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1 ASCO 2010 Neue Daten von Erbitux. 2 ASCO 2010 ERBITUX CRC - Orals #3502 Oral Presentation, Maughan et al., Identification of potentially responsive.

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1 1 ASCO 2010 Neue Daten von Erbitux

2 2 ASCO 2010 ERBITUX CRC - Orals #3502 Oral Presentation, Maughan et al., Identification of potentially responsive subsets when cetuximab is added to oxaliplatin-fluoro-pyrimidine chemotherapy (CT) in first-line advanced colorectal cancer (aCRC): Mature results of the MRC COIN trial. #3506 Oral Presentation, Bokemeyer et al., Cetuximab with chemotherapy (CT) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of the CRYSTAL and OPUS studies according to KRAS and BRAF mutation status. #CRA 3507 Oral Presentation, Alberts et al., Adjuvant mFOLFOX6 with or without cetuxiumab (Cmab) in KRAS wild-type (WT) patients (pts) with resected stage III colon cancer (CC): Results from NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147. #3508 Oral Presentation, Goldberg al., Adjuvant mFOLFOX6 plus or minus cetuximab (Cmab) in patients (pts) with KRAS mutant (m) resected stage III colon cancer (CC): NCCTG Intergroup phase III trial N0147.

3 3 ASCO 2010 ERBITUX CRC - Poster #3540 Poster Presentation, Moosmann et al., Final analysis of the randomized trial of the German AIO CRC study group: Cetuximab plus XELIRI versus cetuximab plus XELOX as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). #3561 Poster Presentation, Wilke et al., Premedication and incidence of infusion-related reactions in patients with metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus irinotecan-based chemotherapy. #3570 Poster Presentation, van Cutsem et al., Cetuximab plus FOLFIRI: Final data from the CRYSTAL study on the association of KRAS and BRAF biomarker status with treatment outcome.

4 4 ASCO 2010 ERBITUX Sequentielle Therapie locally advanced SCCHN Poster Discussion zum Thema “Induction chemotherapy – unresolved questions” zu #5513 Wanebo et al., Phase II induction cetuximab (C225), paclitaxel (P) and carboplatin (C) followed by chemoradiation with C225, P, C and RT Gy for stage III/IV head and neck squamous cancer: Primary site organ preservation and disease control at 2 years (ECOG, E2303). #5514 Jordan et al., TPF induction-radioimmunochemotherapy for the treatment of advanced head and neck cancer. #5515 Ferris et al., Induction docetaxel, cisplatin, and cetuximab (TPE) followed by concurrent radiotherapy, cisplatin, and cetuximab and maintenance cetuximab in patients with locoregionally advanced head and neck cancer (HNC): Mature results with HPV analysis.

5 5 ASCO 2010 ERBITUX SCCHN – Clinical Science Symposium #TPS265 Dietz et al., Docetaxel, Cisplatin (TP), and radiation with or without Cetuximab in advanced larynx carcinoma (DeLOS II trial). 2nd line rez./met. SCCHN, Monotherapie BIBW 2992 vs. ERBITUX #5501 Seiwert et al., BIBW 2992 versus cetuximab in patients with metastatic or recurrent head and neck cancer (SCCHN) after failure of platinum-containing therapy with a cross- over period for progressing patients: Preliminary results of a randomized, open- label phase II study Discussion: Lisa Licitra, Milan Trials in Progress Poster Session

6 6 ASCO 2010 ERBITUX SCCHN - Poster #5534 Poster Presentation, Mesia et al., Is there a role for adjuvant cetuximab after radiotherapy (RT) plus cetuximab in patients (pts) with locally advanced squamous cell carcinoma of the oropharynx? A phase II randomized trial. SCCHN biomarkers as prognostic indicators #5537 Poster Presentation, Egloff et al., Tumor molecular correlates of unresectable, locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN) response to concurrent radiation (RT), cisplatin (DDP), and cetuximab (C225) in a phase II trial (ECOG 3303) Erbitux adjuvant nach RTE bei locally advanced SCCHN

7 7 ASCO 2010 Neue Daten von Erbitux beim (m)CRC

8 8 Identification of potentially responsive subsets when cetuximab is added to oxaliplatin- fluoropyrimidine chemotherapy (CT) in first-line advanced colorectal cancer (aCRC): Mature results of the MRC COIN trial T. S. Maughan*, R. Adams, C. G. Smith, M. T. Seymour, R. H. Wilson, A. M. Meade, D. Fisher, A. Madi, J. Cheadle, R. S. Kaplan, MRC COIN Trial Investigators *Cardiff University, Cardiff, United Kingdom

9 9 ARM AKONTINUIERLICHE CHEMOTHERAPIE (CT) Oxaliplatin- + Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie (OxFp)* Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht- akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses COIN Studiendesign 815 ARM B KONTINUIERLICHE CT + ERBITUX OxFp Chemotherapie + wöchentlich ERBITUX Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht- akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses ARM CINTERMITTIERENDE CHEMOTHERAPIE Behandlung für 12 Wochen, dann Therapieunterbrechung und Beobachtung. Bei Progression wurde die Behandlung für weitere 12 Wochen wieder aufgenommen Irinotecan- haltige Zweitlinien- chemo- therapie *5-FU oder Capecitabin Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 OxFp Chemotherapie Einschlusskriterien: fortgeschrittenes CRC, 1st Line Therapie, keine vorausgegangene CT für metastasierte Erkrankung, keine EGFR IHC, Fit für CT

10 10 ARM AKONTINUIERLICHE CHEMOTHERAPIE (CT) Oxaliplatin- + Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie (OxFp)* Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht- akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses COIN - ARM A und ARM B Studiendesign 815 ARM B KONTINUIERLICHE CT + ERBITUX OxFp Chemotherapie + wöchentlich ERBITUX Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht- akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses Irinotecan- haltige Zweitlinien- chemo- therapie *5-FU oder Capecitabin Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 Einschlusskriterien: fortgeschrittenes CRC, 1st Line Therapie, keine vorausgegangene CT für metastasierte Erkrankung, keine EGFR IHC, Fit für CT

11 11 COIN Studiendesign Oxaliplatin- + Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie: OxMdG (mFOLFOX) –Alle 2 Wochen Folinsäure (175 mg i.v.) + Oxaliplatin (85 mg/m 2 i.v. über 2 h) + 5-FU (400 mg/m² als Bolus mg/m² als Infusion über 46 h mittels ambulanter Pumpe) XELOX –Alle 3 Wochen Oxaliplatin (130 mg/m 2 i.v. über 2 h) + Capecitabine (2x täglich 1000 mg/m 2 p.o. für 2 Wochen; in Arm B ab Juli 2007 nebenwirkungsbedingt auf 2x täglich 850 mg/m 2 p.o. reduziert) Patienten/Ärzte wählten vor der Randomisierung entweder die OxMdG- oder die XELOX-Behandlung aus Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

12 12 COIN: Frage 1 Verbessert die Hinzunahme von ERBITUX zu einer Oxaliplatin- basierten Chemotherapie das Gesamtüberleben? Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben (OS) –Bei Patienten, bei denen keine Mutation in den Codons 12, 13 und 61 des KRAS Gens detektiert wurde Sekundäre Endpunkte –OS in folgenden Gruppen: KRAS mutiert, 'alle' Wildtyp (KRAS, NRAS, BRAF), 'beliebige' Mutation (KRAS, NRAS, BRAF), Gesamtpopulation (ITT) –Progressionsfreies Überleben (PFS) –Ansprechen –Lebensqualität (inkl. Dermatology Life Quality Index) –Gesundheitsökonomische Auswertung Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

13 13 Patientencharakteristika zu Studienbeginn Alle Patienten (n=2445) KRAS wt (n=1123) Wahl der CT zu Studienbeginn (%) XELOX66 OxMdG 34 Geschlecht (%) männlich 6568 weiblich 3532 Alter Median (Jahre) 6364 >75 Jahre (%)9 8 WHO PS (%) vorherige adjuvante CT (%) keine Monate 44 >6 Monate 1618 Ja, ohne nähere Angaben 55 Alle Patienten (n=2445) KRAS wt (n=1123) primäre Lokalisation (%) Rektum 31 Status des Primärtumors (%) reseziert5354 nicht reseziert 4239 Lokalrezidiv 57 Metastasen (%) metachron3032 synchron6967 nur Leber2224 Leber und andere 5351 keine Lebermet. 24 Anzahl der Metastasen- lokalisationen (%) > Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

14 14 BRAF Mutation alle Patienten beliebige Mutation KRAS Mutation KRAS Wildtyp alle wt Mutationsstatus: Medianes PFS (Monate) Arm AArm B Medianes OS (Monate) Jahres-OS (%) n Prognostischer Einfluss des Mutationsstatus wt n=581 (44%) KRAS mt n=565 (43%) NRAS mt n=50 (4%) BRAF mt n=102 (8%) Insgesamt n=1316 (81%) PopulationN (%)Arm AArm B ITT evaluierbar bzgl. Mutationen davon - KRAS Mutation - NRAS Mutation - BRAF Mutation 565 (43) 50 (4) 102 (8) KRAS wt729 (55) KRAS/NRAS/BRAF wt (alle wt) 581 (44) Mutationen von KRAS, NRAS und BRAF: Verteilung und prognostische Bedeutung Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

15 15 Anorexie Erbrechen Grad 3-5 Nebenwirkungen und Todesfälle Alle PatientenKRAS Wildtyp Arm A (n=815) Arm B (n=815) Arm A (n=367) Arm B (n=362) Todesfälle <60 Tage nach Randomisierung (%) 4,45,34,14,4 Sicherheitspopu- lation (zugeteilte Behandlung begonnen) (n (%)) 791 (97) 802 (98) 358 (98) 357 (99) alle Todesfälle ≤30 Tage nach Beginn des letzten Zyklus (%) 6,17,75,67,0 Behandlungs- assoziierte Todesfälle ≤30 Tage nach Beginn des letzten Zyklus (%) 1,31,11,40, Anzahl der Patienten, bei denen mindestens 1 CTC Grad ≥3 Nebenwirkung unter COIN Studientherapie auftrat Thrombozyten Hämoglobin Leukozyten Neutrophile Nagelveränderungen Hautausschlag Handfuß-Syndrom Nausea Diarrhö Stomatitis Hypomagnesiämie Lethargie andere Neuropathie *** ** *** ** *** Arm A Arm B *=p<0,05 **=p<0,01 ***=p<0,001 *** Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

16 16 Arm AArm BDiff. Median OS (Monate) 17,917,0-0,92 2-Jahreswert (%)36,134,4-1,66 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 OS Arm B Arm A Patienten unter Risiko Zeit (Monate) Arm A (OxFp) Arm B (OxFp + ERBITUX) HR: 1,038 95% KI: 0,90-1,20 Χ 2 =0,18; p=0,68 OS PFS Zeit (Monate) HR: 0,959 95% KI: 0,84-1,09 Χ 2 =0,27; p=0,60 OS und PFS - KRAS Wildtyp-Patienten Diff.: Differenz Arm A (OxFp) Arm B (OxFp + ERBITUX) PFS Arm AArm BDiff. Median PFS (Monate) 8,6 +0,07 2-Jahreswert (%)8,839,55+0,72 Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

17 17 OS nach Mutationsstatus: KRAS, NRAS, BRAF Patienten unter Risiko Arm A Arm B Arm A (OxFp) Arm B (OxFp + ERBITUX) Arm A (OxFp) Arm B (OxFp + ERBITUX) Arm AArm BDiff Medianes OS (Monate) 20,119,9–0,20 2-Jahreswert (%)40,038,8–1,24 Arm AArm BDiff Medianes OS (Monate) 14,412,7–1,64 2-Jahreswert (%)21,225,5+4,29 HR: 1,019 95% KI: 0,86-1,20 X 2 =0,03; p=0,86 HR: 1,004 95% KI: 0,87-1,15 X 2 =0,00; p=0,96 OS Zeit (Monate) WildtypBeliebige Mutation Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # ,00 0,25 0,50 0,75 1,00

18 18 PFS nach Mutationsstatus: Wildtyp & beliebige Mutation Arm A (OxFp) Arm B (OxFp + ERBITUX) Arm A (OxFp) Arm B (OxFp + ERBITUX) Arm AArm BDiff Medianes PFS (Monate) 8,89,2+0,43 2-Jahreswert (%)10,210,8+0,55 Arm AArm BDiff Medianes PFS (Monate) 6,66,3-0,33 2-Jahreswert (%)3,453,19-0,26 HR: 0,922 95% KI: 0,80-1,07 97% KI: 0,78-1,09 p=0,36 HR: 1,079 95% KI: 0,95-1,23 97% KI: 0,93-1,25 p=0,33 PFS Zeit (Monate) Wildtyp Beliebige Mutation Patienten unter Risiko Arm A Arm B Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # ,00 0,25 0,50 0,75 1,00

