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Vergleich organischer Nitrate hinsichtlich pleiotroper Wirkungen und Toleranzentwicklung: Befunde aus klinischen, tierexperimentellen und in vitro Untersuchungen.

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Präsentation zum Thema: "Vergleich organischer Nitrate hinsichtlich pleiotroper Wirkungen und Toleranzentwicklung: Befunde aus klinischen, tierexperimentellen und in vitro Untersuchungen."—  Präsentation transkript:

1 Vergleich organischer Nitrate hinsichtlich pleiotroper Wirkungen und Toleranzentwicklung: Befunde aus klinischen, tierexperimentellen und in vitro Untersuchungen unter chronischer Therapie und akuter Gabe Vergleich organischer Nitrate hinsichtlich pleiotroper Wirkungen und Toleranzentwicklung: Befunde aus klinischen, tierexperimentellen und in vitro Untersuchungen unter chronischer Therapie und akuter Gabe Prof. Dr. Andreas Daiber Dr. P. Wenzel, Dr. M. Oelze, S. Schuhmacher, Prof. Dr. T. Münzel Oktober 2009 Johannes Gutenberg-University Mainz Medical Center - 2nd Medical Clinics Laboratory of Molecular Cardiology

2 PETN und antioxidative Effekte

3 ALDH-2 Aktivität in weißen Blutzellen als Marker für die Nitrattoleranz Wenzel et al. und Daiber, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009

4 ALDH-2 Aktivität in weißen Blutzellen - PETN bewirkt keine Inaktivierung Wenzel et al. und Daiber, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009

5 PETN (15 mg/kg/d) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d) vermittelte Protektion in der arteriellen Hypertonie Schuhmacher, Wenzel, Oelze et al. und Daiber, submitted

6 Oelze, Knorr et al. und Daiber, in preparation PETN (15 mg/kg/d) vermittelte Protektion bei experimentellem Diabetes - Anzeichen für eine Rolle der Hämoxygenase-1

7 PETN, Hämoxygenase-1 und Präeklampsie Cudmore et al., Circulation 2007Seyfarth and Schleussner., in preparation Hemmung der HO-1 in Placenta Gewebe Humanstudie: Dramatische Reduktion der Föten-Sterblichkeit bei Schwangeren mit Präeklampsie durch PETN Therapie 2001

8 Protektion durch die Hämoxygenase-1 Abraham and Kappas, Pharmacological Reviews 2008

9 Protektion durch die Hämoxygenase-1 Abraham and Kappas, Pharmacological Reviews 2008 ?

10 Protektion durch die Hämoxygenase-1 Abraham and Kappas, Pharmacological Reviews 2008

11 Protektion durch die Hämoxygenase-1 Abraham and Kappas, Pharmacological Reviews 2008

12 Jenseits der HO-1?

13 Protektive Effekte von PETN auf genomischer Ebene gehen über HO-1 hinaus – Vergleich mit GTN Pautz et al. und Kleinert, Physiological Genomics 2009 *

14 Dovinová et al., Gen. Physiol. Biophys Aktivierung der SOD durch PETN (100 mg/kg/d) schützt vor kardiovaskulären Komplikationen in spontan hypertensiven Ratten

15 Oppermann et al., J. Cell. Mol. Med Aktivierung der SOD durch PETN (6 oder 60 mg/kg/d) schützt vor kardiovaskulären Komplikationen in atherosklerotischen Mäusen

16 Isolierte ALDH-2

17 Vorarbeiten

18 Nitroglyzerin Bioaktivierung an der isolierten ALDH Vergleich der ALDH-1 und ALDH-2 Isoform Beretta et al. und Mayer, J. Biol. Chem ALDH-1 50µg ALDH-2 25µg sGC Aktivierung

19 Nitroglyzerin-abhängige Inaktivierung der isolierten ALDH-2 Anhand der NADH (340 nm) Bildung Beretta et al. und Gorren, J. Biol. Chem ALDH-2 33µg/ml Acetaldehyd 200 µM NAD µM GTN 50 µM

20 Eigene Befunde mit isolierter ALDH-2

21 Daiber, Kamuf und Kleinert, unpublished Aktivität der ALDH-2

22 Daiber, Kamuf und Kleinert, unpublished Aktivität der ALDH-2

23 Daiber, Kamuf und Kleinert, unpublished Effekt verschiedener Nitrate auf die Aktivität der ALDH-2

24 Daiber, Kamuf und Kleinert, unpublished GTN-abhängige ROS/RNS Bildung durch die ALDH-2 GTN background ALDH background

25 Daiber, Kamuf und Kleinert, unpublished GTN- und PETN-abhängige ROS/RNS Bildung (L-012 ECL) durch die ALDH-2 (fixe Konz.)

26 Daiber, Kamuf und Kleinert, unpublished GTN-abhängige BSA Nitrierung durch die ALDH-2

27 Prof. Dr. Thomas Münzel Dr. Matthias Oelze Dr. Tommaso Gori Dr. Philip Wenzel and Dr. Maike Knorr Dipl. Biol. Swenja Schuhmacher Jörg Schreiner Prof. Jochen Lehmann Danke für Ihre Aufmerksamkeit ! MD Students Johanna Müller, Lena Steinhoff, Moritz Brandt, Swaantje Schuppan, Sebastian Göbel, Joahnnes Debrezion, Jennifer Diaz-Wickramanayake, Falk Mäthner, Sarah Zurmeyer, Marcus Hortmann, Luise Sydow, Jens Kamuf, Christian Hochmuth, B. Opitz, Richard Schell, Sebastian Steven, Tjebo Heeren The German Research Foundation (SFB 553/C17), the European Union (EVGN), School of Medicine of JGU (MAIFOR and Förderfonds grants).


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