Prof. Dr. Andreas Daiber Oktober 2010

Präsentation zum Thema: "Prof. Dr. Andreas Daiber Oktober 2010"—  Präsentation transkript:

1 Nitrattherapie und Nitratresistenz – Implikationen für Diabetes mellitus und KHK
Prof. Dr. Andreas Daiber Oktober 2010 Johannes Gutenberg-University Mainz Medical Center - 2nd Medical Clinics Laboratory of Molecular Cardiology

2 Inhalt Diabetes und KHK Nitrattherapie und Nitratresistenz Gemeinsamkeiten Diabetes, KHK und Nitrattoleranz Mögliche Vorteile einer PETN Therapie

3 Diabetes mellitus und KHK

4 Ätiologie Typ 1= Abs. Insulinmangel Immunologisch vermittelt
Idiopathisch Typ 2 = Insulinresistenz und relativer Mangel Metabolisches Syndrom (Dyslipidämie: HDL<35 mg/dl, TGL>150 mg/dl; Hypertonie: SBP>140 mmHg; Mikroalbuminurie: >20 mg/min) Andere Typen Genetische Defekt Betazellfunktion: MODY 1-6 Mitochondriale DNS Genetische Defekt der Insulinwirkung Exokriner Pankreas Endokrinopathien Medikamenten/ Chemikalien Infektionen Gestationsdiabetes

5 Prävalenz

6 Metabolisches Syndrom - Komorbidität

7 Metabolisches Syndrom - Komorbidität
Das Herzinfarkrisiko eines Diabetikers ist 4- bis 6-fach höher als bei einem Gesunden Alle 19 min erleidet ein Diabetiker in Deutschland einen Herzanfall

8 Nitrattherapie und Nitratresistenz

9 Nitratresistenz und Diabetes
Diabetologia Jan;37(1):115-7. Primary nitrate tolerance in diabetes mellitus. McVeigh G, Brennan G, Hayes R, Johnston D. Diabetologia Aug;35(8):771-6. Impaired endothelium-dependent and independent vasodilation in patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. McVeigh GE, Brennan GM, Johnston GD, McDermott BJ, McGrath LT, Henry WR, Andrews JW, Hayes JR. Diabetes Obes Metab Sep;4(5): Early vascular abnormalities and de novo nitrate tolerance in diabetes mellitus. McVeigh GE, Morgan DR, Allen P, Trimble M, Hamilton P, Dixon LJ, Silke B, Hayes JR.

10 Nitratresistenz und KHK
Heart Aug;80(2):141-5. Abnormal vascular responses in human chronic cardiac failure are both endothelium dependent and endothelium independent. Maguire SM, Nugent AG, McGurk C, Johnston GD, Nicholls DP. Am J Cardiol Nov 15;68(13): Hemodynamic resistance to intravenous nitroglycerin in severe congestive heart failure and restored response after diuresis. Varriale P, David WJ, Chryssos BE. Circulation Jul;88(1):55-61. Impaired acetylcholine-mediated vasodilation in patients with congestive heart failure. Role of endothelium-derived vasodilating and vasoconstricting factors. Katz SD, Schwarz M, Yuen J, LeJemtel TH.

11 Nitratresistenz, Diabetes und KHK
Nitrate tolerance and the links with endothelial dysfunction and oxidative stress. Fayers et al., Br J Clin Pharmacol. 2003 Ulster says 'NO'; explosion, resistance and tolerance - Nitric oxide and the actions of organic nitrates. Johnston et al., The Ulster Medical Journal 1998 11

12 Gegenüberstellung Phatomech. bei Diabetes / KHK versus Nitrattoleranz

13 Hyperglykämie und oxidativer Stress
Pop-Busui et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2006

14 Hyperglykämie und oxidativer Stress
Pop-Busui et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2006

15 Diabetes mellitus und Nitrattoleranz Protein Tyrosinnitrierung
Control Tolerant Typ I 3-NT PGIS Merged

16 Diabetes mellitus und Nitrattoleranz Oxidativer Stress
Schulz et al., Circulation 2002 Am J Hypertens Jun;18(6): Increased superoxide production in hypertensive patients with diabetes mellitus: role of nitric oxide synthase. Dixon LJ, Hughes SM, Rooney K, Madden A, Devine A, Leahey W, Henry W, Johnston GD, McVeigh GE.