19 19 Ansprechen Verbessertes Ansprechen bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren, sowohl insgesamt wie nach 12 Wochen Alle PatientenKRAS WildtypKRAS mutiert Arm A (n=815) Arm B (n=815) Arm A (n=367) Arm B (n=362) Arm A (n=268) Arm B (n=297) Gesamtansprechen nach 12 Wochen (%) Odds Ratio (B vs A) OR=1,17 p=0,124 OR=1,44 p=0,015 OR=0,97 p=0,877 bestes Gesamtansprechen* (%) Odds Ratio (B vs A) OR=1,08 p=0,428 OR=1,35 p=0,049 OR=0,88 p=0,449 *(CR/PR zu beliebigem Zeitpunkt) Ansprechen vom Prüfarzt bewertet, keine Scans zur Bestätigung Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

20 20 Anteil Patienten, die eine Zweitlinientherapie erhielten % 56% 50% 44% Patienten mit Zweitlinientherapie (%) p=0,015p=0,032 Beliebige Therapie Irinotecan Alle Patienten Arm A Arm B % 54% 53% 42% Patienten mit Zweitlinientherapie (%) p=0,006p=0,008 Beliebige Therapie Irinotecan KRAS wt Patienten Arm A Arm B Signifikant weniger Zweitlinientherapien im ERBITUX-Arm Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

21 21 Vorab definierte Subgruppenanalysen Alle Patienten Geschlecht Alter Fp Therapie Leukozyten Subgruppe männlich weiblich ≤65 Jahre >65 Jahre XELOX OxMdG <10.000/l ≥10.000/l n 0,92 (0,78-1,10) 0,87 (0,71-1,07) 1,02 (0,74-1,41) 1,00 (0,80-1,26) 0,81 (0,62-1,06) 1,07 (0,86-1,33) 1,02 (0,82-1,26) 0,72 (0,53-0,98) 0,88 (0,72-1,08) 1,05 (0,75-1,46) HR (95% KI) 1 0,254 ≥2 KRAS wt & mt 0,52 0,222 0,036 0,103 0,411 Interaktions- p-Wert 0,381 Metastasen2300,73 (0,55-0,97) 0/1 Um die Empfindlichkeit zu optimieren, wurden als Fallzahl gesamte wt Population und als Ergebnis PFS gewählt Vorteil zugunsten von ERBITUX Kein Vorteil zugunsten von ERBITUX Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

22 22 Forest Plot: PFS KRAS wt KRAS mt Mutations- Status OxMdG XELOX OxMdG XELOX OxMdG XELOX OxMdG XELOX CT 0/1 2+ 0/1 2+ Met* n 0,96 (0,82-1,12) 0,55 (0,35-0,87) 1,02 (0,75-1,40) 1,03 (0,73-1,44) 1,05 (0,83-1,33) 1,07 (0,90-1,26) 0,96 (0,57-1,61) 0,86 (0,60-1,23) 1,06 (0,73-1,54) 1,25 (0,96-1,61) HR (95% KI) 1 0,330,52 Alle KRAS Wildtyp (wt) und mutiert (mt) *Anzahl Metastasenlokalisationen zu Studienbeginn Vorteil zugunsten von ERBITUX Kein Vorteil zugunsten von ERBITUX Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502 Nach KRAS Mutationsstatus, Wahl des Fluoropyrimidins und Anzahl der Metastaenlokalisationen:

23 23 Erhöhte gastrointestinale Nebenwirkungen führten zur Reduktion der Capecitabindosis Die Capecitabindosis im Therapiearm B wurde wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen von 1000 auf 850 mg/m 2 (2x täglich) reduziert p-Wert Arm AArm BB vs A vs OXMdG, Arm B Anteil aller randomisierten Patienten mit ≥Grad 3 Diarrhö zu beliebigem Zeitpunkt während der Studien%n% OxMdG p=0,005 XELOX: alle p<0,001p=0,030 vor Dosisreduktion p<0,001p=0,002 nach Dosisreduktion p=0,25p=0,41 Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

24 24 Differenzierung zwischen 5-FU/FA als Infusion (OxMdG) und Capecitabin (XELOX) OxMdGXELOX Im Kontrollarm (A) mehr Nebenwirkungen Neutropenie, Stomatitis höhere Dosisintensität Im Kombinationsarm (B) Oxaliplatin-Dosisintensität wurde beibehalten mehr gastrointestinale Nebenwirkungen protokollgemäß Reduktion der Capecitabine-Dosis verringerte Dosisintensität Therapiedauerkeine Unterschiede durch Hinzunahme von ERBITUX Zweitlinientherapie signifikant geringerer Einsatz von Zweitlinientherapie Trend zu geringerem Einsatz von Zweitlinientherapie Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

25 25 Zusammenfassung Größte Studie mit zielgerichteter EGFR-Therapie beim fortgeschrittenen CRC –Prospektive Analyse des Gesamtüberlebens nach KRAS-Status >80% der Patienten wurden hinsichtlich KRAS, NRAS und BRAF genotypisiert –43% KRAS mutiert; 4% NRAS mutiert; 8% BRAF mutiert Die Hinzunahme von ERBITUX zu einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie ist assoziiert mit: –Bei allen Patienten Vermehrte nicht-hämatologische Nebenwirkungen Keine Änderung im Gesamtüberleben (OS) oder progressionsfreiem Überleben (PFS) –Bei KRAS wt Patienten Vermehrte nicht-hämatologische Nebenwirkungen Keine Änderung im Gesamtüberleben (OS) oder progressionsfreiem Überleben (PFS) Erhöhte Ansprechrate Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

26 26 Schlussfolgerung In dieser Studie mit negativem Ausgang legen die Ergebnisse von Subgruppenanalysen nahe, dass die Hinzunahme von ERBITUX zu einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie einen Nutzen erbringt für Patienten mit –KRAS Wildtyp Tumoren –geringer Metastasierung (0/1 Metastasenlokalisation) –Behandlung mit der Kombination aus Oxaliplatin + 5-FU als Infusion Die Unterschiede im Nutzen je nach Wahl der Fluoropyrimidin- komponente sowie der Krankheitslokalisation erfordert eine Validierung durch weitere Daten Unabhängig von der Behandlung mit ERBITUX besteht ein starker prognostischer Einfluss des KRAS-, NRAS- und BRAF-Status Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

27 27 Cetuximab with chemotherapy (CT) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of the CRYSTAL and OPUS studies according to KRAS and BRAF mutation status *C. Bokemeyer, C.-H. Köhne, P. Rougier, C. Stroh, M. Schlichting, E. Van Cutsem *Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany

28 28 Hintergrund Die Studien CRYSTAL 1 und OPUS 2 konnten zeigen, dass bei mCRC Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren die Hinzunahme von ERBITUX zu einer Irinotecan- oder Oxaliplatin-basierten Standardchemo- therapie die Wirksamkeit der Erstlinientherapie verbessert Die Serin-Threonin-Kinase BRAF ist ein direkter Downstream Effektor von KRAS –Mutationen des BRAF Gens wurden in 8% der CRC Tumoren gefunden 3 –Es wurde angenommen, dass der BRAF-Status für die Wirksamkeit einer Therapie mit ERBITUX bei vorbehandelten mCRC Patienten prädiktiv sein könnte 4 1 Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, ; 2 Bokemeyer C. et al., J Clin Oncol 2009, 27, ; 3 Roth A. D. et al., J Clin Oncol 2010, 28, ; 4 Di Nicolantonio F. et al., J Clin Oncol 2008, 26, Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

29 29 BRAF bei vorbehandelten Patienten AutorBehandlung BRAF wt : mt BRAF mt Frequenz [bei KRAS wt] RR BRAF mt vs wt PFS BRAF mt vs wt Lambrechts 1† ERBITUX + Irinotecan bei Chemotherapie- refraktären Patienten 540 : 26 4,6% [nicht berichtet] 8 vs 26%8 vs 19 Wochen* Ruzzo 2‡ ERBITUX + Irinotecan bei Irinotecan- refraktären Patienten 57 : 9 8% [14%] 0 vs 33% ‡ 3,3 vs 5,1 Monate Di Nicolantonio 3‡ Panitumumab oder ERBITUX als Monotherapie oder ERBITUX + CT 68 : 11 9,7% [13,9%] 0 vs 32% ‡ verbessert* § *Unterschied signifikant; †Alle Patienten; ‡nur KRAS wt Patienten (Ruzzo n=66 von 117; Di Nicolantonio, n=79 von 113); §Daten nicht verfügbar; CT: Chemotherapie; mt, mutiert; wt: Wildtyp; PFS: progressionsfreies Überleben; RR: Ansprechrate 1 Lambrechts D. et al., ASCO 2009 #4020; 2 Ruzzo A. et al., ASCO 2009 #4058; 3 Di Nicolantonio F. et al., J Clin Oncol 2008, 26, Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

30 30 Studienziele: Gepoolte Analyse Untersuchung der Wirksamkeit von ERBITUX in den erweiterten, hinsichtlich KRAS evaluierbaren Populationen der CRYSTAL und OPUS Studie 1.bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren 2.differenziert nach BRAF-Mutationsstatus bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

31 31 CRYSTAL Studie FOLFIRI (q2w) FOLFIRI (q2w) ERBITUX + FOLFIRI EGFR exprimierendes mCRC EGFR exprimierendes mCRC Stratifizierungsfaktor: ECOG PS 0-1, 2 R R FOLFIRIERBITUX Irinotecan180 mg/m 2, Tag mg/m 2 Initialdosis, dann 250 mg/m 2 wöchentlich 5-FU 400 mg/m 2 Bolus, dann 600 mg/m 2 Infusion, Tag 1 und 2 LV200 mg/m 2, Tag 1 ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; 5-FU: 5-Fluorouracil; LV: Leucovorin Behandlung bis zur Progression, symptomatischen Verschlechterung oder nicht-akzeptablen Nebenwirkungen Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 N = 1198

32 32 OPUS Studie FOLFOX4 (q2w) FOLFOX4 (q2w) ERBITUX + FOLFOX4 EGFR exprimierendes mCRC EGFR exprimierendes mCRC Stratifizierungsfaktor: ECOG PS 0-1, 2 R R FOLFOX4ERBITUX Oxaliplatin85 mg/m 2, Tag mg/m 2 Initialdosis, dann 250 mg/m 2 wöchentlich 5-FU 400 mg/m 2 Bolus, dann 600 mg/m 2 Infusion, Tag 1 und 2 LV200 mg/m 2, Tag 1 ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; 5-FU: 5-Fluorouracil; LV: Leucovorin Behandlung bis zur Progression, symptomatischen Verschlechterung oder nicht-akzeptablen Nebenwirkungen Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506 N = 337

33 33 Gepoolte Analyse der Effektivitätsendpunkte Die wichtigen Effektivitätsendpunkte der beiden Studien: CRYSTAL: Progressionsfreies Überleben (PFS) OPUS: Gesamtansprechrate (OR) Der sekundäre Endpunkt Gesamtüberleben (OS) aus beiden Studien Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

34 34 Methodik: CRYSTAL und OPUS PFS und OR wurden auf der Grundlage von CT oder MRI Scans bestimmt, die von einem unabhängigen Radiologen-Kommittee nach modifizierten WHO-Kriterien ausgewertet wurden Durch Zugriff auf Proben, die ursprünglich für die EGFR-Expression Analyse bestimmt waren, konnte eine zusätzliche Diagnostik bezüglich des KRAS- sowie BRAF-Mutationsstatus durchgeführt werden Mutationen von KRAS (Codons 12/13) und BRAF (V600E) wurden mittels der Lightcycler PCR (Clamping und Schmelzkurve) nachgewiesen Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

35 35 Patienten und Fallzahl Die Anzahl der hinsichtlich des KRAS-Status evaluierbaren Proben betrug: –1063 (89%) aus der CRYSTAL Studie (gegenüber 45% in einer früheren Analyse 1 ) –315 (93%) aus der OPUS Studie (gegenüber 69% in einer früheren Analyse 2 ) In der KRAS Wildtyp Population betrug die Anzahl der evaluierbaren Proben hinsichtlich des BRAF-Status : –625/666 (94%) aus der CRYSTAL Studie –175/179 (98%) aus der OPUS Studie 1 Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, ; 2 Bokemeyer C. et al., J Clin Oncol 2009, 27, Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

36 36 Statistik Die gepoolte Analyse wurde mit den individuellen Patientendaten aus den beiden Studien durchgeführt –Data cut-off für CRYSTAL war am für PFS, OR und am für OS –Data cut-off für OPUS war am für PFS und OR und am für OS Zum Vergleich der Behandlungsgruppen wurden angewendet: –Das proportionale Hazardsmodell von Cox für OS und PFS –Ein logistische Regressionsmodell für OR Die Heterogenität zwischen den Studien wurde anhand des individuellen Behandlungseffekt zwischen den einzelnen Studien berechnet Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

