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Mainzer Hörensagens CLEOPATRA Studie: Design/ Status/ Perspektive Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz II. Medizinische Klinik.

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Präsentation zum Thema: "Mainzer Hörensagens CLEOPATRA Studie: Design/ Status/ Perspektive Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz II. Medizinische Klinik."—  Präsentation transkript:

1 Mainzer Hörensagens CLEOPATRA Studie: Design/ Status/ Perspektive Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz II. Medizinische Klinik und Poliklinik Direktor: Prof. Dr. med. T. Münzel 16. Expertentreffen in Magdeburg Pentaerithrityltetranitrat Kenntnisstand und Perspektiven in Pharmakologie und Klinik PD Dr. Ascan Warnholtz

2 Klinische Studie CLEOPATRA Protocol ACV20616 CLEOPATRA: Clinical Efficacy Of Pentalong® in stable Angina patients after Twelve weeks of Routine Administration

3 Klinische Studie CLEOPATRA Protocol ACV20616 CLEOPATRA: Multizentrische, multi-nationale Studie nach AMG CRO: Kendle GmbH, München Sponsor: Actavis Deutschland GmbH Scientific Board: Prof. T. Münzel (PI) Prof. T. Meinertz Prof. B. Pitt

4 Historie Pentalong® 1. Bericht PETN Klinische Wirksamkeit1943 FDA Zulassung Peritrate ®, Parke-Davis1952 Zulassung Westdeutschland Dilcoran ®, Goedecke1959 DDR Zulassung Pentalong ®, Isis-Chemie1964 Therapeutischer Einsatz USA, UK, F, D, CH s Therapeutischer Einsatz im Westen nach Auslaufen des Patents rückläufig. In DDR weiterhin Nitrat der 1. Wahl 1980s Pentalong® Verordnungszahlen steigen in Deutschland 2000s Wirksamkeitsstudie (CLEOPATRA)2009 Federal Food, Drug and Cosmetic Act US-Zulassungspflicht Arzneimittel 1938 Contergan-Skandal 1962 EWG Richtlinie 65/65 Wirksamkeitsnachweis Arzneimittelgesetz Zulassung nach Wirksamkeitsnachweis 1976 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) 1994 Arzneimittelgesetz Neubekanntmachung 2005

5 Klinische Studiendaten PETN Pharmakodynamische Studien bei Probanden Offene Studie bei Patienten

6 Klinische Studiendaten PETN Offene Vergleichsstudien bei Patienten

7 Klinische Studiendaten PETN Einseitig verblindete Vergleichsstudie Doppelblinde Studien

8 Klinische Studiendaten PETN Doppelblinde Vergleichsstudien

9 Klinische Studiendaten PETN Post-Marketing Surveillance

10 Klinische Studiendaten PETN IM Studie PETN vs. ISDN bei stabiler Angina pectoris Multicenter, Phase III b (24 centres) Double-blind, double-dummy Randomized, parallel groups Add on therapy Dose of Isosorbide dinitrate slow-release (ISDN-ret.): 2 x 20 mg slow release / d Dose of PETN: 2 x 80mg / d Treatment duration 12 weeks Primary endpoint: Total Exercise Capacity (TEC) W x min at 12 wks of therapy (Non-inferiority) Study outline according to latest European guideline specific for the indication Zeiher, Dabrowski, Lehmacher Z Kardiol 2004;93(Suppl. 5):112

11 IM Studie PETN vs. ISDN PETN Änderung in total exercise capacity (TEC) nach 6 und 12 Wochen p=n.s. Zeiher, Dabrowski, Lehmacher Z Kardiol 2004;93(Suppl. 5):112

12 IM Studie PETN vs. ISDN PETN Änderung in TEC nach 6 Wochen in Abhängigkeit der Ausgangswerte Zeiher, Dabrowski, Lehmacher Z Kardiol 2004;93(Suppl. 5):112

13 IM Studie PETN vs. ISDN PETN Änderung in TEC nach 12 Wochen in Abhängigkeit der Ausgangswerte Zeiher, Dabrowski, Lehmacher Z Kardiol 2004;93(Suppl. 5):112

14 IM Studie PETN vs. ISDN PETN Schlussfolgerung: Nach 12 Wochen Verbesserung der Belastungskapazität durch PETN vs. ISDN und eine verbesserte Belastungskapazität gegenüber der Belastbarkeit vor Therapiebeginn bei Patienten mit einer stark eingeschränkten Belastungskapazität !

15 CLEOPATRA Multizentrische, multinationale klinische Studie nach Arzneitmittelgesetz Randomisiert Doppelblind Plazebo-kontrolliert Zweiarmig Prospektiv Studiendesign

16 CLEOPATRA Einflussfaktoren in das Studiendesign Note for Guidance on the clinical investigation of anti- anginal medicinal products in stable angina pectoris (CPMP/EWP/234/95) Erkenntnisse aus der IM Studie Vorgaben des BfArM Studiendesign Erkenntnisse aus der INITIATIVE Studie

17 Studiendesign CLEOPATRA Studienziele Primäres Studienziel: Nachweis der Überlegenheit von PETN gegenüber Plazebo in der Behandlung von Patienten mit stabiler, belastungsinduzierter Angina pectoris unter anti-anginöser Basistherapie Sekundäre Studienziele: Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von PETN 80mg 2x/d in der Behandlung von Patienten mit stabiler, belastungsinduzierter Angina pectoris

18 Studiendesign CLEOPATRA Fallzahlen Screening >1000 Patienten Randomisierung 778 Patienten Evaluierbar 700 Patienten PETN 350 PatientenPlazebo 350 Patienten

19 Studiendesign CLEOPATRA Behandlungsarme Gruppe I: Pentaerythrityltetranitrat (PETN) 80 mg p.o. 2x/d für 12 Wochen morgens und mittags mit begleitender Behandlung mit ß-Blocker oder Ivabradin, wenn bei Randomisierung schon eingenommen Group II: Placebo p.o. 2x/d für 12 Wochen morgens und mittags mit begleitender Behandlung mit ß-Blocker oder Ivabradin, wenn bei Randomisierung schon eingenommen Patienten dürfen kurz wirksame Nitrate zur Behandlung akuter Angina pectoris Anfälle einnehmen.

