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Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein www.adipo-site.de Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Repetitorium Innere Medizin Endokrinologie.

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1 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Repetitorium Innere Medizin Endokrinologie Hypophyse-Nebenniere-Gonaden

2 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Hypothalamus: Liberine Hypophyse: Tropine Erfolgsorgane: Hormone

3 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Hypophyse: Tropine ACTH, MSH, TSH, GH, LH/FSH, PRL Hypothalamus: Liberine CRH, TRH, GHRH, GnRH,Dopamin Hormone (im herkömmlichen Sinn) Östrogene, Testosteron Gluko-/Mineralokortikoide Adrenalin, Noradrenalin Thyroxin, Kalzitonin, PTH Schilddrüse: Nebennieren -Rinde: -Mark: Gonaden:

4 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Ziel: Schilddrüsenhormone im Blut unverändert Also: Wenn T3, T4 steigen: TRH u. TSH gesenkt! (und umgekehrt) T3, T4 TSH TRH Krankheiten auf Ebene des Erfolgsorganes: primär, z. B. Hypothyreose Krankheiten auf Ebenen oberhalb des Erfolgsorganes: sekundär bzw. tertiär Regelkreis-Beispiel

5 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I 1 Lakto-/Gonadotrope Achse 2 Kortikotrope Achse 3 Somatotrope Achse

6 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Prolaktinom

7 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Prolaktinom Häufig: Prävalenz: 100/ ?, post mortem: bis zu 10% Mikroprolaktinome! häufigstes funktionell aktives Hypophysenadenom Frau > Mann Diagnose-Max.: zwischen 20. u. 60. LJ In 20 % assoziiert mit MEN I (Prävalenz dafür geschätzt auf 10/ ), bei MEN I: häufigster Hypophysentumor (60 %, s. auch bei Akromegalie) I Epidemiologie

8 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Prolaktinom II Symptome und Zeichen Lokal Kopfschmerz Gesichtsfelddefekte Hirnnervenlähmungen Systemisch: Amenorrhö und Galaktorrhö: > 80%! verminderte Libido Infertilität, Impotenz Gynäkomastie Osteoporose Gewichtszunahme

9 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Entscheidend: Prolaktinspiegel (erst > 100 ng/ml sehr wahrscheinlich) Prolaktinom III Labordiagnostik

10 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Häufige Ursachen einer Hyperprolaktinämie Medikamente: Dopamin-Rez.-Antagonisten (MCP, Haloperidol) Antidepressiva (trizyklisch, MAO-Inhibitoren, SSRI) Antihypertensiva (z. B. Verapamil, Methyldopa) Opiate Fibrate, Protonenpumpenblocker, H2-Antagonisten Stoffwechsel: Hypothyreose Leber-/Nierenversagen Stress Sonstiges: Infiltrationen, Trauma, PCOS, Geschlechtsverkehr

11 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Besonderheiten der Labordiagnostik Makroprolaktinämie: falsch hohe Meßwerte durch big prolaktin (glykosylierte Form), Polyethylenglykol-Präzipitation im Labor erbitten, um großes Prolaktin zu eliminieren, wenn Klinik nicht plausibel! Hook-Effekt: bei extrem hohen Prolaktin-Konzentrationen werden Assay- Antikörper weggeangelt, was zu falsch niedrigen Meßwerten führt: Verdünnung der Proben bei klinischem Verdacht vom Labor fordern!

12 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Prolaktinom IV Apparative Diagnostik MRT der Hypophyse

13 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Medikamentöse Therapie 1. Wahl: Dopamin-Agonisten Senken Prolaktin und verkleinern Adenom in > 90 % Therapie einschleichen, über Wochen steigern VergleichBromocriptin mitCabergolin Applikation2x/d: 1,25 mg 1–2x/Woche: 0,25 mg p.o. WirsamkeitBromocriptin < Cabergolin NebenwirkungenÜbelkeit, Hypotoniewie links, aber geringer hohe Dosis: Herzklappen? Schwangerschafterprobterweniger erprobt Prolaktinom V Therapie-I

14 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Effekt einer 6-monatigen Bromocriptin-Behandlung auf Prolaktinom-Größe

15 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Therapie 2. und 3. Wahl: Transsphenoidale Chirurgie (Therapieresistenz, Makroprolaktinom) Bestrahlung (nach verkleinernder Chirurgie zur Rezidivprophylaxe) Prolaktinom V Therapie-II

