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Spezialvorlesung 2004, Folie 1 Aktuelles aus der Forschung betr. Immunologie Beda M. Stadler „Blut und Abwehr“ Spezialvorlesung 2004 Lernziele Einblick.

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1 Spezialvorlesung 2004, Folie 1 Aktuelles aus der Forschung betr. Immunologie Beda M. Stadler „Blut und Abwehr“ Spezialvorlesung 2004 Lernziele Einblick in die Forschung Vertiefung und Vernetzung Blockinhalt Was für eine Dissertation soll ich machen? Wie schreibt man ein Paper? Soll ich Forscher werden? Grundlagen vs angewandte Forschung?

2 Spezialvorlesung 2004, Folie 2 Pocken als Forschungsprojekt Beobachtung Literatur Fragestellung Wahl der Methoden Finanzierung Forschungsplan Publikation Umsetzung Akkzeptanz

3 Spezialvorlesung 2004, Folie 3 Forschungsprojekt: Dissertation Beobachtung Literatur Fragestellung Wahl der Methoden Finanzierung Forschungsplan Publikation Umsetzung Akkzeptanz "Pure red-cell aplasia due to anti-erythropoietin antibodies" "Pure red-cell aplasia due to anti-erythropoietin antibodies"

4 Spezialvorlesung 2004, Folie 4 Fallbeschreibung Ein 1915 geborener Patient wurde im April 1998 wegen einer chronisch progredienten Niereninsuffizienz unserem nephrologischen Ambulatorium zugewiesen. Die Abklärungen (Normwerte in Klammern) ergaben eine chronische Niereninsuffizienz bei beidseitigen Schrumpfnieren unklarer Ätiologie, eine normochrome, normozytäre hyporegeneratorische Anämie: Hämoglobin 9,3 g/dl (12,3–15,8), Retikulozyten korrigiert 11‰ (5–18); einen sekundären Hyperparathyreoidismus: intaktes Parathormon 429 pg/ml (10–65) sowie eine leichte metabolische Azidose. Die Erythropoietinkonzentration im Serum war mit 27,9 U/ml (40–400) bei einem Hämatokrit von 28% (41–53) erniedrigt. Die Kreatinin-Clearance betrug 16 ml/min/1,73 m2 (70–120). Wegen weiterer Verschlechterung der Nierenfunktion wurde bei dem biologisch deutlich jüngeren Patienten im Juli 1998 eine chronische Hämodialysebehandlung eingeleitet. Bereits im April 1998 wurde wegen der renalen Anämie bei einem Hämoglobinwert von 9,3 g/dl (12,3–15,8) eine Behandlung mit Epoetin alpha (Eprex®) subkutan in einer Dosis von U (138 U/kg Körpergewicht) wöchentlich eingeleitet. Wegen eines Eisenmangels – Transferrinsättigung 8,5% (20–40), Ferritin 27,3 mg/l (10–330) – wurde gleichzeitig eine perorale Eisensubstitution begonnen. Unter dieser Therapie kam es innerhalb von 2 Monaten zu einem Anstieg des Hämoglobinwertes bis auf 13 g/dl. In den folgenden Monaten konnte unter Reduktion der Epoetindosis der Hämoglobinwert auf >11 g/dl eingestellt werden (Siehe nächste Folie). Dr. Gérald Keusch, Stadtspital Waid, Zürich

5 Spezialvorlesung 2004, Folie 5 Klinischer Verlauf Hämoglobin (g/dl) Retikulozyten (% 0 ) EPO Dosis (U/kg Körpergewicht/Woche)

6 Spezialvorlesung 2004, Folie 6 Forschungsprojekt: Dissertation Beobachtung Literatur Fragestellung Wahl der Methoden Finanzierung Forschungsplan Publikation Umsetzung Akkzeptanz  Übersichtsartikel  EPO?  PRCA?  Autoimmunität?  Originalarbeiten  Methoden?  In vitro/in vivo Modelle?