17 Endotheliale Dysfunktion in Patienten mit Diabetes Typ II
Diabetic Control ○ Saline ●BH4 ▲ Saline+L-NMMA BH4+L-NMMA Heitzer et al., Diabetologia 2000

18 Endotheliale Dysfunktion in Patienten nach Nitrattherapie
Schulz et al., Circulation 2002 Thum et al. and Bauersachs, Antioxid. Redox Signal. 2010 GTN Thomas et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2007 ISMN

19 Endotheliale Dysfunktion und oxidativer Stress in Patienten mit Diabetes Typ II
Heitzer et al., Free Radic. Biol. Med. 2001

20 Nitrattoleranz und Antioxidanzien
20

21 Metabolisches Syndrom - Effekte einer AT1-Rezeptor-Blocker Therapie

22 Metabolisches Syndrom - Effekte einer AT1-Rezeptor-Blocker Therapie

23 Diabetes und Aktivierung des RAAS Systems

24 Nitrattoleranz und Aktivierung des RAAS Systems
Knorr et al., Daiber und Münzel, in preparation

25 Nitrattoleranz und Aktivierung des RAAS Systems
Knorr et al., Daiber und Münzel, in preparation

26 Nitrattoleranz und Aktivierung des RAAS Systems
Knorr et al., Daiber und Münzel, in preparation

27 Nitrattoleranz und therapeutische Ansätze
Daiber, Gori und Münzel, Pharmazie in unserer Zeit 2010

28 Nitrattoleranz, Diabetes und KHK weisen ein ähnliches Profil bzgl
Nitrattoleranz, Diabetes und KHK weisen ein ähnliches Profil bzgl. ihrer Pathomechansimen auf

29 Picano Studie – Nitrate, Daibetes und DNA Schäden
Andreassi et al. und Picano, J. Mol. Med. 2005 29

30 Picano Studie – Nitrate, Daibetes und DNA Schäden
Andreassi et al. und Picano, J. Mol. Med. 2005 30

31 Nitrattoleranz, Hyperlipidämie und Protein-Tyrosinnitrierung
Warnholtz et al. und Münzel, JACC 2002 31

32 Nitrattoleranz, Hyperlipidämie und Protein-Tyrosinnitrierung
Warnholtz et al. und Münzel, JACC 2002 32

33 Mögliche Vorteile einer PETN Therapie

34 ALDH-2 Aktivität in weißen Blutzellen
- PETN bewirkt keine Inaktivierung Wenzel et al. und Daiber, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009

35 Vergleich von PETN mit ISMN bei experimenteller Hypertonie?

36 PETN (15 mg/kg/d s. c. ) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d s. c
PETN (15 mg/kg/d s.c.) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d s.c.) vermittelte Protektion in der arteriellen Hypertonie Schuhmacher et al. und Daiber, Hypertension 2010

37 PETN vermittelte Protektion in der arteriellen Hypertonie
ist Hämoxygenase-1 vermittelt Schuhmacher et al. und Daiber, Hypertension 2010

38 Vergleich von PETN mit ISMN bei experimentellem Diabetes mellitus Typ 1?

39 Normalisierung des durch Streptozotocin-induzierten Diabetes mellitus Typ 1 durch Insulin Therapie
Oelze and Knorr et al. und Daiber, J. Vasc. Res. im Druck

40 PETN (15 mg/kg/d p. o. ) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d p. o
PETN (15 mg/kg/d p.o.) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d p.o.) vermittelte Protektion bei experimentellem Diabetes mellitus Typ 1 Schuhmacher and Oelze et al. und Daiber, eingereicht bei Diabetes