16 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Akromegalie

17 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Akromegalie selten: Prävalenz: 4-7/ macht etwa 15% aller Hypophysenadenome aus gleichmäßige Geschlechtsverteilung Diagnose-Max.: zwischen 40. u. 60. LJ In 5% assoziiert mit MEN I (Prävalenz dafür geschätzt auf 10/ !) bei MEN I: zweithäufigster Hypophysentumor (30 %, nach Prolaktinom [60%]) I Epidemiologie

18 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Akromegalie II Symptome und Zeichen-1 Lokal Kopfschmerz Gesichtsfelddefekte Hirnnervenlähmungen Systemisch: Haut/Muskuloskeletal/Organe Hyperhidrosis: 80%! Gesichtsschädelwachstum Gelenkschmerzen Karpaltunnelsyndrom Proximale Myopathie Organomegalie: Makroglossie, tiefe Stimme, Kolonpolypen etc.

19 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Akromegalie II Symptome und Zeichen-2 Systemisch: Kardiopulmonal Linksherzhypertrophie Kardiomyopathie Hypertonus Schlafapnoe Systemisch: Stoffwechsel Insulinresistenz Hypertriglyzeridämie Menses-Unregelmäßigkeiten, Galaktorrhoe Wenn mit MEN I assoziiert: Hyperparathyreoidismus Gastrinom > Insulinom > Karzinoide > Glucagonom etc.

20 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I IGF-1 bestimmen: wenn hoch – auch direkt MRT möglich (cave: altersabhängig, Assay-Schwankungen, normal: 70 – 400 ng /ml) GH-Messung nicht geeignet Entscheidend: GH-Suppressionstest: keine GH-Suppression <1ng/ml im oralen Glukosetoleranztest (75g) Akromegalie III Labordiagnostik

21 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Akromegalie IV Apparative Diagnostik MRT der Hypophyse Koronar: Sagittal:

22 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I 3 Prinzipien (der bevorzugten Reihenfolge nach): I.Transphenoidale Chirurgie II.Medikamentöse Therapie III.Strahlentherapie (Effekte u. NW z. T. erst nach Jahren!) Akromegalie V Therapie-1 Ziel: Senkung von IGF1 < 1 ng/ml nach OGTT (ältere Assays)

23 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Transsphenoidale Resektion

24 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Akromegalie V Therapie-2 A Somatostatinanaloga: Octreotid/Lanreotid: s.c. täglich bis i.m. monatlich B Dopaminagonisten: weniger wirksam: Cabergolin: p.o. 1 – 2 x wöchentl. C GH-Rezeptor-Antagonist: Pegvisomant: s.c. täglich (ggf. kombiniert mit A) Medikamentöse Therapiestrategien

25 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Cushing-Syndrom

26 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Exogen-iatrogen: am häufigsten: GC-Medikation: 10 Mio Amerikan. Endogen: Selten: Prävalenz: 1-4/ ? F:M = 8:1 bei M. Cushing, ektop: umgekehrt 1:3 Maximum zwischen 20. u. 40. LJ Ursache: I)~70%: Hypophysen-Adenom (eigentlicher M. Cushing), II)18% adrenal (10% Adenom, 8% Karzinom) III)12% ektop (Bronchial-Ca, Karzinoid) Cushing-Syndrom I Epidemiologie

27 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Cushing-Syndrom II Symptome und Zeichen-I Lokal Kopfschmerz Gesichtsfelddefekte Hirnnervenlähmungen Systemisch: Haut/Muskuloskeletal Plethora: 80 % Osteopenie:80 % Hirsutismus: 75 % Myopathie (prox.)50 % Striae:50 % Akne:35 %

28 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Cushing-Syndrom II Symptome und Zeichen-II Systemisch: Stoffwechsel/Sonstiges zentrale Adipositas: 85 % Hypertonus:75 % Menses-Unregelmäßigkeiten:75 % Glukosestoffwechselstörung:75 % Impotenz, Libidoverminderung:65 % Stimmungsschwankungen, Psychose65 %