7 Spezialvorlesung 2004, Folie 7 Literatur 1.Schellekens H. Bioequivalence and the immunogenicity of biopharmaceuticals. Nat Rev Drug Discov2002; 1:457–462 2.Bergrem H, Danielson BG, Eckardt K-U, Kurtz A, Stridsberg M. A case of antierythropoietin antibodies following recombinant human erythropoietin treatment. In: Erythropoietin: Molecular Physiology and Clinical Application. Marcel Dekker, New York, NY,1993:266–275 3.Peces R, de la Torre M, Alcázar R, Urra JM. Antibodies against recombinant human erythropoietin in a patient with erythropoietin-resistant anemia. N Engl J Med1996; 335:523–524 4.Prabhakar SS, Muhlfelder T. Antibodies to recombinant human erythropoietin causing pure red cell aplasia. Clin Nephrol1997; 47:331–335 5.Casadevall N, Dupuy E, Molho-Sabatier P, Tobelem G, Varet B, Mayeux P. Autoantibodies against erythropoietin in a case with pure red-cell aplasia. N Engl J Med1996; 334:630–663 6.Casadevall N, Nataf J, Viron B et al. Pure red-cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin. N Engl J Med2002; 346:469–475 7.Krantz SB. Pure red-cell aplasia. N Engl J Med1974; 291:345–350 8.Casadevall N. Antibodies against rHuEPO: native and recombinant. Nephrol Dial Transplant2002; 17 [Suppl 5]:42–47 9.Weber G, Gross J, Kromminga A, Loew HH, Eckardt K-U. Allergic skin and systemic reactions in a patient with pure red cell aplasia and anti-erythropoietin antibodies challenged with different epoetins. J Am Soc Nephrol2002; 13:2381– Gershon SK, Luksenburg H, Cote TR, Braun MM. Pure red-cell aplasia and recombinant erythropoietin. N Engl J Med2002; 346:1584– Krüger A, Schröer W, Röhrs F, Vescio G. PRCA in a patient treated with epoetin beta. Nephrol Dial Transplant2003; 18:1033– Storring PL, Tiplady RJ, Gaines Das RE et al. Epoetin alfa and beta differ in their erythropoietin isoform compositions and biological properties. Br J Haematol1998; 100:79–89 13.Skibeli V, Nissen-Lie G, Torjesen P. Sugar profiling proves that human serum erythropoietin differs from recombinant human erythropoietin. Blood2001; 98:3626– Cavill I, Williams JD. Benefits of recombinant human erythropoietin. Lancet2002; 360:1606– etc...

8 Spezialvorlesung 2004, Folie 8 Haematopoiese Erythropoietin (EPO) EPO

9 Spezialvorlesung 2004, Folie 9 Erythrozytenentwicklung Erythroblast Retikulozyt

10 Spezialvorlesung 2004, Folie 10 Sauerstoff, EPO und die Niere

11 Spezialvorlesung 2004, Folie 11 EPO Produktion peritubuläres Kapillarnetzwerk Interstitielle Zellen des peritubulären Kapillar- netzwerks der Niere produzieren EPO

12 Spezialvorlesung 2004, Folie 12 Erythropoietin (EPO) EPO ist ein Zytokin, wird rekombinant hergestellt

13 Spezialvorlesung 2004, Folie 13 Therapeutische Eiweisse

14 Spezialvorlesung 2004, Folie 14 Anaemie Häufig assoziert mit schweren Nierenschäden Symtome: Müdigkeit, Atemnot und verminderte Mobilität Der primäre Defekt ist ein EPO Mangel Konservative Behandlung mit Eisen und Folsäure Blut Transfusionen bei schweren Anaemien (Risiko: Eisen Überdosierung, Infekte und Allosensibilisierung)

15 Spezialvorlesung 2004, Folie 15 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) PRCA –sehr selten –selektiver Defekt des Konochenmarks in der Erythrozyten Produktion Schwere Anaemie, weisse Blutzellen und Plättchen normal Zwei Typen –congenital –erworben

16 Spezialvorlesung 2004, Folie 16 Infektionen Thymoma Haematologische Malignien Solide Tumoren Nierenversagen Rheumatologische Krankheiten Schwerer Ernährungsmangel ABO-inkompatible Knochenmark Transplantation Schwangerschaft Idiopathisch Medikamente (EPO?) Gründe: erworbene PRCA Antikörper gemeinsamer Nenner?

17 Spezialvorlesung 2004, Folie 17 Antikörper gegen Zytokine? z.B. anti-Insulin Antikörper gegen natürliches und recombinantes Insulin “anti-insulin” in95 hits

18 Spezialvorlesung 2004, Folie 18 Antikörper & therap. Proteine 1/100,0001/10,0001/1,0001/1001/101/11/1,000, rHu-growth hormone rHu-erythropoietin sc rHu-TPA Bovine insulinSalmon calcitonin 11 IFN alfa 2b 72 Porcine insulin 12 GM-CSFIFN beta 1a, 1b 3138 rHu-insulinrHu-factor VIIIIL Gonadotropin-releasing hormoneIFN alfa 2a rHu=recombinant human

19 Spezialvorlesung 2004, Folie 19 Forschungsprojekt: Dissertation Beobachtung Literatur Fragestellung Wahl der Methoden Finanzierung Forschungsplan Publikation Umsetzung Akkzeptanz  Gibt es natürliche Antikörper gegen EPO?

20 Spezialvorlesung 2004, Folie 20 Was verursacht eine PRCA? Immunisierung? Präexistierende natürliche anti-EPO Autoantikörper? existiert eine Autoimmunkrankheit? Induzieren Blutransfusionen eine PRCA? Moleculares Mimikry durch Xenoantigene?