37 37 Patientencharakteristika nach KRAS- und BRAF-Status KRAS wt (n=845) KRAS wt/BRAF wt (n=730) KRAS wt/BRAF mt (n=70) Charakteristika CT (n=447) CT + ERBITUX (n=398) CT (n=381) CT + ERBITUX (n=349) CT (n=38) CT + ERBITUX (n=32) Geschlecht n (%) männlich266 (60)238 (60)228 (60)214 (61)22 (58)17 (53) weiblich181 (40)160 (40)153 (40)135 (39)16 (42)15 (47) medianes Alter (Jahre) Bereich 59 (19–84) 61 (24–79) 59 (19–84) 61 (24–79) 59 (25–75) 64 (34–79) Alterskategorien n (%) <65 Jahre297 (66)246 (62)254 (67)216 (62)25 (66)18 (56) ≥65 Jahre150 (34)152 (38)127 (33)133 (38)13 (34)14 (44) ECOG PS 0-1 n (%)423 (95)379 (95)363 (95)332 (95)34 (90)32 (100) nur Lebermetastasen n (%) 95 (21)93 (23)85 (22)80 (23)4 (11)10 (31) ≤2 Krankheitslokalisationen n (%) 370 (83)344 (86)321 (84)305 (87)25 (66)25 (78) vorangegangene adjuvante Chemotherapie n (%)90 (20)85 (21)83 (22)87 (25)6 (16) 5 (16) CT: Chemotherapie; ECOG PS: Eastern Cooperative Group Performance Status; mt: mutiert; wt: Wildtyp Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

38 38 Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren KRAS wt (n=845) CT (n=447) CT + ERBITUX (n=398) Medianes OS (Monate) [95% KI] Hazard Ratio* [95% KI] p-Wert** (Heterogenitäts-p-Wert)*** 19,5 [17,8–21,1] 0,81 [0,69–0,94] 0,0062 (0,6996)] 23,5 [20,7–25,7] Medianes PFS (Monate) [95% KI] Hazard Ratio* [95% KI] p-Wert ** (Heterogenitäts-p-Wert)*** 7,6 [7,4–8,4] 0,66 [0,55–0,80] <0,0001 (0,3332) 9,6 [8,9–11,3] OR Rate (%) Odds Ratio* [95% KI] p-Wert** (Heterogenitäts-p-Wert)*** 38,5 2,16 [1,64–2,86] <0,0001 (0,5568) 57,3 *Hazard Ratios 1 für OR deuten auf einen Vorteil für die Hinzunahme von ERBITUX zur Chemotherapie verglichen mit alleiniger Chemotherapie hin; **Likelihood Ratio Test des Behandlungseffekts in stratifizierten Cox’s Proportional Hazards Model; ***Gepoolter (stratifizierter) Likelihood Ratio Test der Interaktionen der Studienbehandlung im stratifizierten Cox’s Proportional Hazards Model KI: Konfidenzintervall Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

39 39 Gepoolte OS Analyse nach Behandlungsgruppen Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren CT Anzahl Patienten CT + ERBITUX OS Zeit (Monate) KRAS Wildtyp HR [95% KI]: 0,81 [0,69–0,94] p=0,0062 FOLFIRI/FOLFOX4 + ERBITUX: (n=398) Median 23,5 Monate FOLFIRI/FOLFOX4: (n=447) Median 19,5 Monate Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9

40 40 Gepoolte OS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren StudieKRAS Wildtyp Gepoolte Analysen=845 Vorteil unter Chemotherapie + ERBITUXVorteil unter Chemotherapie CRYSTAL n=666 OPUS n=179 Hazard Ratio [95% KI] 0,81 [0,69–0,94] 0,80 [0,67–0,95] 0,85 [0,60–1,22] 1,01,32,00,70,5 Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

41 41 Gepoolte PFS Analyse nach Behandlungsgruppen Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren CT Anzahl Patienten CT + ERBITUX PFS KRAS Wildtyp HR [95% KI]: 0,66 [0,55–0,80] p<0,0001 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=398) Median 9,6 Monate FOLFIRI / FOLFOX4: (n=447) Median 7,6 Monate Zeit (Monate) Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9

42 42 Gepoolte PFS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren Studie Gepoolte Analysen=845 CRYSTALn=666 OPUSn=179 Hazard Ratio [95% KI] 0,66 [0,55–0,80] 0,70 [0,56–0,87] 0,57 [0,38–0,86] KRAS Wildtyp Vorteil unter Chemotherapie + ERBITUX Vorteil unter Chemotherapie 1,01,32,00,70,5 Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

43 43 Gepoolte OR Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren Studie Gepoolte Analysen=845 Vorteil unter Chemotherapie + ERBITUXVorteil unter Chemotherapie CRYSTAL n=666 OPUSn=179 Odds Ratio [95% KI] 2,16 [1,64–2,86] 2,07 [1,52–2,83] 2,55 [1,38–4,72] KRAS Wildtyp Population 1,01,32,00,70,5 Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

44 44 Klinische Wirksamkeit nach KRAS/BRAF Mutationsstatus KRAS wt (n=845) KRAS wt/BRAF wt (n=730) KRAS wt/BRAF mt (n=70) CT (n=447) CT + ERBITUX (n=398) CT (n=381) CT + ERBITUX (n=349) CT (n=38) CT + ERBITUX (n=32) Medianes OS (Monate) [95% KI] Hazard Ratio*, [95% KI] p-Wert** (Heterogenitäts-p-Wert)*** 19,5 [17,8–21,1] 23,5 [20,7–25,7] 21,1 [19,5–23,6] 24,8 [22,1–27,0] 9,9 [5,7–13,6] 14,1 [8,8–18,5] 0,81 [0,69–0,94] 0,0062 (0,6996) 0,84 [0,71–1,00] 0,041 (0,6980) 0,63 [0,38–1,06] 0,079 (0,0478) Medianes PFS (Monate) [95% KI] Hazard Ratio*, [95% KI] p-Wert ** (Heterogenitäts-p-Wert)*** 7,6 [7,4–8,4] 9,6 [8,9–11,3] 7,7 [7,4–9,0] 10,9 [9,2–11,9] 3,7 [2,1–7,9] 7,1 [3,7–9,1] 0,66 [0,55–0,80] <0,0001 (0,3332) 0,64 [0,51–0,78] <0,001 (0,3362) 0,69 [0,36–1,33] 0,267 (0,3778) OR (%) Odds Ratio*; [95% KI] p-Wert** (Heterogenitäts-p-Wert)*** 38,557,340,960,713,221,9 2,16 [1,64–2,86] <0,0001 (0,5568) 2,27 [1,68–3,07] <0,0001 (0,5891) 1,60 [0,45–5,67] 0,4606 (0,1727) *Hazard Ratios 1 für OR deuten auf einen Nutzen für die Hinzunahme von ERBITUX zur Chemotherapie verglichen mit alleiniger Chemotherapie hin; **Likelihood Ratio Test des Behandlungseffekts in stratifizierten Cox’s Proportional Hazards Model; ***Gepoolter (stratifizierter) Likelihood Ratio Test der Interaktionen der Studienbehandlung im stratifizierten Cox’s Proportional Hazards Model Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

45 45 Gepoolte OS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp Tumoren OS Zeit (Monate) KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp HR [95% KI]: 0,840 [0,710–0,993] p=0,041 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 24,8 Monate FOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 21,1 Monate Anzahl Patienten CT CT + ERBITUX Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9

46 CT CT + ERBITUX CT CT + ERBITUX KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp HR [95% KI]: 0,840 [0,710–0,993] p=0,041 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 24,8 Monate FOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 21,1 Monate KRAS Wildtyp/BRAF mutiert HR [95% KI]: 0,633 [0,378–1,060] p=0,079 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=32) Median 14,1 Monate FOLFIRI / FOLFOX4: (n=38) Median 9,9 Monate Gepoolte OS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF mutierten Tumoren OS Zeit (Monate) Anzahl Patienten Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9

47 47 Gepoolte PFS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp Tumoren KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp HR [95% KI]: 0,635 [0,514–0,783] P<0,001 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 10,9 Monate FOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 7,7 Monate PFS Zeit (Monate) CT CT + ERBITUX Anzahl Patienten Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9

48 48 Gepoolte PFS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren nach BRAF-Status KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp HR [95% KI]: 0,635 [0,514–0,783] p=0,001 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 10,9 Monate FOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 7,7 Monate KRAS Wildtyp/BRAF mutiert HR [95% KI]: 0,693 [0,362–1,329] p=0,267 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=32) Median 7,1 Monate FOLFIRI / FOLFOX4: (n=38) Median 3,7 Monate PFS Zeit (Monate) CT CT + ERBITUX CT CT + ERBITUX Anzahl Patienten Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9

49 49 Zusammenfassung Diese gepoolte Analyse zeigt eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens für Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren, die ERBITUX + Chemotherapie erhielten, verglichen mit der alleinigen Standardchemotherapie BRAF Mutationen konnten in 8,8% der KRAS Wildtyp Population nachgewiesen werden Die Ergebnisse dieser Analyse lassen vermuten, dass eine BRAF Mutation ein Indikator für eine schlechte Prognose darstellt, jedoch scheinen KRAS Wildtyp mCRC Patienten mit einer Mutation im BRAF-Gen ebenfalls einen Nutzen von der Hinzunahme von ERBITUX zur Erstlinientherapie zu haben Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

50 50 Schlussfolgerung Diese gepoolte Analyse bestätigt die konsistenten Daten bezüglich eines Vorteils über alle Effektivitätsendpunkte, durch die Hinzunahme von ERBITUX zur Erstlinientherapie bei KRAS Wildtyp mCRC Patienten Basierend auf diesen Ergebnissen, kann der BRAF Mutationsstatus nicht als relevanter prädiktiver Marker für die Wirksamkeit von ERBITUX in der Erstlinientherapie des mCRC angewendet werden Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

51 51 Adjuvant mFOLFOX6 with or without cetuxiumab in KRAS wild-type patients with resected stage III colon cancer: Results from NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147 S. R. Alberts*, D. J. Sargent, T. C. Smyrk, A. F. Shields, E. Chan, R. M. Goldberg, S. Gill, M. S. Kahlenberg, S. N. Thibodeau, S. Nair *Mayo Clinic Rochester, Rochester, MN, USA

52 52 Adjuvante Standardtherapie Die Kombination von 5-Fluorouracil (5-FU), Oxaliplatin (OX) und Leucovorin (LV) ist als Standard in der adjuvanten Therapie des resezierten Kolonkarzinoms im Stadium III etabliert –MOSAICFOLFOX4 vs LV5FU2 –NSABP C-07FLOX vs 5-FU/LV Krankheitsfreie Überleben (DFS) nach 3Jahren: ≈70% Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

53 53 Potenzieller Zusatznutzen der zielgerichteten Therapie Neue Chemotherapeutika haben nur ein begrenztes Potenzial, den Therapieerfolg weiter zu verbessern Die Hinzunahme von monoklonalen Antikörpern gegen EGFR und VEGF zu einer Chemotherapie zeigt beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) eine Verbesserung der klinischen Ergebnisse Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

54 54 N Ursprüngliches 2-armiges Design mFOLFOX6 (12 Zyklen) Oxaliplatin 85 mg/m 2 LV 400 mg/m 2 5-FU 2400 mg/m 2 über 46 h q2w mFOLFOX6 (12 Zyklen) Oxaliplatin 85 mg/m 2 LV 400 mg/m 2 5-FU 2400 mg/m 2 über 46 h q2w mFOLFOX6 + ERBITUX (12 Zyklen) mFOLFOX6 ERBITUX an Tag 1 und mg/m 2 Initialdosis 250 mg/m 2 wöchentlich mFOLFOX6 + ERBITUX (12 Zyklen) mFOLFOX6 ERBITUX an Tag 1 und mg/m 2 Initialdosis 250 mg/m 2 wöchentlich R R Kolonkarzinom Stadium III (n=2300) Kolonkarzinom Stadium III (n=2300) Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

55 55 Bedeutung der KRAS-Analyse Die Möglichkeit, Patienten nach ihrem KRAS-Status selektiv zu behandeln, wurde Anfang 2008 etabliert –Ein mutiertes KRAS-Gen (KRAS mt) ist prädiktiv für ein schlechteres Ansprechen auf ERBITUX –Tumoren mit KRAS Wildtyp (KRAS wt) behalten die Fähigkeit bei, auf ERBITUX anzusprechen Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

56 56 N0147 – Endgültiges Design – Juni 2008 Kolonkarzinom Stadium III (n=3768) Kolonkarzinom Stadium III (n=3768) Arm A mFOLFOX6 Arm A mFOLFOX6 Arm G adjuvante Therapie durch behandelnden Onkologen Bericht über verabreichte Therapie jährlicher Status (8 Jahre) Arm G adjuvante Therapie durch behandelnden Onkologen Bericht über verabreichte Therapie jährlicher Status (8 Jahre) KRAS Wildtyp KRAS mutiert Arm D mFOLFOX6 + ERBITUX Arm D mFOLFOX6 + ERBITUX Präregistrierung Registrierung Zentrale KRAS- Analyse R R Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

57 57 Analyse des KRAS-Status Zentralisierte Testung in einem CLIA-akkreditierten Labor der Mayo Clinic DxS-Assays mit dem Roche LightCycler 480-System 99,2% der Proben waren auswertbar CLIA: Clinical Laboratory Improvement Amendments Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