41 PETN aber nicht ISMN unterdrückt oxidativen Stress bei experimentellem Diabetes mellitus Typ 1
Schuhmacher and Oelze et al. und Daiber, eingereicht bei Diabetes

42 PETN (15 mg/kg/d p. o. ) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d p. o
PETN (15 mg/kg/d p.o.) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d p.o.) vermittelte Protektion bei experimentellem Diabetes mellitus Typ 1 Schuhmacher and Oelze et al. und Daiber, eingereicht bei Diabetes

43 PETN aber nicht ISMN unterdrückt oxidativen Stress bei experimentellem Diabetes mellitus Typ 1
Schuhmacher and Oelze et al. und Daiber, eingereicht bei Diabetes

44 Protektion durch die Hämoxygenase-1
Oelze, Schuhmacher und Daiber, Exp. Diabetes Res. im Druck

45 Jenseits der HO-1?

46 Protektive Effekte von PETN auf genomischer Ebene gehen über HO-1 hinaus – Vergleich mit GTN
* Pautz et al. und Kleinert, Physiological Genomics 2009

47 Aktivierung der SOD durch PETN (100 mg/kg/d) schützt vor kardiovaskulären Komplikationen in spontan hypertensiven Ratten Dovinová et al., Gen. Physiol. Biophys. 2009 47

48 Aktivierung der SOD durch PETN (6 oder 60 mg/kg/d) schützt vor kardiovaskulären Komplikationen in atherosklerotischen Mäusen Oppermann et al., J. Cell. Mol. Med. 2009 48

49 PETN aber nicht ISDN mobilisiert intakte endotheliale Progenitorzellen (EPCs) nach MI
Inkorporation Migration Thum et al., ATVB 2007 49

50 Schutz vor ischämischen Herzschäden nach Mykardinfarkt in Mäusen durch die ALDH-2
Chen et al., Science 2008 50

51 Schutz vor ischämischen Herzschäden nach Mykardinfarkt in Mäusen durch die ALDH-2
tg Ma et al., Eur. Heart J. 2010 51

52 Effekt verschiedener Nitrate auf die Aktivität der ALDH-2
Oelze et al., Kleinert und Daiber, eingereicht bei JBC

53 Zusammenfassung

54 Take-home message I Parameter Nitrattoleranz Diabetes KHK
Endoth. Dysf. Ox. Stress Protein Tyr-NO2 Aktivierung RAAS eNOS Entkopplung EPC Dysf.

55 Take-home message II PETN ist das einzige Toleranz-freie Nitrat in klinischer Verwendung Bei KHK wurde ein Benefit für PETN Therapie bereits gezeigt (Thum et al. ARS 2010 und Schnorbus et al. CRC 2010)  Ergebnisse der CLEOPATRA Studie Bei Patienten mit PH  CEASAR Studie Es fehlen klinische Daten, die einen Benefit für PETN Therapie in diabetischen Patienten zeigen

56 Danke für Ihre Aufmerksamkeit !
Prof. Dr. Thomas Münzel Dr. Matthias Oelze Dr. Tommaso Gori Dr. Philip Wenzel Dr. Maike Knorr Dipl. Biol. Swenja Schuhmacher Jörg Schreiner Prof. Hartmut Kleinert Prof. Jochen Lehmann MD Students Johanna Müller, Lena Steinhoff, Moritz Brandt, Swaantje Schuppan, Sebastian Göbel, Joahnnes Debrezion, Jennifer Diaz-Wickramanayake, Falk Mäthner, Sarah Zurmeyer, Marcus Hortmann, Luise Sydow, Jens Kamuf, Christian Hochmuth, B. Opitz, Richard Schell, Sebastian Steven, Tjebo Heeren University Medical Center Mainz of JGU („MAIFOR“ and „Förderfonds“ grants), Boehringer Ingelheim GmbH und Actavis Deutschland GmbH. 56