29 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Lemon on sticks

30 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I

31 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I

32 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Procedere: Werte a) normal: Stopp, b) stark erhöht: Weiter, c) Grau-Zone: später wiederholen 1.Cushing-Syndrom? Aufgabe 1: Hypercortisolismus sichern Fahnden/Ausschluß: Sammeln 1)Cortisol im 24h-Urin: positiv: 3-fach, d. h. > 300 µg oder 2)Kurzer Dex.-Hemmtest: 1 bzw. 2 mg Dexamethason um 23h: positiv: Cortisol morgens > 2µg/dl (1,4 zur der Sensitivität?) 3) Serum- oder Speichel-Cortisol nachts (midnight cortisol) Cushing-Syndrom III Labordiagnostik-I 1.Frage: Ist es ein Cushing-Syndrom? 2.Wo kommt es her? 3.Wenn ACTH-abhängig: zentral oder ektop?

33 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I 1.Cushing-Syndrom? Aufgabe 2: Pseudo-Cushing (PC) ausschließen (bei Depression, Alkoholismus, einfacher Adipositas) Langer Dex-Hemm-Test mit niedriger Dosis: 0,5 mg alle 6 h über zwei Tage: > 1,4 µg/dl (6 h nach letzter Gabe) kein PC bzw. Ggf. Gold-Standard: Langtest mit anschließendem CRH-Test: Ergebnis: > 1,4 µg/dl (15 min nach CRH-Gabe, i.v. 2 h nach letzter Dex-Dosis): kein PC Cushing-Syndrom III Labordiagnostik-II

34 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I 2.Wo kommt es her? Cushing-Syndrom III Labordiagnostik-III ACTH supprimiert (normal 10 – 80 ng/l): Adenom/Karzinom in Nebenniere sehr wahrscheinlich

35 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I 3. Wenn ACTH-abhängig: zentral oder ektop? im Dex-Langtest mit niedriger Dosis mit anschließendem CRH-Test: wenn ACTH dabei > 50 % ansteigt: zentral, nicht ektop Im Hochdosis-Dex-Test (lang mit 2 mg oder kurz mit 8 mg): wenn Cortisol dabei > 50%- 90% abfällt: zentral Sinus petrosus inferior-Katheterisierung: in seltenen Fällen zur endgültigen Sicherung Cushing-Syndrom III Labordiagnostik-IV Auswertungsprinzipien: Wenn ACTH-abhängig vs. ektop: 1.Bei ektoper Produktion häufig höhere Spiegel (>> 100 ng/l), 2.Hypophysenadenom sensibler auf CRH-Stimulation und Dex-Suppression 3.Hypokaliämie: besonders bei ektoper ACTH-Produktion

36 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Cushing-Syndrom IV Apparative Diagnostik CAVE MRT der Hypophyse: Falsch positive Befunde: funktionell nicht aktives Inzidentalom: in 10 %! Falsch negative Befunde: Hypophysen(mikro)adenome nicht erkannt: in 30 %!

37 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Cushing-Syndrom V Therapie Hypophyse (M. Cushing): I Chirurgie: Transphenoidale Resektion II Wenn erfolglos: Bilaterale Adrenektomie (Nelson-Syndrom: 30%) Radiatio Medikamentös: Ketoconazol, Metyrapone, Etomidate Ektop: I Chirurgie: Thorakotomie o. a. in Abhängigkeit von Tumorlokalisation II Medikamentös: metastasiertes Malignom Adrenal: I Uni-/bilaterale Adrenektomie II Medikamentös (Mitotane (Lysodren® beim adrenalen Karzinom)

38 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I I Epidemiologie/Pathophysiologie: selten, Prävalenz: ~ 1/ ? iatrogen (!), autoimmun, Blutung, Medikamente (Antimykotika), AGS, Infektionen (Tbc, AIDS, akut: Waterhouse-Friderichson), Metastasen, II Symptome u. Zeichen (oft ausgelöst nach Streß wie Infektionen, OP): Hypotonie, Erbrechen, Diarrhoe, Gewichtsabnahme, Anorexie, Bauchschmerzen, Hypoglykämie, dunkle Pigmentierung, Psychose IV Therapie: chronisch: Hydrocortison mg/d, ggf. Fludrocortison 0,1 mg/d akute Krise: Hydrocortison-Bolus u. -Perfusor: 100 – 200 mg/d Flüssigkeit (4 – 6 l 0,9 % NaCl/ 5 % Glucose) Grunderkrankung behandeln (z. B. Antibiose) III Labor u. Tests: Natrium, Kalium, Glukose niedrig ACTH-Kurz-Test: kein Cortisol-Anstieg > 20 µg/dl morgens Nebenniereninsuffizienz (M. Addison)