58 58 N Studienendpunkte Primärer Endpunkt –Vergleich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) zwischen mFOLFOX6 und mFOLFOX6 + ERBITUX bei Patienten mit KRAS Wildtyp Sekundäre Endpunkte –Vergleich des Gesamtüberlebens (OS) beider Behandlungsarme –Toxizitätsprofil durch Hinzunahme von ERBITUX Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

59 59 N Analysenplan Fallzahlberechnung: 2070 Patienten mit KRAS Wildtyp, um 515 DFS-Ereignisse zu erhalten 90% Power, um ein Hazard Ratio (HR) von 1,33 zu erzielen (unter Annahme eines 3-Jahres DFS unter mFOLFOX6 von 70%; zweiseitiger Test; Level 0,05) Intention-to-treat Analyse (ITT) Interimsanalyse laut Protokoll nach 25%, 50% und 75% der Ereignisse Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

60 60 N Einschlusskriterien Komplett reseziertes Adenokarzinom des Kolons ≥1 befallene Lymphknoten (pathologisch bestätigt) Alter ≥18 Jahre Ausreichende Leber- und Nierenfunktion Standardkriterien hinsichtlich hämatologischer Parameter Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

61 61 N Ausschlusskriterien Nachweis einer metastasierender Erkrankung –En bloc-Resektionen waren bei lokal fortgeschrittener Erkrankung erlaubt Rektumkarzinom Vorangegangene Chemo- oder Radiotherapien in Bezug auf ein Kolonkarzinom Frühere oder gleichzeitig auftretende maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahren Klinisch signifikante periphere Neuropathie Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

62 62 Finale Studienpopulation 2967 Patienten wurden in 478 Prüfzentren für die Behandlungsarme A, D und G rekrutiert –62% KRAS Wildtyp Tumore Insgesamt wurden1864 Patienten in die Arme A (mFOLFOX6) und D (ERBITUX + mFOLFOX6) randomisiert –Die Studie wurde aufgrund der Ergebnisse einer geplanten Interimsanalyse vorzeitig beendet –90% der geplanten Patientenzahl wurden erreicht Medianes Follow-up 23 Monate Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

63 63 Patientencharakteristika I mFOLFOX6 (n=909) mFOLFOX6 + ERBITUX (n=955) Alter (Jahre) Median (Bereich)58 (19-84)58 (25-86) 14% ≥70 Jahre alt Geschlecht (%) weiblich4648 männlich5452 Ethnische Herkunft (%) kaukasisch8786 afro-amerikanisch56 andere88 Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

64 64 Patientencharakteristika II mFOLFOX6 (n=909) mFOLFOX6 + ERBITUX (n=955) Darmverschluss (%) ja1516 nein8584 Darmperforation (%) ja55 nein95 Histologie (%) hoch27 niedrig73 Befallene Lymphknoten (%) >34443 T-Stadium (%) T1 oder T21316 T37672 T411 Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

65 65 Krankheitsfreies Überleben (DFS) (n=1847) Arm 3-Jahreswert (95% Kl) HR (95% Kl)p-Wert mFOLFOX6 n=902 75,8% (72,1-79,6%) 1,2 (0,96-1,5) 0,22 mFOLFOX6 + ERBITUX n=945 72,3% (68,5-76,4%) Zeit (Monate) 36 mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX DFS (%) Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA

66 66 Krankheitsfreies Überleben (DFS) Alter <70 Jahre (n=1589) Arm 3-Jahreswert (95% Kl) HR (95% Kl)p-Wert mFOLFOX6 n=790 74,8% (70,8-79,1%) 1,10 (0,86-1,40) 0,76 mFOLFOX6 + ERBITUX n=799 73,4% (69,2-77,9%) mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX Zeit (Monate) DFS (%) Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA

67 67 Krankheitsfreies Überleben (DFS) Alter ≥70 Jahre (n=258) Arm 3-Jahreswert (95% Kl) HR (95% Kl)p-Wert mFOLFOX6 n=112 80,9% (73,0-89,8%) 1,79 (1,01-3,18) 0,03 mFOLFOX6 + ERBITUX n=146 66,1% (56,8-77,0%) mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX Zeit (Monate) DFS (%) Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA

68 68 Gesamtüberleben (OS) (n=1847) OS (%) Arm 3-Jahreswert (95% Kl) HR (95% Kl)p-Wert mFOLFOX6 n=902 87,8% (84,7-90,9%) 1,3 (0,96-1,8) 0,13 mFOLFOX6 + ERBITUX n=945 83,9% (80,3-87,6%) mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX Zeit (Monate) Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA

69 69 Forest Plot krankheitsfreies Überleben (DFS) 00,2 Hazard Ratio 0,40,60,811,21,41,61,822,22,42,62,8 Vorteil zugunsten von mFOLFOX6 Histologie niedrig Histologie hoch weibich männlich T3 T4 Alter <60 Jahre Alter ≥60 Jahre Alter <65 Jahre Alter ≥65 Jahre Alter <70 Jahre Alter ≥70 Jahre 1-3 Lymphknoten ≥4 Lymphknoten 3 Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

70 70 Grad 3/4 Nebenwirkungen Nebenwirkungen (%)mFOLFOX6mFOLFOX6 + ERBITUX Neutropenie1013 Febrile Neutropenie13 Überempfindlichkeitsreaktion26 Akne-ähnlicher Hautausschlag019 Nausea34 Diarrhö915 Periphere Neuropathie45 insgesamt5171 Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

71 71 Gründe für vorzeitigen Studienabbruch mFOLFOX6mFOLFOX6 + ERBITUX Grund (%) <60 J. (n=493) J. (n=270) ≥70 J. (n=108) <60 J. (n=494) J. (n=288) ≥70 J. (n=143) Studie vollendet77,978,977,870,267,051,1 Studienabbruch wegen Zurücknahme der Einwilligungserklärung 6,7 4,611,78,713,3 unerwünschte Ereignisse9,37,413,09,118,121,0 andere Gründe6,17,04,69,06,214,6 Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

72 72 Schlussfolgerungen 1 Kein Vorteil bei Patienten mit reseziertem KRAS Wildtyp Kolonkarzinom im Stadium III durch die Hinzunahme von ERBITUX zu mFOLFOX6 Mögliche Erklärungen –Verminderte Verträglichkeit der Therapie durch Hinzunahme von ERBITUX –Unterschiede in der Dosisintensität –Einfluss des Alters: Schlechterer Therapieerebnisse für ältere Patienten im ERBITUX Behandlungsarm Ältere Patienten waren häufiger nicht fähig, die komplette Therapie zu erhalten Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

73 73 Schlussfolgerungen 2 Mechanistischer Ansatz –ERBITUX zeigt gegenüber Mikrometastasen möglicherweise nicht die gleiche Aktivität wie sie bei Erkrankungen im Stadium IV beobachtet wird –Unterschiede in der Biologie der früheren Erkrankungsstadien –Aktuell liegt der Schwerpunkt auf korrelative Studien Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

74 74 Adjuvant mFOLFOX6 +/- cetuximab in patients with KRAS mutant resected stage III colon cancer: NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147 R. M. Goldberg*, D. J. Sargent, S. N. Thibodeau, M. R. Mahoney, A. F. Shields, E. Chan, S. Gill, M. S. Kahlenberg, S. Nair, S. R. Alberts *University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC;

75 75 N Ursprüngliches 2-armiges Design mFOLFOX6 (12 Zyklen) Oxaliplatin 85 mg/m 2 LV 400 mg/m 2 5-FU 2400 mg/m 2 über 46 h 14-tägig mFOLFOX6 (12 Zyklen) Oxaliplatin 85 mg/m 2 LV 400 mg/m 2 5-FU 2400 mg/m 2 über 46 h 14-tägig mFOLFOX6 + ERBITUX (12 Zyklen) mFOLFOX6 ERBITUX an Tag 1 und mg/m 2 Initialdosis 250 mg/m 2 wöchentlich mFOLFOX6 + ERBITUX (12 Zyklen) mFOLFOX6 ERBITUX an Tag 1 und mg/m 2 Initialdosis 250 mg/m 2 wöchentlich R R Kolonkarzinom Stadium III (n=2300) Kolonkarzinom Stadium III (n=2300) Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

76 76 Verteilung auf die Behandlungsarme nach KRAS-Status mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUXTotal KRAS Wildtyp KRAS mutiert total Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

77 77 Krankheitsfreies Überleben (DFS): mFOLFOX6 +/- ERBITUX, nach KRAS-Status mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX Arm 3-Jahreswert (95% KI) HR (95% KI)p-Wert mFOLFOX6 n=902 75,8% (72,1-79,6%) 1,2 (0,96-1,5) 0,22 mFOLFOX6 + ERBITUX n=945 72,3% (68,5-76,4%) Zeit (Monate) mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX DFS (%) Arm 3-Jahreswert (95% KI) HR (95% KI) p-Wert mFOLFOX6 n=374 67,2% (61,4-73,5%) 1,2 (0,9-1,6) 0,13 mFOLFOX6 + ERBITUX n=343 64,2% (58,7-70,2%) Zeit (Monate) KRAS WildtypKRAS mutiert DFS (%) Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #

78 78 Gesamtüberleben (OS): mFOLFOX6 +/- ERBITUX, nach KRAS-Status mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX OS (%) Arm 3-Jahreswert (95% KI) HR (95% KI)p-Wert mFOLFOX6 n=902 87,8% (84,7-90,9%) 1,3 (0,96-1,8) 0,13 mFOLFOX6 + ERBITUX n=945 83,9% (80,3-87,6%) Zeit (Monate) mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX OS (%) Arm 3-Jahreswert (95% KI) HR (95% KI)p-Wert mFOLFOX6 n=374 88,0% (83,8-92,5%) 1,5 (0,9-2,3) 0,12 mFOLFOX6 + ERBITUX n=343 80,4% (74,8-86,4%) Zeit (Monate) KRAS WildtypKRAS mutiert Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #

79 79 Therapiedauer KRAS WildtypKRAS mutiert Zyklus FOLFOX (n=871) FOLFOX+ ERBITUX (n=925)p-WertZyklus FOLFOX (n=374) FOLFOX+ ERBITUX (n=343)p-Wert 689%79%<0, % 0,74 885%75%<0, %81%0, %72%<0, %76%0, %67%<0, %70%0,10 Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

80 80 Ist das schlechtere Ergebnis im ERBITUX-Behandlungsarm auf eine reduzierte Dosierung zurückzuführen? Versuch, in einer post hoc Analyse „ideale“ Patienten zu identifizieren, charakterisiert durch –≥80% Dosisintensität des Therapieregimes in den ersten 6 Zyklen –Patienten <70 Jahre Falls für diese Patienten (jung, ≥80% der Dosis erhalten) kein Nutzen erkennbar ist, ist das suboptimale Ergebnis wahrscheinlich nicht auf eine reduzierte Dosierung zurückzuführen Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

81 81 Ein Vergleich auf Basis der Dosierung ist nicht durch Randomisierung abgesichert und daher möglicherweise durch andere Gründe für einen Therapieabbruch verfälscht Alternativer Ansatz: Auswertung auf Basis des Endpunkts: Zeit bis zum Rezidiv (TTR) –am sensitivsten –am wenigsten verfälscht Ist das schlechtere Ergebnis im ERBITUX-Behandlungsarm auf eine reduzierte Dosierung zurückzuführen? Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

82 82 Dosisintensität (Anteil mit ≥80%) KRAS Wildtyp Zyklus 6 Anteil im Behandlungsarm (%)Oxaliplatin5-FUERBITUX mFOLFOX6 (n=672) 6985NA mFOLFOX6 + ERBITUX (n=645) p-Wert0,0003<0,0001 Zyklus 10 Anteil im Behandlungsarm (%)Oxaliplatin5-FUERBITUX mFOLFOX6 (n=613) 5081NA mFOLFOX6 + ERBITUX (n=582) p-Wert0,03<0,0001 NA: nicht anwendbar Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

83 83 Dosisintensität (Anteil mit ≥80%) KRAS mutiert Zyklus 6 Anteil im Behandlungsarm (%)Oxaliplatin5-FUERBITUX mFOLFOX6 (n=300) 6684NA mFOLFOX6 + ERBITUX (n=278) p-Wert0,140,001 Zyklus 10 Anteil im Behandlungsarm (%)Oxaliplatin5-FUERBITUX mFOLFOX6 (n=276) 4478NA mFOLFOX6 + ERBITUX (n=238) p-Wert0,480,0002 NA: nicht anwendbar Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

84 84 „Idealisierter“ Patientenvergleich: TTR – KRAS Wildtyp Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

85 85 „Idealisierter“ Patientenvergleich: TTR – KRAS mutiert mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX Arm 3-Jahreswert (95% KI) HR (95% KI)p-Wert mFOLFOX6 n=374 66,8% (60,7-73,4%) 1,1 (0,8-1,5) 0,26 mFOLFOX6 + ERBITUX n=343 65,3% (59,6-71,5%) Zeit (Monate) mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX Arm 3-Jahreswert (95% KI) HR (95% KI)p-Wert mFOLFOX6 n=198 65,9% (57,6-75,3%) 1,1 (0,5-2,6) 0,16 mFOLFOX6 + ERBITUX n=70 56,9% (43,0-75,3%) Zeit (Monate) Alle Patienten„Ideale“ Patienten Anteil krankheitsfreier Patienten (%) Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #

86 86 TTR: mFOLFOX6 +/- ERBITUX bei KRAS Wildtyp Tumoren mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX Zeit (Monate) mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX Zeit (Monate) Alter <70 JahreAlter ≥70 Jahre Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508 Anteil krankheitsfreier Patienten (%) Arm 3-Jahreswert (95% KI) HR (95% KI)p-Wert mFOLFOX6 n=790 75,7% (71,7-80,0%) 1,1 (0,9-1,4) 0,80 mFOLFOX6 + ERBITUX n=799 74,1% (69,8-78,8%) Arm 3-Jahreswert (95% KI) HR (95% KI)p-Wert mFOLFOX6 n=112 84,4% (76,7-92,8%) 1,8 (0,9-3,4) 0,07 mFOLFOX6 + ERBITUX n=146 70,8% (61,3-81,7%)

87 87 TTR: mFOLFOX6 +/- ERBITUX bei KRAS mutierten Tumoren mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX Arm 3-Jahreswert (95% KI) HR (95% KI)p-Wert mFOLFOX6 n=320 67,1% (60,6-74,2%) 1,1 (0,8-1,5) 0,29 mFOLFOX6 + ERBITUX n=296 65,5% (59,5-72,2%) Zeit (Monate) mFOLFOX6 mFOLFOX6 + ERBITUX Arm 3-Jahreswert (95% KI) HR (95% KI)p-Wert mFOLFOX6 n=54 65,0% (49,8-84,7%) 1,3 (0,6-2,7) 0,60 mFOLFOX6 + ERBITUX n=47 62,5% (47,2-82,9%) Zeit (Monate) Alter <70 JahreAlter ≥70 Jahre Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508 Anteil krankheitsfreier Patienten (%)

88 88 Häufigkeit unerwünschter Ereignisse (AE) ≥ Grad 3 KRAS WildtypKRAS mutiert AE (%) mFOLFOX6 (n=883) mFOLFOX6 + ERBITUX (n=919)AE (%) mFOLFOX6 (n=364) mFOLFOX6 + ERBITUX (n=339) Parästhesie Neutropenie (≥ Grad 4) 1011 Neutropenie (≥ Grad 4) 1213 Diarrhö815Diarrhö815 Nausea34 26 Thrombose33 35 Hypokaliämie38 35 Fatigue36 34 Hypersensitivität26 36 Erbrechen33 35 Hautausschlag0,18Hautausschlag09 Mukositis27 37 AE waren unabhängig vom KRAS-Status Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

89 89 Hat KRAS bei mit mFOLFOX6 behandelten Patienten einen prognostischen Wert? Krankheitssfreies Überleben (%) KRAS- Status 3-Jahreswert (95% Kl) HR (95% Kl) p-Wert Wildtyp n=902 75,8% (72,1-79,6%) 0,7 (0,5-0,9) 0,04 mutiert n=374 67,2% (61,4-73,5%) Zeit (Monate) 36 mutiert Wildtyp Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #

90 Hat KRAS bei mit mFOLFOX6 + ERBITUX behandelten Patienten einen prognostischen Wert? KRAS- Status 3-Jahreswert (95% Kl) HR (95% Kl) p-Wert Wildtyp n=945 72,3% (68,5-76,4%) 0,7 (0,5-0,9) 0,004 mutiert n=343 64,2% (58,7-70,2%) Zeit (Monate) 36 mutiert Wildtyp Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508 Krankheitssfreies Überleben (%)

91 91 Warum zeigten die Patienten mit KRAS mutierten Tumoren durch die Behandlung mit ERBITUX ein schlechteres Ergebnis? Sie waren zwar einer geringeren Dosis ausgesetzt; aufgrund der Analyse der „idealisierten“ Patienten scheint dies jedoch nicht der ausschlaggebende Grund zu sein Die Erklärung dafür könnte mit der Tumorbiologie zusammenhängen Hypothese: Die Behandlung KRAS mutierter Tumore mit ERBITUX fördert die Resistenz gegenüber der Chemotherapie Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

92 92 Zusammenfassung Die klinischen Ergebnisse sind überraschend Die Interaktion zwischen Tumor-Genotyp und Biologie des Patienten zu verstehen ist eine Herausforderung Der Schlüssel zu einer Individualisierung der medizinischen Behandlung liegt in diesem Verstehen Die Autoren hoffen die Antworten in einer Analyse der Tumorblöcke zu finden Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

93 93 Final analysis of the randomized trial of the German AIO CRC study group: Cetuximab plus XELIRI versus cetuximab plus XELOX as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) N. Moosmann*, L. Fischer von Weikersthal, U. Vehling-Kaiser, M. Stauch, H. Hass, H. F. Dietzfelbinger, D. V. Oruzio, S. Klein, S. Stintzing, V. Heinemann *Department of Medical Oncology, Klinikum Grosshadern, University of Munich, Munich, Germany

94 94 Hintergrund ERBITUX ist ein IgG1 monoklonaler Antikörper, der gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) gerichtet ist. ERBITUX hat sich in der Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC) in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure + Irinotecan (FOLFIRI) oder Oxaliplatin (FOLFOX) als wirksam erwiesen. In dieser randomisierten Phase II Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Hinzunahme von ERBITUX zu einer Chemotherapie mit dem oralen Fluoropyrimidin Capecitabin + Irinotecan (XELIRI) oder Oxaliplatin (XELOX) in der Erstlinientherapie des mCRC untersucht. Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

95 95 Studiendesign Phase II Studie, nicht vorbehandelte Patienten mit mCRC (n=185) Phase II Studie, nicht vorbehandelte Patienten mit mCRC (n=185) ERBITUX + XELIRI ERBITUX + XELIRI ERBITUX + XELOX ERBITUX + XELOX R R 35 rekrutierende Studienzentren Primärer Endpunkt: - Ansprechrate (RR) Sekundäre Endpunkte: - Zeit bis zur Progression (TTP) - Krankheitskontrollrate (DCR=CR*+PR**+SD***) - Verträglichkeit - Grad 3/4 Nebenwirkungen *CR: Komplettremission; **PR: partielle Remission; ***SD: stabile Erkrankung Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

96 96 Behandlungsschemata XELIRI + ERBITUX*: Irinotecan 200 mg/m², 30 min i.v. ERBITUX** 250 mg/m², 60 min i.v. Capecitabin 800 mg/m² p.o., 2x täglich XELOX + ERBITUX: Oxaliplatin 130 mg/m², 120 min i.v. ERBITUX** 250 mg/m², 60 min i.v. Capecitabin 1000 mg/m² p.o., 2x täglich alle 3 Wochen *20% Dosisreduktion für Patienten > 65 Jahre **Initialdosis ERBITUX: 400 mg/m², 120 min Tag Arm A Arm B Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

97 97 CONSORT-Diagramm 185 Patienten wurden randomisiert 89 Patienten -behandelt - evaluierbar hinsichtlich Toxizitäten - Gesamtpopulation (ITT) 4 Patienten wurden nicht behandelt 92 Patienten in Arm B (XELOX + ERBITUX) 4 Patienten wurden nicht behandelt Frühe Studienabbrecher (vor dem 1. Tumor Assesment) -1 Patient verstarb -1 Patient zog die Einwilligung zurück -3 Patienten mit allergischen Reaktionen auf ERBITUX -2 Patienten mit nicht akzeptablen Nebenwirkungen -4 Patienten mit nicht therapie-assoziierten schwerwiegenden Nebenwirkungen 88 Patienten Patienten verstarben -3 Patienten zogen die Einwilligung zurück -8 Patienten mit allergischen Reaktionen auf ERBITUX - -1 Patient mit nicht therapie-assoziierten schwerwiegenden Nebenwirkungen 78 Patienten - evaluierbar hinsichtlich Ansprechen 71 Patienten - 93 Patienten in Arm A (XELIRI + ERBITUX) behandelt evaluierbar hinsichtlich Toxizitäten Gesamtpopulation (ITT) Frühe Studienabbrecher (vor dem 1. Tumor Assesment) 2 Patienten mit nicht akzeptablen Nebenwirkungen evaluierbar hinsichtlich Ansprechen Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

98 98 Patientencharakteristika 1 XELIRI + ERBITUX (n=89) XELOX + ERBITUX (n=88) Total (n=177) Charakteristikan%n%n% Alter (Jahre) Median Bereich >65 Jahre3337,13135,26436,2 Geschlecht weiblich2629,22528,45128,8 männlich6370,86371,612671,2 Karnofsky PS* 100%3033,73236,46235,0 90%2730,33438,66134,5 80%2528,11517,14022,6 70%55,678,0126,8 nicht berichtet22,300,021,1 Primäre Tumorlokalisation Kolon5359,66068,211363,8 Rektum3640,42528,46134,5 Kolon und Rektum00,033,431,7 *PS: Performance Status Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

99 99 Patientencharakteristika 2 XELIRI + ERBITUX (n=89) XELOX + ERBITUX (n=88) Total (n=177) Charakteristikan%n%n% Vorangegangene Therapien adjuvante Chemotherapie2123,61415,93519,8 Radiotherapie1213,566,81810,2 Krankheitslokalisation Leber7382,08090,915386,4 nur Lebermetastasen3236,03742,16939,0 Lunge3337,12933,06235,0 Lymphknoten2932,62933,05832,8 Peritoneum1112,41112,52212,4 andere2629,21517,04123,2 Anzahl Krankheitslokalisationen 13640,44045,57642, ,82629,55732, ,71618,23016,9 >389,066,8147,9 Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

100 100 KRAS- und EGFR-Status Eine retrospektive Analyse des KRAS-Status war bei 81,3% der Patienten möglich (KRAS-Population: 144 Patienten): 63,2% waren davon KRAS Wildtyp 36,8% wiesen eine KRAS Mutation auf XELIRI + ERBITUX (n=89) XELOX + ERBITUX (n=88) Total (n=177) Charakteristikan%n%n% EGFR-Status positiv6674,26068,212671,2 negativ2123,62629,54726,6 unbekannt22,32 4 KRAS-Status KRAS Wildtyp4146,15056,89151,4 KRAS mutiert3236,02123,95329,9 unbekannt1618,01719,33318,6 Die immunhistochemische Bestimmung des EGFR-Status zählte zu den Einschlusskriterien Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

101 101 Behandlung Parameter XELIRI + ERBITUX (n=89) XELOX + ERBITUX (n=88) Total (n=177) Therapiedauer (Monate) Median4,24,44,3 Bereich0-19,50-17,30-19,5 Therapiezyklen pro Patient, n Median666 Bereich n%n%p-Wert Evaluierbare Therapiezyklen Zyklen mit Dosisreduktion*19631,823844,4<0,001 Zyklen mit verzögerten Dosen ** 10717,38916,60,814 *Definiert als <90% der vorgesehenen Dosierung für ERBITUX, Irinotecan, Oxaliplatin oder Capecitabin ** Definiert als Behandlungszyklus von mehr als 24 Tagen Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

102 102 Hämatologische Toxizitäten, Grad 3/4 XELIRI + ERBITUX (n=89) XELOX + ERBITUX (n=88)p-Wert n%n% Anämie33,400,00,12 Thrombopenie00,033,40,06 Leukopenie55,633,40,72 Neutropenie89,011,10,03 Febrile Neutropenie11,100,00,50 Infektion33,455,70,50 Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

103 103 Nicht-hämatologische Toxizitäten, Grad 3/4 XELIRI + ERBITUX (n=89) XELOX + ERBITUX (n=88)p-Wert n%n% Exanthem/Desquamation1112,41820,50,16 Nagelveränderungen11,133,40,37 Hautveränderungen, andere44,555,70,75 Handfuß-Syndrom*1112,42022,70,08 Nausea66,789,10,59 Erbrechen11,133,40,37 Diarrhö1415,71719,30,56 Obstipation11,11 1,00 Stomatitis11,100,00,50 Neurotoxizität, sensorisch11,11314,8<0,01 Fatigue/Asthenie44,566,80,54 Schmerzen89,044,60,37 allergische Reaktion33,489,10,43 *Angaben zum Handfuß-Syndrom beziehen sich auf Grad 2/3 Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

104 104 Todesfälle innerhalb von 60 Tagen XELIRI + ERBITUX (n=89) XELOX + ERBITUX (n=88) n%n% tumorbedingt11,122,3 behandlungsbedingt22,311,1 andere--22,3 Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

105 105 Ansprechen (Gesamtpopulation, ITT) XELIRI + ERBITUX (n=89) XELOX + ERBITUX (n=88)p-Wert n%n% komplettes Ansprechen (CR)33,455,7 partielles Ansprechen (PR)3842,73742,0 stabile Erkrankung (SD)2528,12629,5 Krankheitsprogression (PD)1213,533,4 Ansprechrate4146,14247,70,88 95% KI35, ,7 Krankheitskontrollrate ,30,73 95% KI63,8-82,967,1-85,5 Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

