX)
III.IV Therapieoptionen Welche Therapieoptionen gibt es? Medikamentöse Therapie Phosphatbinder Vitamin-D-Präparate Calcimimetika 1. Medikamentöse Therapie Die konventionelle medikamentöse Therapie des sHPT erfolgte bisher durch den Einsatz von Phosphatbindern und Vitamin-D-Präparaten. Seit einiger Zeit steht mit den Calcimimetika eine weitere, viel versprechende Therapieoption für die Patienten zu Verfügung.2,3 2. Operative Verfahren Die operative Entfernung der Nebenschilddrüsen (Parathyreoidektomie) wird bei Patienten mit schwerem sHPT eingesetzt, die nicht auf die medikamentöse Therapie ansprechen.3 Die operative Entfernung der Nebenschilddrüsen stellt die letzte Option der Therapie dar. Nach den K/DOQI-Leitlinien wird die vollständige oder teilweise Entfernung der Nebenschilddrüsen (totale oder subtotale Parathyreoidektomie) nur bei fortgeschrittenem Hyperparathyreoidismus (iPTH >800 pg/ml) in Kombination mit unbehandelbarer Hypercalcämie und/oder Hyperphosphatämie als unerlässlich angesehen. Auch bei der vollständigen Entfernung der Nebenschilddrüsen sollte ein Rest an Drüsengewebe erhalten bleiben (durch Autotransplantation), um eine geringe Sekretion von PTH zu gewährleisten. Vorteile der operativen Nebenschilddrüsen-Entfernung sind die Linderung der Osteopathie, Hypercalcämie und der Gewebe-Verkalkungen. Als Nachteile sind das Risiko eines Calcium-Mangels (Hypocalcämie) und Phosphat-Mangels (Hypophosphatämie) zu nennen, die als Folge des Mangels an Parathormon (Hypoparathyreoidismus) entstehen können. Weiterhin handelt es sich bei der Operation um einen invasiven Eingriff in den Halsbereich von multimorbiden Patienten mit allen daraus folgenden Risiken.4 Quelle: Schönweiß. Dialysefibel 3; pp Lafage MH, Combe C, Fournier A et al. Ketodiet, physiological calcium intake and native vitamin D improve renal osteodystrophy. Kidney Int. 1992;42: Dotzenrath C. Indikation zur operativen Therapie des renalen Hyperparathyreoidismus. Stellungnahme zur Bedeutung neuer medikamentöser Therapieverfahren. Chirurg 2010;81:902–908. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic Kidney disease. Am J Kidney Dis 2003;42:S1-S202 Operative Verfahren (PTX) Vollständige oder teilweise Drüsen-Entfernung OP-Empfehlung bei einer Kombination iPTH > 800 pg/ml mit refraktärer Hypercalcämie und/oder refraktärer Hyperphosphatämie Patienten, die nicht auf medikamentöse Therapie ansprechen Schönweiß. Dialysefibel 3; pp. 324; Lafage Kidney Int. 1992;42:1217; Dotzenrath C. Chirurg 2010;81:902–908.

25 Die Eigenschaften der Phosphatbinder
III.V Medikamentöse Therapie Die Eigenschaften der Phosphatbinder Wirkung Bindung von Phosphat aus der Nahrung Wirkstoffe Auf Calcium- und Aluminium-Basis Auf Magnesium- und Eisen-Basis Calcium- und aluminiumfreie Phosphatbinder Reduktion von Phosphat und Ca x P im Serum Phosphatbinder reduzieren den Phosphat-Spiegel und das Calcium-Phosphat-Produkt.1,2 Phosphatbinder müssen zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Das Phosphat im Speisebrei wird gebunden und damit der Nahrung entzogen. Zu beachten ist: die Einnahme muss genau zu den Mahlzeiten erfolgen die Dosierung muss an den Patienten und an die jeweilige Mahlzeit angepasst werden. Es sind drei verschiedene Klassen von Phosphatbindern erhältlich:1 Calciumhaltige Phosphatbinder Phosphatbinder, die Calciumcarbonat oder Calciumacetat enthalten, können zur Hypercalcämie führen. Aluminiumhaltige Phosphatbinder Die langfristige Behandlung mit aluminiumhaltigen Phosphatbindern führt zur Aluminium-Toxizität, das sich insbesondere negativ auf die Osteomalazie auswirkt und zur Enzephalopathie führen kann. Daher ist der Einsatz von aluminiumhaltigen Phosphatbindern nur kurzfristig möglich. Calcium- und aluminiumfreie Phosphatbinder In Deutschland gibt es seit kurzem zwei calcium- und aluminiumfreie Phosphatbinder: Lanthanumkarbonat und Sevelamer-HCL. Diese Phosphatbinder sind eine kostenintensivere Therapieoption als die herkömmlichen Phosphatbinder. Quellen: Ittel TH. Osteologie 2008;17:142–147; K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease 2003. Zu beachten: Einnahme mit den Mahlzeiten Dosierung entsprechend der Phosphataufnahme Calciumhaltige Phosphatbinder Risiko der Hyperkalzämie Aluminiumhaltige Phosphatbinde Risiko der Aluminium-Toxizität Ittel TH. Osteologie 2008;17:142–147; K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in CKD 2003.

