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Nitrattherapie und Nitratresistenz – Implikationen für Diabetes mellitus und KHK Nitrattherapie und Nitratresistenz – Implikationen für Diabetes mellitus.

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Präsentation zum Thema: "Nitrattherapie und Nitratresistenz – Implikationen für Diabetes mellitus und KHK Nitrattherapie und Nitratresistenz – Implikationen für Diabetes mellitus."—  Präsentation transkript:

1 Nitrattherapie und Nitratresistenz – Implikationen für Diabetes mellitus und KHK Nitrattherapie und Nitratresistenz – Implikationen für Diabetes mellitus und KHK Prof. Dr. Andreas Daiber Oktober 2010 Johannes Gutenberg-University Mainz Medical Center - 2nd Medical Clinics Laboratory of Molecular Cardiology

2 Diabetes und KHK Diabetes und KHK Nitrattherapie und Nitratresistenz Nitrattherapie und Nitratresistenz Gemeinsamkeiten Diabetes, KHK und Nitrattoleranz Gemeinsamkeiten Diabetes, KHK und Nitrattoleranz Mögliche Vorteile einer PETN Therapie Mögliche Vorteile einer PETN TherapieInhalt

3 Diabetes mellitus und KHK

4 Ätiologie Typ 1= Abs. Insulinmangel Immunologisch vermittelt Idiopathisch Typ 2 = Insulinresistenz und relativer Mangel Metabolisches Syndrom (Dyslipidämie: HDL 150 mg/dl; Hypertonie: SBP>140 mmHg; Mikroalbuminurie: >20 mg/min) Andere Typen Genetische Defekt Betazellfunktion: MODY 1-6 Mitochondriale DNS Genetische Defekt der Insulinwirkung Exokriner Pankreas Endokrinopathien Medikamenten/ Chemikalien Infektionen Gestationsdiabetes

5 Prävalenz

6 Metabolisches Syndrom - Komorbidität

7 Das Herzinfarkrisiko eines Diabetikers ist 4- bis 6-fach höher als bei einem Gesunden Alle 19 min erleidet ein Diabetiker in Deutschland einen Herzanfall

8 Nitrattherapie und Nitratresistenz

9 Diabetologia Jan;37(1): Primary nitrate tolerance in diabetes mellitus. McVeigh G, Brennan G, Hayes R, Johnston D. Diabetologia Aug;35(8): Impaired endothelium-dependent and independent vasodilation in patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. McVeigh GE, Brennan GM, Johnston GD, McDermott BJ, McGrath LT, Henry WR, Andrews JW, Hayes JR. Diabetes Obes Metab Sep;4(5): Early vascular abnormalities and de novo nitrate tolerance in diabetes mellitus. McVeigh GE, Morgan DR, Allen P, Trimble M, Hamilton P, Dixon LJ, Silke B, Hayes JR. Nitratresistenz und Diabetes

10 Heart Aug;80(2): Abnormal vascular responses in human chronic cardiac failure are both endothelium dependent and endothelium independent. Maguire SM, Nugent AG, McGurk C, Johnston GD, Nicholls DP. Circulation Jul;88(1): Impaired acetylcholine-mediated vasodilation in patients with congestive heart failure. Role of endothelium-derived vasodilating and vasoconstricting factors. Katz SD, Schwarz M, Yuen J, LeJemtel TH. Nitratresistenz und KHK Am J Cardiol Nov 15;68(13): Hemodynamic resistance to intravenous nitroglycerin in severe congestive heart failure and restored response after diuresis. Varriale P, David WJ, Chryssos BE.