106 106 Ansprechen (Evaluierbare Patienten) XELIRI + ERBITUX (n=78) XELOX + ERBITUX (n=71)p-Wert n%n% komplettes Ansprechen (CR)33,957,0 partielles Ansprechen (PR)3848,73752,1 stabile Erkrankung (SD)2532,12636,6 Krankheitsprogression (PD)1215,434,2 Ansprechrate4152,64259,20,51 95% KI40,9-64,046,8-70,7 Krankheitskontrollrate6684,66895,80,029 95% KI74,7-91,888,1-99,1 Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

107 107 Ansprechen nach KRAS-Status (Gesamtpopulation, ITT) XELIRI + ERBITUXXELOX + ERBITUX KRAS Wildtyp (n=41) KRAS mutiert (n=32) KRAS Wildtyp (n=50) KRAS mutiert (n=21) n%n%n%n% komplettes Ansprechen (CR)12,413,148,014,8 partielles Ansprechen (PR)1946,31546,91938,0942,9 stabile Erkrankung (SD)1126,81031,31326,0942,9 Krankheitsprogression (PD)614,639,436,000,0 nicht bestimmbar*49,839,41122,029,5 Ansprechrate2048,81650,02346,01047,6 95% KI32,9-64,931,9-68,131,8-60,725,7-70,2 Krankheitskontrollrate3175,62681,33672,01990,5 95% KI59,7-87,663,6-92,857,5-83,869, *nicht bestimmbar: Patienten die die Studie vor der ersten Untersuchung der Veränderung der Tumorgröße abbrachen Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

108 108 Progressionsfreies Überleben (PFS) nach KRAS-Status KRAS Wildtyp KRAS mutiert Medianes PFS* (Monate) 6,35,7 [95% KI]5,1-8,45,2-9, Zeit (Monate) *PFS: progressionsfreies Überleben ERBITUX + XELIRI PFS 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 ERBITUX + XELOX KRAS Wildtyp KRAS mutiert Medianes PFS* (Monate) 7,26,5 [95% KI]5,4-9,54,8-9, Zeit (Monate) PFS 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 KRAS Wildtyp KRAS mutiert KRAS Wildtyp KRAS mutiert Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

109 109 Gesamtüberleben (OS) nach KRAS-Status 4854 *OS: Gesamtüberleben KRAS Wildtyp KRAS mutiert KRAS Wildtyp KRAS mutiert Medianes OS* (Monate) 22,717,9 [95% KI]17,5-2912,8-28, Zeit (Monate) ERBITUX + XELIRI OS ERBITUX + XELOX KRAS Wildtyp KRAS mutiert KRAS Wildtyp KRAS mutiert Medianes OS* (Monate) 2414,8 [95% KI]18-368,8-36, Zeit (Monate) OS ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

110 110 Wirksamkeit der Therapie (Gesamtpopulation, ITT) Gesamtpopulation, (ITT) (n=177) XELIRI + ERBITUX (n=89) XELOX + ERBITUX (n=88) Median (Monate) 95% KI (Monate) Median (Monate) 95% KI (Monate) Zeit bis zur Remission1,71,2-7,11,51,5-6,3 Remissionsdauer5,85,0-7,77,56,1-8,2 Zeit bis zur Progression (TTP)6,35,5-7,87,76,5-9,2 Zeit bis zum Therapieversagen (TTF)4,74,3-5,55,14,5-6,3 progressionsfreies Überleben (PFS)6,15,4-7,77,15,6-9,1 Gesamtüberleben (OS)21,117,1-28,725,519,4-33,8 KRAS Wildtyp (n=91)(n=41)(n=50) Median (Monate) 95% KI (Monate) Median (Monate) 95% KI (Monate) progressionsfreies Überleben (PFS)6,35,1-8,47,25,4-9,5 Gesamtüberleben (OS)22,717,5-29,024,018,0-36,0 KRAS mutiert (n=53)(n=32)(n=21) Median (Monate) 95% KI (Monate) Median (Monate) 95% KI (Monate) progressionsfreies Überleben (PFS)5,75,2-9,66,54,8-9,2 Gesamtüberleben (OS)17,912,8-28,714,88,8-36,4 Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

111 111 Zusammenfassung Beide Behandlungsarme erwiesen sich als praktikabel und zeigten ein akzeptables Nebenwirkungsprofil Beide Behandlungsregime waren effektiv und zeigten in der Gesamtpopulation vergleichbare Wirksamkeit: –XELIRI + ERBITUX: ORR = 46,1%PFS: 6,1 MonateOS: 21,1 Monate –XELOX + ERBITUX: ORR = 47,7%PFS: 7,1 MonateOS: 25,5 Monate Eine retrospektive Analyse des KRAS-Status konnte für 81,3% der Patienten durchgeführt werden. –Der KRAS-Status hatte keinen Einfluss auf die Ansprechrate. –Patienten mit KRAS Wildtyp-Tumoren wiesen gegenüber Patienten mit mutiertem KRAS einen Trend zu einem verlängerten und progressionsfreien Überleben sowie Gesamtüberleben auf (nicht signifikant). Frage: Ist Capecitabin der ideale Kombinationspartner für ERBITUX? Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

112 112 Premedication and incidence of infusion- related reactions in patients with metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus irinotecan-based chemotherapy H. Wilke,* S. Siena, A. H. Loos, K. Berghoff, C.-H. Köhne, E. Van Cutsem *Kliniken Essen-Mitte, Essen, Germany

113 113 Hintergrund 1 Die randomisierte Phase lll Studie CRYSTAL 1 und die Phase ll Studie MABEL 2 bestätigten den Nutzen einer Hinzunahme von ERBITUX zu FOLFIRI bzw. zur alleinigen Gabe von Irinotecan in der Erstlinientherapie oder nachfolgenden Therapielinien bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) ERBITUX kann Hypersensitivität oder infusionsbedingte Reaktionen (IRR) induzieren –Gewöhnlich leicht bis mäßig –Schwer in 1-10% der Fälle 3,4 Die MABEL Studie zeigte, dass die Hinzunahme von Kortikosteroiden zu einer prophylaktischen Antihistaminika-Prämedikation die Inzidenz an IRR auf 9,6% reduzieren kann, verglichen mit 25,6% bei Patienten, die nur die prophylaktische Antihistaminika-Prämedikation erhielten 4 1 Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, ; 2 Wilke H. et al., J Clin Oncol 2008, 26, ; 3 Lenz H. J., Oncologist 2007, 12, ; 4 Siena S. et al., Cancer 2010, 116, Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

114 114 Hintergrund 2 In der MABEL Studie 1 erhielt die Mehrheit der Patienten mit einer Kortikosteroid-Prämedikation Dexamethason intravenös; ungefähr 15% der Patienten nahmen Dexamethason oral ein. Überwiegend lag die Dexamethasondosis bei ≥8 mg Die MABEL Studie zeigte, dass die Art der prophylaktischen Prämedikation keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der Behandlung hat 1 Es gibt Hinweise, dass frühere Allergien prädiktiv für Hypersensitivitätsreaktionen unter ERBITUX sein könnten 2 1 Siena S. et al., Cancer 2010, 116, O'Neil B. H. et al., J Clin Oncol 2007, 25, Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

115 115 CRYSTAL Studie FOLFIRI (alle 2 Wochen) FOLFIRI (alle 2 Wochen) ERBITUX + FOLFIRI EGFR exprimierendes mCRC EGFR exprimierendes mCRC Stratifizierungsfaktor: ECOG PS 0-1, 2 R R FOLFIRIERBITUX Irinotecan180 mg/m 2, Tag mg/m 2 Initialdosis, dann 250 mg/m 2 wöchentlich 5-FU 400 mg/m 2 Bolus, dann 600 mg/m 2 Infusion, Tag 1 und 2 LV200 mg/m 2, Tag 1 ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; 5-FU: 5-Fluorouracil; LV: Leucovorin Behandlung bis zur Progression, symptomatischen Verschlechterung oder nicht-akzeptablen Nebenwirkungen Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 N = 1198

116 116 MABEL Studie Letzte Chemotherapie vor Studienbeginn Irinotecan 125 mg/m 2 wöchentlich für 4/6 Wochen Irinotecan 180 mg/m 2 alle 2 Wochen Irinotecan 350 mg/m 2 alle 3 Wochen Irinotecan 80 mg/m 2 wöchentlich für 6/8 Wochen PD während oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Therapie ERBITUX 400 mg/m 2 Initialdosis, danach 250 mg/m 2 wöchentlich Irinotecan 125 mg/m 2 wöchentlich für 4/6 Wochen Irinotecan 180 mg/m 2 alle 2 Wochen Irinotecan 350 mg/m 2 alle 3 Wochen Irinotecan 80 mg/m 2 wöchentlich für 6/8 Wochen PD Studien- behandlung PD: Krankheitsprogression Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561 N = 1147

117 117 Studienziele CRYSTAL Studie –Primärer Endpunkt Progressionsfreies Überleben (PFS) –Sekundäre Endpunkte Gesamtüberleben (OS), bestes Gesamtansprechen (ORR) und Sicherheit MABEL Studie –Primärer Endpunkt Ermittlung der PFS-Rate nach 12 Wochen ERBITUX + Irinotecan Therapie –Sekundäre Endpunkte Evaluierung von PFS, OS, subjektive Bewertung des ORR, Sicherheit und Toxizität Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

118 118 Studienziele der gepoolten Analyse Untersuchung des Zusammenhangs zwischen der Hinzunahme von Kortikosteroiden zur prophylaktischen Antihistaminika-Prämedikation und der Inzidenz an IRR nach der ersten ERBITUX-Infusion bei Patienten, die ERBITUX + Irinotecan erhielten Gepoolte Datenanalyse der CRYSTAL und MABEL Studie Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

119 119 Gepoolte Analyse Die wesentlichen Ein- und Ausschlusskriterien (bereits publiziert) 1,2 waren vergleichbar Als Prämedikation wurde die am Tag 1 der ersten ERBITUX-Infusion mit prophylaktischer Zielsetzung verabreichte Medikation definiert: –Die Patienten erhielten eine prophylaktische Antihistaminika- Prämedikation vor der ersten Infusion von ERBITUX –Einige Patienten erhielten zusätzlich eine Kortikosteroid- Prämedikation 1 Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, ; 2 Wilke H. et al., J Clin Oncol 2008, 26, Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

120 120 Prophylaktische Prämedikation Die prophylaktische Prämedikation wurde retrospektiv nach der Terminologie des WHO-DRL Dictionary und einer klinischen Beurteilung in 4 Kategorien unterteilt –Alleinige Gabe von Antihistaminika –Alleinige Gabe von Kortikosteroiden –Antihistaminika + Kortikosteroide –Weder Antihistaminika noch Kortikosteroide Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

121 121 Allergische Veranlagung Eine allergische Veranlagung wurde als solche definiert, wenn folgendes dokumentiert wurde: –Kontaktallergie –Jodallergie –Asthma aufgrund einer Allergie –Allergisches Asthma –Allergische Rhinitis Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

122 122 Statistische Analyse Die post-hoc IRR Analysen wurden mit den beiden größten Patientensubgruppen durchgeführt: –Patienten mit einer alleinigen Gabe von Antihistaminika –Patienten, die Antihistaminika + Kortikosteroide erhielten Das Auftreten von IRR je nach Art der prophylaktischen Behandlung wurde für Patienten ohne allergische Veranlagung im Vergleich zu jenen mit bekannter oder vermuteter allergischer Veranlagung analysiert Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

123 123 Allergie/AnaphylaxieDyspnoeFieberAndere anaphylaktische Reaktion anaphylaktischer Schock anaphylaktoide Reaktion anaphylaktoider Schock Arzneimittel- Hypersensitivität Hypersensitivität akutes Atemversagen Apnoe Asthma bronchiale Obstruktion Bronchospasmus Zyanose Dyspnoe Ruhedyspnoe exazerbierte Dyspnoe Belastungsdyspnoe Hypoxie Orthopnoe Atemnot Atemversagen Schüttelfrost Hyperpyrexie Pyrexie akuter Myokardinfarkt Angina pectoris erniedrigter Blutdruck Herzversagen Herz-Lungen-Versagen Klonus Konvulsion Epilepsie Hypotonie infusionsbedingte Reaktion Bewusstlosigkeit Myokardinfarkt Myokardischämie Schock Sekundentod Synkope Der verwendete Begriff IRR ist eine Spezialkategorie unerwünschter Ereignisse (AE), die ausgewählte bevorzugte Termini der MedDRA (Version 8) umfasst. Die Termini wurden nur eingeschlossen, wenn das AE am Tag der ersten Gabe von ERBITUX erstmals auftrat. Bevorzugte Termini, die zur IRR Kategorie zusammengefasst wurden Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

