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Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen Jens Nürnberger Klinik für Nieren- & Hochdruckkrankheiten Universitätsklinikum Essen.

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Präsentation zum Thema: "Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen Jens Nürnberger Klinik für Nieren- & Hochdruckkrankheiten Universitätsklinikum Essen."—  Präsentation transkript:

1 Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen Jens Nürnberger Klinik für Nieren- & Hochdruckkrankheiten Universitätsklinikum Essen

2 Zilien Vasopressin - Rezeptoren RezeptorenmTOR-Signalweg Zukünftige Therapiestrategien Polyzystische Nierenerkrankung

3 Pathologie der verschiedenen PKD Formen nach: Wilson P., N Engl J Med, 2004 Normale Niere Zystenbildung bei der Erwachsenenform der PKD (autosomal-dominant) Zystenbildung bei der Kindesform der PKD (autosomal-rezessiv)

4 Erwachsenenform der PKD nach: Wilson P., N Engl J Med, 2004 Abdomen-MRT bei Patient

5 Kindesform der PKD nach: Wilson P., N Engl J Med, 2004 aus: C.Phillips et al. J Am Soc Neph, 2004 Lasermikroskopie bei Mausmodell

6 Nierenepithelzellen sind mit haarförmigen Zellorganellen (Zilien) ausgestattet Raster-Elektronenmikroskopie, Raster-Elektronenmikroskopie, Vergrößerung: 5500x Mausniere (Tag 5 postnatal) Nürnberger & Phillips, 2002

7 Die Produkte von verschiedenen beim Menschen mutierten Genen sind in Zilien lokalisiert GenProteinKlinische FormVerlaufReferenz PKD1Polyzystin-1Zystennieren, Erwachsenenform Niereninsuff Lj. Yoder, J Am Soc Neph, 2002 PKD2Polyzystin-2Zystennieren, Erwachsenenform Niereninsuff Lj Yoder, J Am Soc Neph, 2002 PKHD1Fibrozystin, Polyductin Zystennieren, Kindesform Variabel, hohe Mortalität im Kindesalter Ward, Hum Mol Genet, 2003 NPHP1Nephrozystin-1Nephronophtise, juveniler Typ Niereninsuffizienz in Jugend Fliegauf, J Am Soc Neph, 2006 INVS, NPHP2 Inversin Nephrozystin-2 Nephronophtise, infantiler Typ Niereninsuffizienz im Frühkindesalter Nürnberger, J Am Soc Neph, 2004 NPHP5Nephrozystin-5Nephronophtise ) (Senior-Loken Syndrom) Niereninsuffizienz in Adoleszenz Otto, J Am Soc Neph, 2005 NPHP6Nephrozystin-6Nephronophtise Typ 6 (Joubert Syndrom) Niereninsuffizienz in Adoleszenz Sayer, Nat Genetics, 2006

8 “Sensor” zum Erfassen des Urinflusses Terminale Differenzierung mit Wachstumsstopp Mögliche Funktion der Zilien bei der Nierenentwicklung

9 Zilien arbeiten als mechanische Sensoren aus Joly et al. Nephrol Dial Transplant, 2003 Botenstoffe(cAMP)

10 Der Botenstoff cAMP führt zum Zystenwachstum im Reagenzglas Tanner G et al., J Am Soc Nephrol, cAMP Kultivierte Nierenepithelzellen bilden Zysten in Kollagen-Matrix

11 Der Polyzystin Signalweg reguliert die intrazelluläre Kalciumkonzentration Abbildung aus: Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003 Beugung des Ziliums führt zum Ca++ Anstieg

12 Unterbrechung des Polyzystin-Signalweges führt zum Anstieg von cAMP Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003 cAMP Anstieg u.a. durch - Stimulation der Adenylyl Zyklase VI - Inhibition von cAMP Phosphodiesterasen

13 cAMP stimuliert die Expression des Vasopressin-2 Rezeptors und bestimmter Aquaporine Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003

14 Blockade des Vasopressinrezeptors als Therapie ? Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003 Rezeptor-Blockade

15 Die Vasopressin-2 Rezeptor Blockade (OPC ) senkt die Progression der Zystenbildung Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003 pck-Ratte (humane AR PKD) pcy-Maus (humane Nephronophtise III)

16 Regulation von mTOR durch Polycystin-1 aus Mostov, Proc. Natl. Acad. Sci., mTOR reguliert die Zellproliferation - Polyzystin interagiert mit dem Tuberin-mTOR Komplex, und Tuberin-mTOR Komplex, und senkt dabei die mTOR-Aktivität senkt dabei die mTOR-Aktivität Aktivierung von mTOR von mTOR Zysten-wachstum