21 Spezialvorlesung 2004, Folie 21 Anti-EPO Antikörper  Zucker oder Eiweiss?  Spezifität und pathophysiologische Rolle? EPO

22 Spezialvorlesung 2004, Folie 22 Physiologische Rolle

23 Spezialvorlesung 2004, Folie 23 Forschungsprojekt: Dissertation Beobachtung Literatur Fragestellung Wahl der Methoden Finanzierung Forschungsplan Publikation Umsetzung Akkzeptanz  Hypothese ablehnen  Negative Kontrolle  Hypothese bestätigen  Positive Kontrolle  Laborausrüstung  Geräte  Know How  Bewilligungen  Tierversuche  Einschlussverordnung

24 Spezialvorlesung 2004, Folie 24 Antikörper Nachweis ELISA Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay Antigen (EPO) Spez. Antikörper Enzym markierter Antikörper Substrat farblos farbig

25 Spezialvorlesung 2004, Folie 25 Affinitätschromatographie Antigen (EPO) Gel (Agarose) Antiserum Salz Spezifische Antikörper Serumbestandteile und ungebundene Antikörper

26 Spezialvorlesung 2004, Folie 26 Neutralisierendes Epitop

27 Spezialvorlesung 2004, Folie 27 anti-EPO Antikörper EPO abhängige TF-1 Zellen mit EPO Rezeptor rhEPO Negative Kontrolle Positive Kontrolle Antikörper Test Neutralisierende Antikörper Funktionelle Assays

28 Spezialvorlesung 2004, Folie 28 Forschungsprojekt: Dissertation Beobachtung Literatur Fragestellung Wahl der Methoden Finanzierung Forschungsplan Publikation Umsetzung Akkzeptanz  Ethik  Wissensch. Freiheit  Staatl. Förderung  SNF  CTI/KTI  Inst. Budget  Private Förderung  Stiftungen  Industrie

29 Spezialvorlesung 2004, Folie 29 Wer bezahlt die Forschung?

30 Spezialvorlesung 2004, Folie 30 Forschungsprojekt: Dissertation Beobachtung Literatur Fragestellung Wahl der Methoden Finanzierung Forschungsplan Publikation Umsetzung Akkzeptanz  Methoden Etablierung  Pilotexperimente  Resultate  go/no go Entscheide

31 Spezialvorlesung 2004, Folie 31 Anti-EPO in normalen Seren Blut Spender Normal (n=17) SLE (n=22) Rheumatic (n=50) Allergic (n=21) Anti-EPO Antikörper (ELISA)

32 Spezialvorlesung 2004, Folie 32 IVIG 330ml (11.2 g) Elution (pH=2.75) Fraction No. OD 280 EPO-Säule EPO Affinitätssäule mg

33 Spezialvorlesung 2004, Folie 33 Gereinigte anti-EPO Antikörper Effluent der rhEPO-Säule Eluate der rhEPO- Säule Antikörper Konzentration mg/ml OD 450 Fractionen Test im EPO ELISA

34 Spezialvorlesung 2004, Folie 34 Neutralisierende anti-EPO neg. Contr.pos. Contr.neutral. anti-EPO normaler Antikörper EPO 0.1U/ml GM-CSF 0.1ng/ml 100% Hemmung Zellproliferation OD

35 Spezialvorlesung 2004, Folie 35 Forschungsprojekt: Dissertation Beobachtung Literatur Fragestellung Wahl der Methoden Finanzierung Forschungsplan Publikation Umsetzung Akkzeptanz  Wie schreibt man ein Paper?  Top Journals  Vorträge  Reviews

36 Spezialvorlesung 2004, Folie 36 Wie schreibt man ein Paper SchreibenPublizieren Resultate Diskussion Einführung Zusammenfassung Referenzen Fussnoten Titel Zusammenfassung Einführung Resultate Diskussion Referenzen Fussnoten

37 Spezialvorlesung 2004, Folie 37 Forschungsprojekt: Dissertation Beobachtung Literatur Fragestellung Wahl der Methoden Finanzierung Forschungsplan Publikation Umsetzung Akkzeptanz  Patent?  Produkt?  Businessplan?  Finanzierung?  Kommunikation  Marketing

38 Spezialvorlesung 2004, Folie 38 Innovationsprozess Grundlagenforschung Angewandte Forschung F&E Wissens-Valorisierung Markt Idee Science to Market

39 Spezialvorlesung 2004, Folie 39 “The valley of Death” (t) Grundlagen- forschung (CHF) ? Markt

40 Spezialvorlesung 2004, Folie 40 Zusammenfassung Beobachtung Literatur Fragestellung Wahl der Methoden Finanzierung Forschungsplan Publikation Umsetzung Akkzeptanz  Wer vertritt die Wissenschaft?  Raus aus dem Elfenbeinturm  Proaktive Kommunikation

41 Spezialvorlesung 2004, Folie 41 Proaktive Kommunikation Fragen?


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