124 124 IRR Inzidenz unabhängig von der Prämedikation IRR n (%) CRYSTAL (n=600) MABEL (n=1147) Gepoolt (n=1747) Alle Grade Grad 3/4Grad 4 Alle Grade Grad 3/4Grad 4 Alle Grade Grad 3/4Grad 4 alle IRR 69 (11,5) 13 (2,2) 5 (0,8) 169 (14,7) 24 (2,1) 9 (0,8) 236 (13,6) 37 (2,1) 14 (0,8) Allergie/ Anaphylaxie 27 (4,5) 9 (1,5) 3 (0,5) 41 (3,6) 15 (1,3) 6 (0,5) 68 (3,9) 24 (1,4) 9 (0,5) Dyspnoe 9 (1,5) 3 (0,5) 1 (0,2) 29 (2,5) 9 (0,8) 3 (0,3) 38 (2,2) 12 (0,7) 4 (0,2) Fieber 36 (0,6) 1 (0,2) 1 (0,2) 109 (9,5) 1 (0,1) (8,3) 2 (0,1) 1 (0,1) andere 7 (1,2) 3 (0,5) 1 (0,2) 12 (1,0) 1 (0,1) 0 19 (1,1) 4 (0,2) 1 (0,1) Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

125 125 Prophylaktische Medikation in CRYSTAL und MABEL Prophylaxe n (%) CRYSTAL (n=600) MABEL (n=1147) Gepoolt (n=1747) Antihistaminika* 198 (33,0)398 (34,7)596 (34,1) Antihistaminika + Kortikosteroide** 376 (62,7)685 (59,7)1061 (60,7) Andere*** 26 (4,3)64 (5,6)90 (5,2) *Antihistaminika umfassten: Bisulepin a, Cetirizin, Chloropyramin a, Chlorphenamin a, Clemastin a, Dexichlorpheniramin a, Dimetinden a, Diphenhydramin, Loratadin, Mepyramin, Nizatidin, Pheniramin, Promethazin, Ranitidin a **Kortikosteroide umfassten: Dexamethason a, Hydrocortison, Meprednison, Methylprednisilon a, Prednisolon a, Prednison a einschließlich Analoga ***nur Kortikosteroide oder weder Kortikosteroide noch Antihistaminika Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

126 126 IRR Inzidenz nach prophylaktischer Medikation IRR Inzidenz n (%) PatientenpopulationAlle GradeGrad 3/4Grad 4 CRYSTAL (n=600) prophylaktische Behandlung alleinige Gabe von Antihistaminika (n=198) Antihistaminika + Kortikosteroide (n=376) andere* (n=26) 29 (14,6) 29 (7,7) 11 (42,3) 2 (1,0) 6 (1,6) 5 (19,2) 0 2 (0,5) 3 (11,5) MABEL (n=1147) prophylaktische Behandlung alleinige Gabe von Antihistaminika (n=398) Antihistaminika + Kortikosteroide (n=64) andere* (n=64) 96 (24,1) 59 (8,6) 14 (21,9) 14 (3,5) 5 (0,7) 5 (7,8) 7 (1,8) 0 2 (3,1) POOLED (n=1747) prophylaktische Behandlung alleinige Gabe von Antihistaminika (n=596) Antihistaminika + Kortikosteroide (n=1061) andere* (n=90) 125 (21,0) 88 (8,3) 25 (27,8) 16 (2,7) 11 (1,0) 10 (11,1) 7 (1,2) 2 (0,2) 5 (5,6) *nur Kortikosteroide oder weder Kortikosteroide noch Antihistaminika Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

127 127 IRR Inzidenz nach prophylaktischer Medikation bei Patienten mit oder ohne allergische Veranlagung IRR Inzidenz n (%) PatientenpopulationAlle GradeGrad 3/4Grad 4 Ohne allergische Veranlagung (n=1507) prophylaktische Behandlung alleinige Gabe von Antihistaminika (n=531) Antihistaminika + Kortikosteroide (n=899) andere* (n=77) 106 (20,0) 70 (7,8) 21 (27,3) 13 (2,4) 8 (0,9) 9 (11,7) 6 (1,1) 2 (0,2) 5 (6,5) Bekannte oder vermutete allergische Veranlagung (n=240) prophylaktische Behandlung alleinige Gabe von Antihistaminika (n=65) Antihistaminika + Kortikosteroide (n=162) andere* (n=13) 19 (29,2) 18 (11,1) 4 (30,8) 3 (4,6) 3 (1,9) 1 (7,7) 1 (1,5) 0 *nur Kortikosteroide oder weder Kortikosteroide noch Antihistaminika Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

128 128 IRR Inzidenz und klinisches Ergebnis in CRYSTAL und MABEL Ergebnis bezüglich der IRR zu Studienende n (%) CRYSTAL (n=69) MABEL (n=169) Gepoolt (n=238) IRRGenesenAndauerndGenesenAndauerndGenesenAndauernd alle IRR68 (98,6)1 (1,4) 162 (95,9)7 (4,1)*230 (96,6)8 (3,4) Allergie/ Anaphylaxie 27 (39,1)0 41 (24,3) 0 68 (28,6) 0 Dyspnoe9 (13,0)0 24 (14,2) 5 (3) a 33 (13,9) 5 (2,1) Fieber35 (50,7)1 (1,4) 107 (63,3) 2 (1,2) 142 (59,7) 3 (1,3) andere7 (10,1)0 12 (7,1) 0 19 (8,0) 0 *Umfasst einen Patienten mit einer Lungenembolie, der eine mit Synkopen assoziierte Ateminsuffizienz entwickelte. Tachykardie und Hypotonie 10 h nach Beginn der ERBITUX-Infusion. Der Patient verstarb später am selben Tag, Lungenembolie wurde als alternative Erklärung berichtet. Insgesamt hatten nur 8 Patienten (3,4% der Patienten mit jeglicher IRR und 0,5% aller Patienten dieser Analyse) am Ende ihrer Studie noch anhaltende IRR Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

129 129 Schlussfolgerungen 1 In dieser retrospektiven Analyse gepoolter Daten der CRYSTAL und MABEL Studie reduzierte die Gabe einer prophylaktischen Prämedikation aus Kortikosteroiden mit Antihistaminika, verglichen mit alleiniger prophylaktischer Antihistaminika-Prämedikation, die Inzidenz jeglicher IRR von 21% auf 8,3% Die Inzidenz von Grad 3/4 IRR konnte durch eine prophylaktische kombinierte Prämedikation gegenüber einer alleinigen Antihistaminika-Prämedikation von 2,7% auf 1,0% gesenkt werden Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

130 130 Schlussfolgerungen 2 Eine bekannte oder vermutete allergische Veranlagung könnte die Wirksamkeit einer prophylaktischen Prämedikation zur Vermeidung von IRR bei mCRC Patienten, die ERBITUX + Irinotecan erhalten, reduzieren Die Hinzunahme von Kortikosteroiden zur Antihistaminika- Prämedikation vor den ERBITUX-Infusionen wurde in der EU zugelassen und wird in anderen Ländern geprüft Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

131 131 Schlussfolgerungen 3 Nach dem aktuellen Stand der Zulassung für ERBITUX in Europa gilt: –Vor der ersten Infusion müssen die Patienten mit einem Antihistaminikum und einem Kortikosteroid vorbehandelt werden –Diese Prämedikation empfiehlt sich auch vor allen weiteren Infusionen Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

132 132 Cetuximab plus FOLFIRI: Final data from the CRYSTAL study on the association of KRAS and BRAF biomarker status with treatment outcome *E. Van Cutsem, I. Lang, G. Folprecht, M. P. Nowacki, C. Barone, I. Shchepotin, J. Maurel, D. Cunningham, I. Celik, C-H. Köhne *University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium

133 133 Hintergrund Bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren zeigte die CRYSTAL Studie 1 für die Hinzunahme von ERBITUX zu FOLFIRI in der Erstlinien- therapie: –eine signifikante Reduktion des Risikos für eine Progression der Erkrankung (HR=0,68; p=0,02) –eine höhere Chance auf ein Tumoransprechen (Odds Ratio, 1,91) Diese Daten bestätigten frühere Ergebnisse, dass die Wirksamkeit von ERBITUX sich auf mCRC Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren beschränkt 2,3,4 1 Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, ; 2 Bokemeyer C. et al., J Clin Oncol 2009, 27, ; 3 De Roock W, et al. Ann Oncol 2008;19:508-15; 4 Lievre A, et al. J Clin Oncol 2008;26:374-9 Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

134 134 Hintergrund (2) Die Serin-Threonin-Kinase BRAF ist ein direkter Downstream Effektor von KRAS Mutationen innerhalb des BRAF Gens konnten in 8% der Kolorektalkarzinome detektiert werden (Stadium II/III - PETACC-3) 1 Es wurde angenommen, dass der BRAF-Mutationsstatus für die Wirksamkeit einer Therapie mit ERBITUX bei vorbehandelten mCRC Patienten prädiktiv sein könnte 2,3 Ein Update der Daten aus der CRYSTAL Studie zeigte: –ein signifikant längeres Gesamtüberleben für ERBITUX und FOLFIRI vs. FOLFIRI allein (HR=0,88; p=0,04) 4 In dieser retrospektiven Analyse wurde der Einfluss einer BRAF Mutation auf die Wirksamkeit von ERBITUX bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren untersucht. 1 Roth A, et al. J Clin Oncol 2010; 2 Di Nicolantonio F, et al. J Clin Oncol 2008;26: ; 3 Tejpar S et al on behalf of EU consortium, ECCO/ESMO, 2009; 4 Lang I, et al. Eur J Cancer Supplements 2009; 7: S345; P-607 Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

135 135 Studienendpunkte Primärer Endpunkt: –Progressionsfreies Überleben (PFS) Sekundäre Endpunkte: –Gesamtüberleben (OS), Ansprechrate (OR), Sicherheit Retrospektive Analyse: –Einfluss von KRAS und BRAF Mutationsstatus auf PFS, OS und OR Data cut-off : –PFS und OR (independent review committee): –OS: Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

136 136 CRYSTAL Studie FOLFIRI (q2w) FOLFIRI (q2w) ERBITUX + FOLFIRI EGFR exprimierendes mCRC EGFR exprimierendes mCRC Stratifizierungsfaktor: ECOG PS 0-1, 2 R R FOLFIRIERBITUX Irinotecan180 mg/m 2, Tag mg/m 2 Initialdosis, dann 250 mg/m 2 wöchentlich 5-FU 400 mg/m 2 Bolus, dann 600 mg/m 2 Infusion, Tag 1 und 2 LV200 mg/m 2, Tag 1 ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; 5-FU: 5-Fluorouracil; LV: Leucovorin Behandlung bis zur Progression, symptomatischen Verschlechterung oder nicht-akzeptablen Nebenwirkungen Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570 n= 1198

137 137 Analyse KRAS/BRAF Mutationsstatus Durch Zugriff auf Tumorgewebeschnitte, die ursprünglich für die EGFR-Expressionsanalyse bestimmt waren, konnte die Anzahl an Tumorproben für die KRAS- und BRAF Mutationsanalyse erhöht werden Mutationen von KRAS (Codons 12/13) und BRAF (V600E) wurden mittels der Lightcycler PCR (Clamping und Schmelzkurve) nachgewiesen 1 Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360,

138 138 Patientencharakteristika (1) Von ursprünglich 1198 Patienten der primären Analysenpopulation: –waren 1063 (89%) evaluierbar für KRAS Mutationen –1000 (83%) evaluierbar für BRAF Mutationen BRAF Mutationen konnten in 60/1000 (6%) der evaluierbaren Proben detektiert werden: –1 Patient hatte einen Tumor, der sowohl im KRAS- wie auch im BRAF-Gen Mutationen aufwies 666/1063 (63%) der Patienten hatten KRAS Wildtyp Tumoren 625 KRAS Wildtyp Tumoren waren evaluierbar auf BRAF Mutationen –566 (91%) davon waren BRAF Wildtyp –59 (9%) davon waren BRAF mutiert Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

139 139 Patientencharakteristika (2) Zu Studienbeginn waren die Patientencharakteristika innerhalb der Behandlungsarme und Populationen ausgewogen 1. Erwähnenswerte Unterschiede zeigten sich lediglich bei Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF mutierten Tumoren, die eine ERBITUX + FOLFIRI Kombinationstherapie erhielten: –≥65 Jahre (50% vs 33%) –auf die Leber beschränkte Metastasen (35% vs 12%) –ECOG PS 2 (0 vs 9%) Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # Van Cutsem E, et al. ASCO Gastrointestinal Cancer Symposium Proceedings 2010: Abstract 281

140 140 Ergebnisse Effektivitätsendpunkte KRAS Wildtyp Tumoren Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

141 141 Tumorregression KRAS Wildtyp Tumoren Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570 Bei ERBITUX + FOLFIRI war die maximale Tumorregression im Durchschnitt (SOPD, sum of the product diameters) um 13,9% höher als unter FOLFIRI alleine * Daten für 16 Patienten fehlten; ** Daten für 21 Patienten fehlten ERBITUX + FOLFIRI, n=316*FOLFIRI, n=350** –20 –40 –60 –80 –100 Größenveränderung der Läsion (%)