17 Senkt die Blockade von mTOR die Zystenbildung? aus Mostov, Proc. Natl. Acad. Sci., mTOR reguliert die Zellproliferation - Polyzystin interagiert mit dem Tuberin-mTOR Komplex, und Tuberin-mTOR Komplex, und senkt dabei die mTOR-Aktivität senkt dabei die mTOR-Aktivität

18 mTOR-Inhibition senkt die Progression der Zystenbildung in 2 Mausmodellen Shillingford et al., PNAS, 2006 bpk/bpk Maus orpk/orpk Maus unbehandelt Rapamycin

19 Momentan durchgeführte Studien bei Patienten mit Zystennieren mTOR Inhibition: –Everolimus (Deutschland, Österreich, Schweiz) –Sirolimus (Schweiz) Vasopressin-Antagonist –Tolvaptan (USA, Kanada, Süd-Amerika, Europa, Japan, Australien) Somatostatin –Italien, kleine Studie (66 Teilnehmer) der klinischen Phase III

20 Wie kann mann Zystenwachstum richtig einschätzen ? Die CRISP Studie (Consortium of Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease) Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) der Nieren 232 Patienten mit AD PKD ( Jahre) und erhaltener Nierenfunktion Jährliche Messung von: –Nierenvolumen –Zystenvolumen –Bestimmung der Iothalamat-Clearance Follow-up über 3 Jahre Grantham J et al., N Engl J Med, 2006

21 Altersabhängige exponentielle Zunahme von Gesamtnierenvolumen und Zystenvolumen Grantham J et al., N Engl J Med, 2006

22 Zunahme von Nierengröße in Abhängigkeit vom Gendefekt Grantham J et al., N Engl J Med, 2006

23 Ergebnisse der CRISP Studie Zystennieren wachsen exponentiell Gleiche Wachstumsgeschwindigkeit beider Nieren MRT der Nieren gute Methode zur Untersuchung des Wachstums von Zystennieren Grantham J et al., N Engl J Med, 2006

24 Everolimus-Studie Deutschland-weite klinische Studie Phase III –Etwa 300 Patienten –Zeitdauer 2 Jahre Behandlung –Studienbeginn: Dezember 2006 –Untersuchungsziel: Nierengröße im MRT –Sponsor: Novartis (Schweiz) Studiendesign: –Multizentrisch (etwa 15 Zentren) –Randomisiert –Doppelblind –Plazebo kontrolliert

25 Everolimus-Studie Einschlußkriterien –Diagnose von Zystennieren –Niereninsuffizienz Stadium II-III (Kreatinin-Clearance ml/min) –18-65 Jahre Ausschlußkriterien –Normale Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 90 ml/min) –Deutlich eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) –Stattgehabte Subarachnoidalblutung –Stattgehabte lebensbedrohliche Infektionen –Kontraindikation für MRT-Untersuchung (Herzschrittmacher, Metallimplantate)

26 Everolimus-Studie Potentielle Nebenwirkungen von Everolimus: –Orale Aphten –Ödemneigung –Fettstoffwechselstörung –Immunsuppression (Infekte)

27 Tolvaptan-Studie Weltweit durchgeführte klinische Studie Phase III –Etwa 1500 Patienten –Zeitdauer 3 Jahre Behandlung –Studienbeginn: Mai 2007 –Untersuchungsziel: Nierengröße im MRT –Sponsor: Otsuka Pharmaceutical (Japan) Studiendesign: –Multizentrisch (etwa 100 Zentren) –Randomisiert –Doppelblind –Plazebo kontrolliert

28 Tolvaptan-Studie Einschlußkriterien –Diagnose von Zystennieren –Niereninsuffizienz Stadium II (Kreatinin-Clearance > 60 ml/min) –18-50 Jahre Ausschlußkriterien –Normale Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 90 ml/min) –Deutlich eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) –Kontraindikation für MRT-Untersuchung (Herzschrittmacher, Metallimplantate)

29 Tolvaptan Nebenwirkungen: –Harndrang (Polyurie): 3-4 Liter/die –Durst –Nächtliches Wasserlassen –Mundtrockenheit –Schwindel

30 Zusammenfassung In den letzten Jahren wurden bedeutsame Fortschritte bei der Aufdeckung der Pathogenese der Zystenbildung gemacht: –Insbesondere scheinen dabei Zilien beteiligt zu sein, haarförmige apikale Zellorganellen, die eine Vielzahl zellulärer Prozesse steuern ( Zellzyklus, Zellteilung, Proliferation, etc.). Die Entdeckung der zellbiologischen Veränderungen bei der Zystenbildung ermöglicht eine gezielte pharmakologische Intervention: –Inzwischen sind verschiedene klinische Studien zur Therapie der PKD beim Menschen angelaufen.


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