26 Wirkungsweise der Vitamin-D-Präparate
III.V Medikamentöse Therapie Wirkungsweise der Vitamin-D-Präparate Zum Ausgleich eines geringen nativen Vitamin-D Zustand Vitamin D-Präparate (oral) Natives Vitamin-D Aktives Vitamin-D Bildung aus nativem Vitamin-D mit Hilfe der 1-α-Hydroxylase (überwiegend in der Niere, aber auch in anderen Geweben) Hemmung der Ausschüttung von PTH aus den Nebenschilddrüsen Stimulation der Calcium- und Phosphat-Resorption aus dem Darm Aktive Vitamin-D-Präparate hemmen die Nebenschilddrüse und bergen das Risiko der Hypercalcämie.1 Das native Vitamin D wird in unserem Körper aus Cholesterin über mehrere Zwischenschritte mit Hilfe von UV-Licht synthetisiert. In der Niere wird das native Vitamin D in die aktive Form (Calcitriol) umgewandelt. Zur Therapie des sHPT werden Vitamin-D-Präparate verabreicht, die das aktive Vitamin D, also Calcitriol oder Derivate davon enthalten. Diese Wirkstoffe hemmen die Produktion und Sekretion von Parathormon durch die Nebenschilddrüse. Weiterhin wird die Calcium- und Phosphatresorption aus dem Darm aktiviert. Bei der Therapie mit Vitamin-D-Präparaten müssen allerdings die Calcium- und Phosphat-Werte streng überwacht werden, da es durch die Stimulation der Resorption über den Darm zu einer Hypercalcämie und Hyperphosphatämie kommen kann.3 Quellen: Drueke T. et al. Nephrol Dial Transplant. 2007;22: ; K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease 2003; Aktuelle Fachinformationen Sprague SM, Llach F, Amdahl M et al. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2003;63(4): Zu beachten:  Verstärkte Aufnahme von Calcium und Phosphat im Darm  Risiko der Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie Drueke et al. NDT 2007;22: ; K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in CKD Mimpara® Fachinformation Juli 2014

27 Eigenschaften der Calcimimetika
III.V Medikamentöse Therapie Eigenschaften der Calcimimetika Wirkung Reduktion aller vier Parameter im Serum P Ca PTH Ca x P Reduktion der Ausschüttung von Phosphat aus dem Knochen Reduktion der Progression der Kalzifizierung an kardiovaskulären Lokalisationen Calcimimetika senken alle vier K/DOQI-Parameter gleichzeitig1. Calcimimetika sind Wirkstoffe, die an den Calcium-Sensing-Rezeptor (CaSR) binden und dessen Aktivierungsschwelle herabsetzen. Durch die Senkung der Aktivierungsschwelle wird der Rezeptor bereits durch extrem geringe Calcium-Konzentrationen stimuliert. Zu beachten: Einnahme zur Hauptmahlzeit Titrieren der Dosis – alle zwei bis vier Wochen – bis zur PTH-Zielerreichung Messung des PTH-Spiegels: 12h nach Einnahme Während Dosistitration erforderlich: häufige Kontrolle des Serumkalziumspiegels Drueke et al. NDT 2007;22: ; Moe et al., Kid Int. 2005;67:760-71; Urena et al. Kid Int advance online publication, 2012; doi: /ki ; Hawley et al. ASN Renal Week 2010, 18. – 21. November, Denver, Abstract and Poster SA-PO2327. Mimpara® Fachinformation Juli 2014

28 Calcimimetika reduzieren gleichzeitig PTH, Phosphat und Calcium
III.V Medikamentöse Therapie Inwiefern beeinflussen Calcimimetika relevante Laborparameter? Anteil der Patienten die Zielbereiche nach K/DOQI erreichten (in %) Calcimimetika reduzieren gleichzeitig PTH, Phosphat und Calcium Modifiziert nach: Moe SM et al., Kidney Int. 2005;67:

29 IV. Zusammenfassung

30 Was ist für Sie wichtig? Der sHPT Therapie
Schwerwiegende, fortschreitende mit chronischer Niereninsuffizienz assoziierte Erkrankung Starke Beeinträchtigung der Patienten im fortgeschrittenen Stadium Erhöhtes Risiko für Frakturen, kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität Therapie Ziel der Therapie: Senkung der Parameter P, Ca und PTH in empfohlene Bereiche der Leitlinien physiologische Versorgung mit Vitamin D Zentrale Rolle : sorgfältiges Management und Kombination der vorhandenen Therapieoptionen

31 Fachinformationen Die aktuellen Fachinformationen zu unseren Produkten erhalten Sie zum Download auf amgen.de im Bereich Medizinische Fachkreise unter Der Fachkreisbereich ist aus rechtlichen Gründen (HWG) zugangsgeschützt. Wir bitten Sie, sich zunächst mit Ihren Zugangsdaten über DocCheck® einzuloggen. Falls Sie noch kein Passwort bei DocCheck® haben, so bitten wir Sie, sich hier zu registrieren. MN-DEU-AMG May-NP (April 2015)