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Wer? Wann? Wie lange? Womit? Wohin? Ansgar Weltermann, Krankenhaus der Elisabethinen Linz Thrombose beim Tumorpatienten.

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Präsentation zum Thema: "Wer? Wann? Wie lange? Womit? Wohin? Ansgar Weltermann, Krankenhaus der Elisabethinen Linz Thrombose beim Tumorpatienten."—  Präsentation transkript:

1 Wer? Wann? Wie lange? Womit? Wohin? Ansgar Weltermann, Krankenhaus der Elisabethinen Linz Thrombose beim Tumorpatienten

2 Was ist die “Venöse Thromboembolie”? Deep Venous Thrombosis (DVT) Pulmonary Embolism (PE) Eine venöse Thrombose ist Blutgerinnsel, welches sich innerhalb einer Vene bildet.

3 Symptome & Zeichen der tiefen Venenthrombose Schwellung Spannungsgefühl Schmerzen Dysästhesie Livide Haiutverfärbung Dilatation der oberflächlichen Venen

4 Symptome & Zeichen der Pulmonalembolie Kurzatmigkeit 73% (Beginn: sec 46%, min 26%) Tachypnoe 54% TVT-Symptome50% Brustschmerz 44% Husten 34% 2-Kissen Orthopnoe 28% Hämoptysen Kollaps, Hypotension 8% Schock, Plötzlicher Herztod Stein PD, Am J Med 2007 (PIOPED II)

5 Tumorpatient – Risiko für VTE Heit, Arch Inten Med 2000, Levine, N Eng J Med von 200 Tumorpatienten/Jahr (~5-fach erhöhtes Risiko) Gesamt-Risiko für symptomatische VTE: 10-15% abhängig von Stadium, Tumorentität und anderen RF Thrombosepatient – Risiko für Tumorerkrankung ~ 15%:aktive Tumorerkrankung bereits bekannt ~ 5%: gleichzeitige Diagnose VTE und Tumor ~ 5%:Diagnose Tumor nach Thrombose („okkulter Tumor“) Epidemiologie

6 Khorana AA, J Thromb Haemost 2006 Todesursache in 4466 Tumorpatienten unter ambulanter Chemotherapie (First line Therapie) Todesursachen(%) All Tumorprogression Thromboembolie - Venös - Arteriell Infektion Respiratorische Insuff. Blutung Andere/Unbekannt Klinische Relevanz

7 Epidemiologie Tumorpatienten mit oder ohne gleichzeitige VTE Sorensen, N Eng J Med 2000 Jahre nach Tumordiagnose Überleben (%) Co-Diagnose Tumor und Thrombose Tumor (ohne Thrombose)

8 Multifaktorielle Genese der Thromboseneigung Thromboserisiko Thromboseschwelle Tu Chemo Tu Chemo ZVK Thrombophilie Tu Chemo ZVK

9 Tumor assoziierte Aktivierung der Hämostase - Tumorentität - Tumorstadium - Zeit nach Tumordiagnose - Prokoagulatorische / fibrinolytische Aktivität der Tumorzellen -„Host Response“ auf die Tumorerkrankung Thrombophilie? - Faktor V Leiden Mutation / Erworbene APC-Resistenz - Prothrombinmutation Klassische, erworbene Risikofaktoren -Operation / Immobilisation / Akute Erkrankung -Zentralvenöser Katheter -Chemotherapie, Hormontherapie, Angiogenese-Inhibitoren, Radiotherapie -Erythropoetische Wachstumsfaktoren Pathogenese und Risikofaktoren

10 Tumorentität Levitan, Medicine (Baltimore) 1999 Patienten (n) VTE (n) VTE-Verteilung(%)VTE-Inzidenz (%) Blase ,20,2 Brust ,60,3 Ösophagus ,80,4 Prostata ,80,6 Lunge ,10,6 Kolorektal ,90,7 Magen ,40,9 Lymphom ,51,0 Pankreas ,91,1 ZNS ,21,2 Ovar ,91,2

11 Risiko einer tumorassoziierten Thromboembolie Blom, JAMA Monate – 1 Jahr14 (5.8 – 35) 0 – 3 Monate53 (8.6 – 334) Zeit nach TumordiagnoseVTE-Risiko (OR, 95% CI) 3 – 5 Jahre 3.0 (1.5 – 5.7) 1 – 3 Jahre 3.6 (2.0 – 6.5) 10 – 15 Jahre 2.3 (0.9 – 5.8) 5 – 10 Jahre 2.6 (1.4 – 4.7) > 15 Jahre 1.1 (0.6 – 2.2)