20 Studiendesign CLEOPATRA Studienverlauf Einnahmezeitpunkte der Studienmedikation: morgens und mittags Selektionskriterien

21 Studiendesign CLEOPATRA Wichtigste Selektionskriterien für V-2, V-1 1.Stabile, belastungsinduzierte Angina pectoris seit >3 Monaten 2.Dokumentierte Koronare Herzkrankheit (mind. 1 Kriterium) Myokardinfarkt >3 Monate vor Einschluss PCI (> 6Mon.), ACB-OP (> 3 Mon.) Koronarangiographie mit mind. 1 Koronarstenose >50% Pos. Myokardszintigraphie Pos. Stressechokardiographie 3.Analysierbares Ruhe-EKG Normaler ST-Streckenverlauf Sinusrhythmus 4.Positive Laufbandergometrie Limitierende Angina pectoris und ST-Senkung >1mm Belastungszeit zwischen 2,5 und 9 Minuten

22 Studiendesign CLEOPATRA Studienverlauf Einnahmezeitpunkte der Studienmedikation: morgens und mittags Einschluss- Kriterien

23 Studiendesign CLEOPATRA Wichtigste Einschlusskriterien für V0 Randomisierung 1.2. positive Laufbandergometrie Positivität wie Selektionskriterium Stabilität: <20% Abweichung in Gesamtbelastungszeit 1. Laufbandergometrie gegenüber 2. Laufbandergometrie 2.Mindestens 4 Angina pectoris Anfälle in den letzten 4 Wochen 3.Compliance während run-in-Periode (einfach verblindete Placebo Behandlung)

24 Studiendesign CLEOPATRA Wichtigste Ausschlusskriterien 1.Instabile Angina pectoris, vasospastische Angina pectoris 2.Ungeschützte oder unbehandelte Hauptstammstenose 3.Hämodynamisch relevante Vitien (Aortenstenose, Mitralinsuffizienz), Hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie 4.Kontraindikationen gegen Nitrate/ Nitratunverträglichkeit 5.Geplante Koronarrevaskularisation in den nächsten 12 Wochen 6.Herzinsuffizienz NYHA III-IV 7.Unkontrollierte Hyper-/ Hypotonie 8.Repolarisationsstörungen in Ruhe EKG

25 Begleitmedikation CLEOPATRA Erlaubt sind: ACE Hemmer Kurz-wirksame Nitrate (Anfallskupierung) ß-Blocker und Ivabradin sind als Komedikation nur zugelassen, wenn sie mindestens 2 Monate vor Studienbeginn unverändert eingenommen wurden. Verboten sind u.a.: Ca-Antagonisten Langwirksame Nitrate PDE-5-Hemmer Digitalis Trapidil, Molsidomin, Ranolazin, Trimetazidin, Nicorandil

26 Untersuchungen CLEOPATRA V -2 Tag -14 V -1 Tag -7 V 0 Tag 0 V1 Woche 6 V 2 Woche 12 Einverständnis- erklärung X Demographische Daten, Anamnese X SelektionskriterienXXX LaufbandergometrieXXXX Euro Quality of Life- Questionnaire-5D XX Seattle Angina Questionnaire XX Begleitmedikation, Begleiterkrankungen XXXXX AE, SAEXXXX Ausgabe Studienmedikation XXX

27 Status CLEOPATRA Studienzentren

28 Status CLEOPATRA Studienzentren aktiv

29 Status CLEOPATRA Rekrutierungsstatus

30 Perspektive CLEOPATRA Jahre PCI+OMT OMT Überleben ohne Myokardinfarkt Hazard Ratio 1.05, 95% CI , P=0.62 COURAGE Studie 2287 Patienten mit objektiven Ischämiezeichen Randomisiert 1:1auf optimale medikamentöse Therapie (OMT) oder PCI+OMT Boden W et al. N Engl J Med 2007

31 COURAGE Studie Boden W et al. N Engl J Med 2007 Optimale medikamentöse Therapie Plättchenhemmung: ASS 81mg – 325mg/d oder Clopidogrel 75mg/d Anti-ischämische Therapie: Metoprolol Amlodipin Isosorbidmononitrat Sekundärprävention: Lisinopril oder Losartan Simvastatin +/-Ezetimib (Ziel-LDL 60-85mg/dl) Körper. Bewegung, ER-Niacin oder Fibrat, wenn HDL 150mg/dl

32 COURAGE Studie Boden W et al. N Engl J Med 2007 Optimale medikamentöse Therapie Plättchenhemmung: ASS 81mg – 325mg/d oder Clopidogrel 75mg/d Anti-ischämische Therapie: Metoprolol Amlodipin Isosorbidmononitrat Sekundärprävention: Lisinopril oder Losartan Simvastatin +/-Ezetimib (Ziel-LDL 60-85mg/dl) Körperl. Bewegung, ER-Niacin oder Fibrat, wenn HDL 150mg/dl

33 Perspektive CLEOPATRA Optimale medikamentöse Therapie Ein positives Ergebnis der CLEOPATRA Studie würde den Stellenwert von PETN in der optimalen medikamentösen Therapie der stabilen koronaren Herzkrankheit untermauern!


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