11 Nitratresistenz, Diabetes und KHK Nitrate tolerance and the links with endothelial dysfunction and oxidative stress. Fayers et al., Br J Clin Pharmacol Ulster says 'NO'; explosion, resistance and tolerance - Nitric oxide and the actions of organic nitrates. Johnston et al., The Ulster Medical Journal 1998

12 Gegenüberstellung Phatomech. bei Diabetes / KHK versus Nitrattoleranz

13 Hyperglykämie und oxidativer Stress Pop-Busui et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2006

14 Hyperglykämie und oxidativer Stress Pop-Busui et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2006

15 Diabetes mellitus und Nitrattoleranz Protein Tyrosinnitrierung Typ I ControlTolerant 3-NT PGIS Merged

16 Diabetes mellitus und Nitrattoleranz Oxidativer Stress Am J Hypertens Jun;18(6): Increased superoxide production in hypertensive patients with diabetes mellitus: role of nitric oxide synthase. Dixon LJ, Hughes SM, Rooney K, Madden A, Devine A, Leahey W, Henry W, Johnston GD, McVeigh GE. Schulz et al., Circulation 2002

17 Endotheliale Dysfunktion in Patienten mit Diabetes Typ II Heitzer et al., Diabetologia 2000 SalineBH 4 Saline+L-NMMA BH 4 +L-NMMA ControlDiabetic

18 Endotheliale Dysfunktion in Patienten nach Nitrattherapie Thum et al. and Bauersachs, Antioxid. Redox Signal Thomas et al., J. Am. Coll. Cardiol Schulz et al., Circulation 2002 GTN ISMN

19 Heitzer et al., Free Radic. Biol. Med Endotheliale Dysfunktion und oxidativer Stress in Patienten mit Diabetes Typ II

20 Nitrattoleranz und Antioxidanzien

21 Metabolisches Syndrom - Effekte einer AT 1 -Rezeptor-Blocker Therapie

22

23 Diabetes und Aktivierung des RAAS Systems

24 Knorr et al., Daiber und Münzel, in preparation Nitrattoleranz und Aktivierung des RAAS Systems

25 Knorr et al., Daiber und Münzel, in preparation Nitrattoleranz und Aktivierung des RAAS Systems

26 Knorr et al., Daiber und Münzel, in preparation Nitrattoleranz und Aktivierung des RAAS Systems

27 Daiber, Gori und Münzel, Pharmazie in unserer Zeit 2010 Nitrattoleranz und therapeutische Ansätze

28 Nitrattoleranz, Diabetes und KHK weisen ein ähnliches Profil bzgl. ihrer Pathomechansimen auf

29 Picano Studie – Nitrate, Daibetes und DNA Schäden Andreassi et al. und Picano, J. Mol. Med. 2005

30 Picano Studie – Nitrate, Daibetes und DNA Schäden Andreassi et al. und Picano, J. Mol. Med. 2005

31 Warnholtz et al. und Münzel, JACC 2002 Nitrattoleranz, Hyperlipidämie und Protein-Tyrosinnitrierung

32 Warnholtz et al. und Münzel, JACC 2002 Nitrattoleranz, Hyperlipidämie und Protein-Tyrosinnitrierung

33 Mögliche Vorteile einer PETN Therapie

34 ALDH-2 Aktivität in weißen Blutzellen - PETN bewirkt keine Inaktivierung Wenzel et al. und Daiber, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009

35 Vergleich von PETN mit ISMN bei experimenteller Hypertonie?

36 PETN (15 mg/kg/d s.c. ) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d s.c. ) vermittelte Protektion in der arteriellen Hypertonie Schuhmacher et al. und Daiber, Hypertension 2010

37 PETN vermittelte Protektion in der arteriellen Hypertonie ist Hämoxygenase-1 vermittelt Schuhmacher et al. und Daiber, Hypertension 2010

38 Vergleich von PETN mit ISMN bei experimentellem Diabetes mellitus Typ 1?

39 Oelze and Knorr et al. und Daiber, J. Vasc. Res. im Druck Normalisierung des durch Streptozotocin-induzierten Diabetes mellitus Typ 1 durch Insulin Therapie

40 PETN (15 mg/kg/d p.o. ) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d p.o. ) vermittelte Protektion bei experimentellem Diabetes mellitus Typ 1 Schuhmacher and Oelze et al. und Daiber, eingereicht bei Diabetes

