Vergleich organischer Nitrate hinsichtlich pleiotroper Wirkungen und Toleranzentwicklung: Befunde aus klinischen, tierexperimentellen und in vitro Untersuchungen.

Präsentation zum Thema: "Vergleich organischer Nitrate hinsichtlich pleiotroper Wirkungen und Toleranzentwicklung: Befunde aus klinischen, tierexperimentellen und in vitro Untersuchungen."—  Präsentation transkript:

1 Vergleich organischer Nitrate hinsichtlich pleiotroper Wirkungen und Toleranzentwicklung: Befunde aus klinischen, tierexperimentellen und in vitro Untersuchungen unter chronischer Therapie und akuter Gabe Prof. Dr. Andreas Daiber Dr. P. Wenzel, Dr. M. Oelze, S. Schuhmacher, Prof. Dr. T. Münzel Oktober 2009 Johannes Gutenberg-University Mainz Medical Center - 2nd Medical Clinics Laboratory of Molecular Cardiology

2 PETN und antioxidative Effekte

3 ALDH-2 Aktivität in weißen Blutzellen
als Marker für die Nitrattoleranz Wenzel et al. und Daiber, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009

4 ALDH-2 Aktivität in weißen Blutzellen
- PETN bewirkt keine Inaktivierung Wenzel et al. und Daiber, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009

5 PETN (15 mg/kg/d) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d) vermittelte
Protektion in der arteriellen Hypertonie Schuhmacher, Wenzel, Oelze et al. und Daiber, submitted

6 PETN (15 mg/kg/d) vermittelte Protektion bei experimentellem
Diabetes - Anzeichen für eine Rolle der Hämoxygenase-1 Oelze, Knorr et al. und Daiber, in preparation

7 PETN, Hämoxygenase-1 und Präeklampsie
2001 Hemmung der HO-1 in Placenta Gewebe Humanstudie: Dramatische Reduktion der Föten-Sterblichkeit bei Schwangeren mit Präeklampsie durch PETN Therapie Cudmore et al., Circulation Seyfarth and Schleussner., in preparation

8 Protektion durch die Hämoxygenase-1
Abraham and Kappas, Pharmacological Reviews 2008

9 Protektion durch die Hämoxygenase-1
? Abraham and Kappas, Pharmacological Reviews 2008

10 Protektion durch die Hämoxygenase-1
Abraham and Kappas, Pharmacological Reviews 2008

11 Protektion durch die Hämoxygenase-1
Abraham and Kappas, Pharmacological Reviews 2008

12 Jenseits der HO-1?

13 Protektive Effekte von PETN auf genomischer Ebene gehen über HO-1 hinaus – Vergleich mit GTN
* Pautz et al. und Kleinert, Physiological Genomics 2009

14 Aktivierung der SOD durch PETN (100 mg/kg/d) schützt vor kardiovaskulären Komplikationen in spontan hypertensiven Ratten Dovinová et al., Gen. Physiol. Biophys. 2009 14

15 Aktivierung der SOD durch PETN (6 oder 60 mg/kg/d) schützt vor kardiovaskulären Komplikationen in atherosklerotischen Mäusen Oppermann et al., J. Cell. Mol. Med. 2009 15

16 Isolierte ALDH-2

17 Vorarbeiten

18 Nitroglyzerin Bioaktivierung an der isolierten ALDH
Vergleich der ALDH-1 und ALDH-2 Isoform sGC Aktivierung ALDH-1 50µg ALDH-2 25µg Beretta et al. und Mayer, J. Biol. Chem. 2008

19 Nitroglyzerin-abhängige Inaktivierung der isolierten ALDH-2
Anhand der NADH (340 nm) Bildung ALDH-2 33µg/ml Acetaldehyd 200 µM NAD+ 200 µM GTN 50 µM Beretta et al. und Gorren, J. Biol. Chem. 2008

20 Eigene Befunde mit isolierter ALDH-2

21 Aktivität der ALDH-2 Daiber, Kamuf und Kleinert, unpublished

22 Aktivität der ALDH-2 Daiber, Kamuf und Kleinert, unpublished

23 Effekt verschiedener Nitrate auf die Aktivität der ALDH-2
Daiber, Kamuf und Kleinert, unpublished

24 GTN-abhängige ROS/RNS Bildung durch die ALDH-2
background GTN background Daiber, Kamuf und Kleinert, unpublished

25 GTN- und PETN-abhängige ROS/RNS Bildung
(L-012 ECL) durch die ALDH-2 (fixe Konz.) Daiber, Kamuf und Kleinert, unpublished

26 GTN-abhängige BSA Nitrierung durch die ALDH-2
Daiber, Kamuf und Kleinert, unpublished

27 Danke für Ihre Aufmerksamkeit !
Prof. Dr. Thomas Münzel Dr. Matthias Oelze Dr. Tommaso Gori Dr. Philip Wenzel and Dr. Maike Knorr Dipl. Biol. Swenja Schuhmacher Jörg Schreiner Prof. Jochen Lehmann MD Students Johanna Müller, Lena Steinhoff, Moritz Brandt, Swaantje Schuppan, Sebastian Göbel, Joahnnes Debrezion, Jennifer Diaz-Wickramanayake, Falk Mäthner, Sarah Zurmeyer, Marcus Hortmann, Luise Sydow, Jens Kamuf, Christian Hochmuth, B. Opitz, Richard Schell, Sebastian Steven, Tjebo Heeren The German Research Foundation (SFB 553/C17), the European Union (EVGN), School of Medicine of JGU („MAIFOR“ and „Förderfonds“ grants). 27