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GERMANY Y DEPARTMENT OF PHARMACOLOGY Erste Befunde zu den Effekten einer NTG- oder PETN-Behandlung auf die totalgenomische Genexpression im Herzen – Evidenz.

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1 GERMANY Y DEPARTMENT OF PHARMACOLOGY Erste Befunde zu den Effekten einer NTG- oder PETN-Behandlung auf die totalgenomische Genexpression im Herzen – Evidenz für kardiotoxische bzw. kardioprotektive Wirkungen? Prof. Dr. H. Kleinert

2 Die Genexpression bestimmt den Phänotyp oder Eine Dysregulation der Genexpression resultiert in Krankheiten mRNA / Protein / (zumeist) Gerszten & Wang, The search for new cardiovascular biomarkers, Nature 2008; 451: Alle ZellenZell-spezifisch

3 DNA Microarray-Analysen from Clarke et al. Biochemical Pharmacology 62, 2001, 1311–1336

4 Analyse der totalgenomischen Genexpression bei dilatativer Cardiomyopathie (DCM) (Microarray-Analsen) Vergleich der Genexpression in Herzproben von Kontrolprobanden (NF) und Patienten mit DCM Rot = erhöhte Expression Grün = erniedrigte Expression Deutlich unterschiedliche Genexpressions-Muster ! Barrans et al. Am. J. Path. 2002, 160:

5 Die Analyse des Expressionsprofils von Organen/Zellen kann für die Diagnose/Therapie eine wichtige Bedeutung haben. Diese Analyse kann auch für die Prognose Aussagen treffen. Liew, Expressed genome molecular signature of heart failure, Clin. Chem. Lab. 2005; 43:

6 Wirkungen von NO / organischen Nitraten

7 Regulation der Genexpression durch organische Nitrate NitratGenHoch/TiefMechanismus NTGgp91phox ? NTG -CGRP iNOS-Induktion NTG Tropoelastin, -globin, gelsolin, Ray Ras-like GTPAse ? NTGMMP 2, 7, 9 ? NTGTIMP-1 ? NTGsGC ? NTGPDE1A1 ? NTGeNOS ? NTGSTAT3, CBPTP, NBC, Cortactin-BP, p27, Mxi1, vitronectin ? NTGGTP-CH, I-FBP, HMW-Kinogen, stanin, TTF-1, myr5, ? NicorandileNOS ? PETNHO-1, Fehc ?

8 DNA Microarray Technik RNA from controlRNA from treated Alexa 647 Alexa 546 Oligonucleotides covering the whole transcriptome Alexa 647 Alexa 546 control treated NTG: 6.6 µg/kg/min; control: EtOH 1 µl/h; PETN: 10.5 µg/kg/min; control: DMSO 1 µl/h Normalization (TIGR-MIDAS) SAM analysis (TIGR-MEV) Gene annotation (Panther software) Scanning (ScanArray 4.0)

9 Plot log 2 (Intensität NTG) versus log 2 (Intensität EtOH) Ratio (NTG/EtOH) = 1 Ratio (NTG/EtOH) = 2 Ratio (NTG/EtOH) = 0.5

10 Plot log 2 (Intensität PETN) versus log 2 (Intensität DMSO)

11 Die Expression der meisten Gene wird durch die Behandlung mit NTG oder PETN nicht verändert. Die Expression von nur 68 Genen wurde sowohl durch NTG wie PETN verändert -> das durch PETN induzierte Genexpressionsmuster ist von dem durch NTG induzierten deutlich verschieden. NTG > 2-fach 31 < 0.75-fach PETN > 2-fach 82 < 0.75-fach NTG& PETN 68 Ergebnisse der Microarray-Analysen

12 NTG und/oder PETN verändern die Expression von etwa 1650 Genen in Rattenherzen. NTG (aber nicht PETN) erhöht die Expression von Genen, die als Marker für cardiotoxische Prozesse beschrieben wurden. PETN-> Scheint die Aktivität eines cardioprotektiven Transkriptionsfaktor(TF)-Netzwerks zu erhöhen. NTG ->Scheint die Aktivität eines cardiotoxischen TF- Netzwerks zu erhöhen. Zusammenfassung

13 The people Who is who ? Hartmut Kleinert A. Pautz K. Linker N. Schmidt J. Art I. Ihrig-Biedert K. Masch M. Göllner A. Daiber P. Wenzel T. Jansen M. Oelze T. Münzel U. Förstermann


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