12 Tumor induzierte Aktivierung der Hämostase Procoagulants Fibrinolytic proteins Cytokines Keine etablierten Laborparameter als prädiktive VTE-Risikofaktoren

13 Wer braucht eine Thromboseprophylaxe? Generelle Thromboseprophylaxe nach Tumordiagnose Gezielte Thromboseprophylaxe abhängig von Tumorentität Stadium Operationempfohlen Chemotherapie??? Radiotherapie Hormontherapie Zentralvenöser Katheternicht empfohlen Stationäre Patienten, verlängerte Prophylaxe ??? Risikostratifizierte Thromboseprophylaxe – gibt’s das?

14 FAMOUS-Studie - Antitumor-Effekt von LMWH Kakkar AJ, J Clin Oncol 2004 Monate nach Randomisierung Überleben (%) Medianes Überleben Dalteparin44 Monate Placebo24 Monate P=0.03 Subgruppenanalyse Patienten mit fortgeschrittener, solider Tumorerkrankung (n=385) Intervention: IE Dalteparin (Fragmin ® ) oder Plazebo s.c. für 1 Jahr Nicht bedingt durch niedrigere Thromboserate!

15 Wer braucht eine Thromboseprophylaxe? Generelle Thromboseprophylaxe nach Tumordiagnose Gezielte Thromboseprophylaxe abhängig von Tumorentität Stadium Operationempfohlen Chemotherapie??? Radiotherapie Hormontherapie Zentralvenöser Katheternicht empfohlen Stationäre Patienten, verlängerte Prophylaxe ??? Risikostratifizierte Thromboseprophylaxe – gibt’s das?

16 VTENo VTERR (95%CI) Keine Therapie Chemotherapy* (1,8 – 2,7) * Erste Behandlungsstrategie nach Tumordiagnose Blom, J Thromb Haemost 2006 Thromboserisiko unter Chemotherapie

17 DesignBehandlungVTE-Inzidenz Clahsen 1994prospektiv, randomisiert FAC periop. keine Behandlung 2.1% 0.8% IBCSGprospektiv, randomisiert CMF+AF periop. keine Behandlung 0.5% 0% Thromboserisiko unter Chemotherapie Brustkrebs Stadium I/II

18 Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC) Stadium III/IV Therapie: Cisplatin (75 mg/m 2 d1) – Gemzitabine (1200 mg/m 2 d1+d8) Numico, Cancer 2005 Kumulative 1a-Inzidenz: 22% TE Thromboserisiko unter Chemotherapie

19 Primärprophylaxe unter Chemotherapie Nur 1 Studie mit niedrig dosiertem Warfarin bei Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom (n=311) Levine M, Lancet 1994 VTERRRNNT Placebo Warfarin (INR1,3 – 1,9) 4,4% 0,65%85%23

20 TOPIC 1 & 2-Studien Haas S, J Thromb Haemost 2005 (suppl. 1) Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs (n=353) PatientInnen mit NSCLC Stadium III/IV (n=547) Intervention: IE Certoparin (Sandoparin ® ) oder Plazebo s.c. für 1/2 Jahr Duplex-Sonographie Screening alle 4 Wo BrustkrebsVTEBlutungen Plazebo Certoparin 4% 0 1,7% NSCLCVTEBlutungen Plazebo Certoparin 8,3% 4,5% * 2,2% 3,7% * n.s.

21 Primärprophylaxe beim Multiplen Myelom

22 Wer braucht eine Thromboseprophylaxe? Generelle Thromboseprophylaxe nach Tumordiagnose Gezielte Thromboseprophylaxe abhängig von Tumorentität Stadium Operationempfohlen Chemotherapie??? Radiotherapie Hormontherapie Zentralvenöser Katheternicht empfohlen Stationäre Patienten, verlängerte Prophylaxe ??? Risikostratifizierte Thromboseprophylaxe – gibt’s das?