39 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Hyperaldosteronismus (M. Conn) I Epidemiologie/Pathophysiologie: Bis zu 10 (-30!) % hypertensiver Patienten, normokaliämisch 70 % unilateral (F>M), biadrenale Hyperplasie, adrenales Karzinom II Zeichen: Hypertonus III Labor u. Tests: Aldosteron/Renin-Quotient: >30 Ggf. Orthostase-Test zur Diff.-Diagnose: Adenom reagiert kaum, biadrenale Hyperplasie: Renin u. Aldo V Therapie: Operation Medikamentös (Spironolacton, Eplerenon) IV Bildgebung: MRT, CT

40 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Phäochromozytom I Epidemiologie: selten, 50 % erst post mortem entdeckt? 0.1 % der Hypertonus-Patienten, 10 % maligne, 10 % extra-adrenal 10 % familiär: MEN-II, Neurofibromatose, v. Hippel-Lindau-Syndrom Succinat-Dehydrogen.-Mutationen (Paragangliome) II Symptome und Zeichen: Trias: episodischer Kopfschmerz, Schweißausbrüche, Herzrasen Sonstiges: Blässe, Angina pectoris, Bauchschmerz, (labiler) Hypertonus, auch Hypotension (!), Hyperglykämie, Gewicht, Fieber III Labor: Metanephrine i. Plasma und 24 h-Urin (Meta.: > 400 µg, Normeta.: > 900 µg) IV Bildgebung: MRT (ggf. Ganzkörper: Paragangliome!) MIBG-Szintigraphie V Therapie: Adrenalektomie nach α- (Phentol.) und – danach! - β-Blockade (Propran.) bei Malignomen: Chemotherapie?

41 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Mukokutane Neurome bei MEN IIb

42 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Substitution von Testosteron als Anti-Aging? Aktuelle Studie: Nair et al., N Engl J Med 2006, 355:1647 Placebo-kontrollierte, randomisierte, doppelblinde Studie über 2 Jahre: 29 Männer DHEA, 27 Testosteron, 31 Placebo; Frauen: 27 DHEA, 30 Plazebo Durchschnittsalter: 68 – 70, BMI niedrige Testosteron- (Männer) u. DHEA-S-Spiegel (Männer u. Frauen)

43 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Substitution von Testosteron als Anti-Aging? Endpunkte: Physical Performance: Aerobe Kapazität Body composition: Fettanteil Bone Mass Density: Osteodensitometrie Glukosetoleranz: Insulin, Glukose-Spiegel Lebensqualität: Fragebögen: (HSQ, SF-36)

44 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Androgen-Substitution ohne Effekt!

45 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Androgen-Defizienz: Aktuelle Empfehlungen Bei Männern: A: Testosteron-Spiegel nur bei Symptomen u. Befunden der Androgen-Defizienz B: Wiederholte Messung des Gesamt-Testosterons am Morgen durch zuverlässigen Assay (Lipid-Chromatographie/Massenspektrometrie) nur wenn A und B auffällig: Therapie indiziert (falls keine Kontraindikationen: z. B. PSA > 3ng/ml) Bei Frauen: Androgen-Defizienz derzeit keine Diagnose derzeit keine Androgen-Langzeit-Therapie bei Frauen

46 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Kurzquiz - Rekapitulation 1 Was löst Schweißausbrüche aus? 2 Was löst Gewichtszunahme, was -abnahme aus? 3 Wo führt die basale Hormonmessung nicht zur Diagnose?

47 Forschungsgruppe Prof. Dr. J. Klein Universitätsklinikum S-H Campus Lübeck Medizinische Klinik I Entscheidend im Kontext endokriner Erkrankungen: 2 Klinik: A Symptome: Konstellationen in funktioneller Systemanamnese! B Zeichen: versteckt, aber mitunter wegweisend! 1 Dran denken ist der Schlüssel! – eine endokrine Drüse kommt selten allein … 3 Labor-Charakteristika: zirkadiane Rhythmik und dynamische Tests! 4 Apparative Diagnostik meist nur bestätigend!


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