41 PETN aber nicht ISMN unterdrückt oxidativen Stress bei experimentellem Diabetes mellitus Typ 1 Schuhmacher and Oelze et al. und Daiber, eingereicht bei Diabetes

42 PETN (15 mg/kg/d p.o. ) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d p.o. ) vermittelte Protektion bei experimentellem Diabetes mellitus Typ 1

43 PETN aber nicht ISMN unterdrückt oxidativen Stress bei experimentellem Diabetes mellitus Typ 1 Schuhmacher and Oelze et al. und Daiber, eingereicht bei Diabetes

44 Protektion durch die Hämoxygenase-1 Oelze, Schuhmacher und Daiber, Exp. Diabetes Res. im Druck

45 Jenseits der HO-1?

46 Protektive Effekte von PETN auf genomischer Ebene gehen über HO-1 hinaus – Vergleich mit GTN Pautz et al. und Kleinert, Physiological Genomics 2009 *

47 Dovinová et al., Gen. Physiol. Biophys Aktivierung der SOD durch PETN (100 mg/kg/d) schützt vor kardiovaskulären Komplikationen in spontan hypertensiven Ratten

48 Oppermann et al., J. Cell. Mol. Med Aktivierung der SOD durch PETN (6 oder 60 mg/kg/d) schützt vor kardiovaskulären Komplikationen in atherosklerotischen Mäusen

49 PETN aber nicht ISDN mobilisiert intakte endotheliale Progenitorzellen (EPCs) nach MI Thum et al., ATVB 2007 Migration Inkorporation

50 Schutz vor ischämischen Herzschäden nach Mykardinfarkt in Mäusen durch die ALDH-2 Chen et al., Science 2008

51 Ma et al., Eur. Heart J Schutz vor ischämischen Herzschäden nach Mykardinfarkt in Mäusen durch die ALDH-2 tg

52 Effekt verschiedener Nitrate auf die Aktivität der ALDH-2 Oelze et al., Kleinert und Daiber, eingereicht bei JBC

53 Zusammenfassung

54 Take-home message I ParameterNitrattoleranzDiabetesKHK Endoth. Dysf. Ox. Stress Protein Tyr-NO 2 Aktivierung RAAS eNOS Entkopplung EPC Dysf.

55 Take-home message II PETN ist das einzige Toleranz-freie Nitrat in klinischer Verwendung PETN ist das einzige Toleranz-freie Nitrat in klinischer Verwendung Bei KHK wurde ein Benefit für PETN Therapie bereits gezeigt (Thum et al. ARS 2010 und Schnorbus et al. CRC 2010 ) Ergebnisse der CLEOPATRA Studie Bei KHK wurde ein Benefit für PETN Therapie bereits gezeigt (Thum et al. ARS 2010 und Schnorbus et al. CRC 2010 ) Ergebnisse der CLEOPATRA Studie Bei Patienten mit PH CEASAR Studie Bei Patienten mit PH CEASAR Studie Es fehlen klinische Daten, die einen Benefit für PETN Therapie in diabetischen Patienten zeigen Es fehlen klinische Daten, die einen Benefit für PETN Therapie in diabetischen Patienten zeigen

56 Prof. Dr. Thomas Münzel Dr. Matthias Oelze Dr. Tommaso Gori Dr. Philip Wenzel Dr. Maike Knorr Dipl. Biol. Swenja Schuhmacher Jörg Schreiner Prof. Hartmut Kleinert Prof. Jochen Lehmann Danke für Ihre Aufmerksamkeit ! MD Students Johanna Müller, Lena Steinhoff, Moritz Brandt, Swaantje Schuppan, Sebastian Göbel, Joahnnes Debrezion, Jennifer Diaz-Wickramanayake, Falk Mäthner, Sarah Zurmeyer, Marcus Hortmann, Luise Sydow, Jens Kamuf, Christian Hochmuth, B. Opitz, Richard Schell, Sebastian Steven, Tjebo Heeren University Medical Center Mainz of JGU (MAIFOR and Förderfonds grants), Boehringer Ingelheim GmbH und Actavis Deutschland GmbH.


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