23 Prophylaxe beim “internistischen” Tumorpatienten alle akut kranken, bettlägerigen, stationären Tumorpatienten Geerts W, 8 th ACCP Consensus Conference, Chest 2008 alle akut kranken Tumorpatienten im Alter >40 Jahre mit mindestens einem der folgenden Risikofaktoren eingeschränkte Mobilität gleichzeitige onkologische Therapie Nicolaides, Consensus Conference, International Angiology 2006 für alle stationären Tumorpatienten zu überlegen Lyman, ASCO-Guidelines, JCO 2007

24 Wer braucht eine Thromboseprophylaxe? Generelle Thromboseprophylaxe nach Tumordiagnose Gezielte Thromboseprophylaxe abhängig von Tumorentität Stadium Operationempfohlen Chemotherapie??? Radiotherapie Hormontherapie Zentralvenöser Katheternicht empfohlen Stationäre Patienten, verlängerte Prophylaxe ??? Risikostratifizierte Thromboseprophylaxe – gibt’s das?

25 Khorana AA, J Thromb Haemost 2006 Chemotherapie Kumulative VTE-Rate während den ersten 3 Zyklen einer neuen Chemotherapie

26 Risikoevaluierung anhand eines Punktesystems RisikofaktorRisikoPunkte Tumorlokalisation Magen, Pankreas Lunge, Lymphom, Harnblase, Hoden oder gynäkologische Tumore im Becken 2121 Thrombozytenzahl *>350 G/L1 Hämoglobin*,$ <10 g/dL1 Leukozyten*> 11G/L1 Body Mass Index*≥35 kg/m21 * vor Chemotherapie $ oder Verwendung Erythropoese-stimulierender Wachstumshormone ThromboserisikoAbsolutes Thromboserisiko § Gesamtpunkte Niedriges Risiko0,3%0 Mittleres Risiko2,0%1-2 Hohes Risiko6,7%≥ 3 § nach einer Beobachtungsdauer von 2,5 Monaten (Median) Khorana AA, Blood 2008

27 Wer? Wann? Wie lange? Womit? Wohin? Update - Thromboseprophylaxe beim Tumorpatienten

28 Sekundärprophylaxe mit Vit K Antagonisten Thrombosepatient Rezidiv- Thrombose Schwere Blutung mit Tumor20.7%12.4% ohne Tumor6.8%4.9% HR3.2 (CI ) 2.2 (CI ) Prandoni P, Blood 2002

29 Kochrezept Heparin «Man nehme 2300 kg Gedärme vom Schwein, 914 L Wasser, 46 L Chloroform und 23 L Toluol und halte dies 17 Stunden bei 36 °C. Danach werden 137 L Essigsäure, 160 L Ammoniak und 1065 L Wasser hinzugefügt. Dieses Gemisch wird gekocht, unter Zugabe von 915 L heissem Wasser filtriert und über Nacht stehen gelassen. Anschliessend kann das Fett abgeschöpft und das vorher aufbereitete Pankreas- Extrakt beigefügt werden. Nach drei Tagen bei 42 °C wird alles zum Kochen gebracht. Das Gemisch wird erneut filtriert, um anschliessend den Heparin-Gehalt zu bestimmen.»

30 Vit K Antagonist vs. LMWH (CLOT-Studie) Design prospektiv, randomisiert, offen Patienten aktiver Tumor + prox. TVT (  PE) Therapie (A) n = 338: Dalteparin 200 IE/kg/d 5-7 d, VKA (INR ) 6 Mo (B) n = 338: Dalteparin 200 IE/kg/d 1 Mo, danach ~75% der Dosis 5 Mo Endpunkt sympt. Thromboserezidiv, Blutung Lee A, N Engl J Med 2003

31 CLOT-Studie VTE-Rezidiv (%) Tage Lee A, N Engl J Med 2003 p=0.002 Schwere Blutungen 4% 6% p=n.s.

32 American College of Chest Physicians 2008 Operation,Trauma Geburt (“Pille”) 3 Monate Spontan* Mindestens 3 Monate Evaluierung für Dauertherapie bei proximaler TVT oder PE Tumorpatient 3-6 Monate LMWH, anschließend LMWH oder VKA bis zur Remission Sekundäre Thromboembolieprophylaxe * “The presence of hereditary thrombophilia has not been used as a major factor to guide duration of anticoagulation for VTE in these guidelines because evidence from prospective studies suggests that these factors are not major determinants of the risk of recurrence.”

33 Wer? Wann? Wie lange? Womit? Wohin? Ansgar Weltermann, Krankenhaus der Elisabethinen Linz Update - Thromboseprophylaxe beim Tumorpatienten


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