142 142 PFS nach Subgruppen KRAS Wildtyp Tumoren Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570 Subgruppe (Anzahl Patienten in Gruppe A vs B) Alter Geschlecht ECOG PS (adjustiert hinsichtlich Region) Anzahl an Metastasenlokalisationen Nur Lebermetastasen Leukozyten LDH zu Studienbeginn Alkalische Phosphatase zu Studienbeginn Vorangegangene adjuvante Chemotherapie HR[95% KI] Alle ITT Patienten (316 vs 350) 0,70[ 0,56-0,87] < 65 Jahre (200 vs 234) 0,66[ 0,50-0,87] ≥ 65 Jahre (116 vs 116) 0,79[ 0,54-1,15] Männlich (196 vs 211) 0,60[ 0,44-0,80] Weiblich (120 vs 139) 0,83[ 0,59-1,17] (303 vs 336) 0,68[ 0,54-0,85] 2 ( 13 vs 14) 1,03[ 0,44-2,43] ≤2 (277 vs 295) 0,70][ 0,55-0,89] [ 0,43-1,42]>2 ( 33 vs 49) 0,78 Ja ( 68 vs 72) 0,56[ 0,32-0,97] Nein (248 vs 278) 0,74[ 0,58-0,94] ≤ 10000/mm 3 (258 vs 284) 0,70[ 0,55-0,90] > 10000/mm 3 ( 48 vs 58) 0,73[ 0,43-1,26] > oberer Normbereich (138 vs 150) 0,75[ 0,54-1,05] ≤ oberer Normbereich (144 vs 161) 0,69[ 0,50-0,97] ≥ 300 U/L ( 30 vs 42) 0,77[ 0,39, 1,52] < 300 U/L (272 vs 295) 0,68[ 0,53, 0,86] Ja ( 80 vs 73) 0,77[ 0,49, 1,21] Nein (236 vs 277) 0,67[ 0,52, 0,87] A: ERBITUX + FOLFIRI B: FOLFIRI KI, Konfidenzintervall; ECOG PS, Eastern Cooperative Group performance status; HR, Hazard Ratio; LDH, Laktatdehydrogenase; PFS, progressionsfreies Überleben HR and 95% CI Vorteil unter ERBITUX kein Vorteil unter ERBITUX

143 143 Progressionsfreies Überleben KRAS Wildtyp Tumoren Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # ,0–11,37,4–9,2[95% KI] 0,696 [0,558–0,867] 0,0012 HR [95% KI] p-Wert 9,98,4Medianes PFS Ereignisse ERBITUX + FOLFIRI (n=316)FOLFIRI (n=350) Progressionsfreies Überleben Monate ,4 9, FOLFIRI ERBITUX + FOLFIRI FOLFIRI 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Anzahl der Patienten KI, Konfidenzintervall; HR, Hazard Ratio

144 144 Gesamtüberleben KRAS Wildtyp Tumoren Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570 Gesamtüberleben Monate ,0 23,5 FOLFIRI ERBITUX + FOLFIRI Anzahl der Patienten ERBITUX + FOLFIRI FOLFIRI 21,2-26,317,4-21,7[95% KI] 0,796 [0,670 – 0,946] 0,0093 (Log-Rank) HR [95% KI] p-Wert 23,520,0Medianes OS Ereignisse ERBITUX + FOLFIRI ** (n=316) FOLIFIRI * (n=350) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 KI, Konfidenzintervall; HR, Hazard Ratio Median follow up: *46,9 Monate und **46,2 Monate

145 145 Behandlungsinteraktionen Signifikante Interaktionen zwischen Therapieergebnissen und KRAS Mutationsstatus des Tumors wurden beobachtet für 1 : –Tumoransprechen (p=0,0005) –PFS (p=0,003) –OS (p=0,046) Keine signifikanten Interaktionen zwischen Behandlungsergebnissen und BRAF Mutationsstatus des Tumors wurden beobachtet für: –Tumoransprechen (p=0,87) –PFS (p=0,56) –OS (p=0,25) Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # Lang I, et al. Eur J Cancer Supplements 2009; 7: S345. P-607

146 146 Schlussfolgerungen KRAS Diese finale Analyse der CRYSTAL Studie zeigt erstmalig in einer randomisierten Studie bei KRAS Wildtyp Tumoren, dass die Hinzunahme einer zielgerichteten Therapie (ERBITUX) zu FOLFIRI in der Erstlinientherapie des mCRC eine signifikante Überlebens- verlängerung im Vergleich zu FOLFIRI alleine erzielt Für alle Effektivitätsendpunkte, einschließlich Gesamtüberleben, bestätigt diese Analyse den prädiktiven Wert einer Mutation im KRAS-Gen in Bezug auf einen Therapieerfolg unter ERBITUX und FOLFIRI bei der Erstlinientherapie des mCRC Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

147 147 Schlussfolgerungen BRAF Die Ergebnisse lassen vermuten, dass eine BRAF Mutation ein Indikator für eine schlechte Prognose in der Erstlinientherapie des mCRC darstellt Die Daten der Analyse liefern keinen Beweis für eine prädiktive Rolle des BRAF Mutationsstatus in Bezug auf die Wirksamkeit von ERBITUX in der Erstlinientherapie des mCRC Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

148 148 ASCO 2010 Neue Daten von Erbitux bei SCCHN

149 149 Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore Danny Rischin* *Department of Medical Oncology, Peter Mac Callum Cancer Centre, Melbourne, Australia

150 150 Induktionschemotherapie – ungelöste Fragen I Induktionschemotherapie aus Docetaxel, Cisplatin und 5-FU (TPF) mit nachfolgender simultaner Chemoradiotherapie (CRT) vs alleiniger simultaner Chemoradiotherapie? –Phase III Studienergebnisse werden erwartet Aktivität bei HPV positivem vs HPV negativem Status? Induktionschemotherapie + simultane CRT –Was ist die beste Option für ein simultanes Regime? –Schwierig, hochdosiertes Cisplatin nach TPF zu verabreichen HPV: Humanes Papillomavirus Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

151 151 Induktionschemotherapie – ungelöste Fragen II Erlaubt eine Induktionschemotherapie bei HPV positiven Patienten mit guter Prognose eine weniger intensive (Chemo)Radiotherapie und somit eine geringere Spättoxizität? Kann die Induktionschemotherapie so verbessert werden, dass bei Patienten mit schlechter Prognose bessere Ergebnisse erzielt werden? Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

152 152 Hinzunahme von ERBITUX zu sequenziellen Radiochemotherapie-Regimes Wanebo H. J. et al. Phase II induction cetuximab (C225), paclitaxel (P), and carboplatin (C) followed by chemoradiation with C225, P, C, and RT 68-72Gy for stage III/IV head and neck squamous cancer: Primary site organ preservation and disease control at 2 years (ECOG, E2303) ASCO 2010, # 5513 Jordan W. et al. TPF induction-radioimmunochemotherapy for the treatment of advanced head and neck cancer ASCO 2010, # 5514 Ferris R. L. et al. Induction docetaxel, cisplatin, and cetuximab (TPE) followed by concurrent radiotherapy, cisplatin, and cetuximab and maintenance cetuximab in patients with locoregionally advanced head and neck cancer (HNC): Mature results with HPV analysis ASCO 2010, # 5515

153 153 Radiotherapie +/- ERBITUX Patienten unter Risiko Radiotherapie + ERBITUX alleinige Radiotherapie – –7749 OS 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0, Zeit (Monate) Radiotherapie + ERBITUX alleinige Radiotherapie 5060 stratifizierter log-rank p=0,018 Bonner J. A. et al., Lancet Oncol 2010, 11, 21-28; Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

154 154 ERBITUX mit Radiotherapie – ungelöste Fragen ERBITUX vs Chemotherapie –keine direkten Vergleiche Welche Patientengruppen profitieren von ERBITUX? Aktivität bei HPV positivem vs HPV negativem Status Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

155 155 Die Hinzunahme von ERBITUX zu sequenziellen Regimes Um die Wirksamkeit zu verbessern: –Könnte zur Induktionschemotherapie hinzugegeben werden –Könnte als Komponente zur simultanen Chemoradiotherapie hinzugegeben werden Um die Toxizität zu verringern: –Könnte die Chemotherapiekomponente während der Bestrahlung ersetzen Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

156 156 Therapieschemata InduktionschemotherapieSimultane RCT DPFERBITUXCTP CT Wanebo Jordan75 750x Ferris TAX x51,5 Für alle Induktionschemotherapien wurde die Dosierung alle 3 Wochen über 3 Zyklen gegeben, Ausnahme Wanebo: wöchentliche Gabe über 6 Zyklen; Alle simultanen RCT mit wöchentlicher Gabe, alle Radiotherapien 70 Gy D: Docetaxel, P: Cisplatin, F: 5-FU, C: Carboplatin, T: Paclitaxel; alle Dosen mg/m 2, außer C-AUC Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

157 157 Patientencharakteristika und Ergebnisse Wanebo (n=63) Jordan (n=152) Ferris (n=39) TAX324 (n=255) Stadium VI (%) T4 (%)Alle T Oropharynx (%) HPV positiv--17/2629% PFS (%)66 (2-Jahreswert)70 (3-Jahreswert)52 (3-Jahreswert) OS (%)82 (2-Jahreswert)74 (3-Jahreswert)62 (5-Jahreswert) RR (%) Induktion ? PFS: progressionsfreies Überleben; OS: Gesamtüberleben; RR: Ansprechrate Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

158 158 Zusammenfassung der Poster über die Hinzunahme von ERBITUX zu sequenziellen Behandlungsregimes Die Hinzunahme von ERBITUX zur Induktions- chemotherapie mit geringeren Dosen und/oder einer geringeren Anzahl von Chemotherapeutika als bei der Standard-TPF ist praktikabel Die Hinzunahme von ERBITUX zur wöchentlichen niedrig dosierten Cisplatingabe im Anschluss an die Induktionschemotherapie ist sinnvoll Aufgrund von kleinen Patientenzahlen und der Unterschiede in der Patientenselektion ergeben sich keine eindeutigen Hinweise darauf, dass die Hinzunahme von ERBITUX zur Induktionschemotherapie oder zur simultanen Radiochemotherapie gegenüber dem sequenziellen Standard-TPF-Regime überlegen ist Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

159 159 Docetaxel, cisplatin (TP), and radiation with or without cetuximab in advanced larynx carcinoma (DeLOS II trial) A. Dietz*, M. Flentje, R. Hagen, R. D. Kortmann, G. Hildebrand, F. Hoppe, I. Schwienhorst, U. Keilholz *Department of Otorhinolaryngology, University of Leipzig, Leipzig, Germany

160 160 Hintergrund DeLOS II ist eine deutsche multizentrische (25 Zentren) randomisierte Phase II Studie zur Untersuchung einer Induktionschemotherapie mit Docetaxel/Cisplatin/ 5-Fluorouracil (TPF) +/- ERBITUX, mit nachfolgender Radiotherapie, bei Patienten mit Karzinomen des Larynx/Hypopharynx, die primär nur durch Laryngektomie resektabel sind Ziel ist die Erhaltung eines funktionsfähigen Kehlkopfs Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

161 161 Ursprüngliches Studiendesign TPF (1 Zyklus) Docetaxel 75 mg/m 2, Tag 1 Cisplatin 75 mg/m 2, Tag 1 5-FU 750 mg/m 2, Tag 1-5 TPF (1 Zyklus) Docetaxel 75 mg/m 2, Tag 1 Cisplatin 75 mg/m 2, Tag 1 5-FU 750 mg/m 2, Tag 1-5 R ERBITUX 400 mg/m 2 i.v. Initialdosis 250 mg/m 2 i.v. wöchentlich ERBITUX 400 mg/m 2 i.v. Initialdosis 250 mg/m 2 i.v. wöchentlich TPF (1 Zyklus) PR nein Operation ja ERBITUX TPF (2 Zyklen) ERBITUX RT Beginn der DeLOS II Studie im Juli 2007 Stop im Februar 2009 nach 4 nebenwirkungsbedingten Todesfällen (3 in Arm A und 1 in Arm B) bei 62 Patienten A B Clinialtrials.gov Identifier: NCT ; PR: partielles Ansprechen Patienten, die nach einem Zyklus nicht ansprechen, werden operiert. Beginn der Radiotherapie in Woche 11; ERBITUX über 16 Wochen n=170 Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

162 162 Studiendesign nach Amendment II TP (1 Zyklus) Docetaxel 75 mg/m 2, Tag 1 Cisplatin 75 mg/m 2, Tag 1 TP (1 Zyklus) Docetaxel 75 mg/m 2, Tag 1 Cisplatin 75 mg/m 2, Tag 1 ERBITUX 400 mg/m 2 i.v. Initialdosis 250 mg/m 2 i.v. wöchentlich ERBITUX 400 mg/m 2 i.v. Initialdosis 250 mg/m 2 i.v. wöchentlich TP (1 Zyklus) ERBITUX TP (2 Zyklen) ERBITUX RT Wiederbeginn im August 2009, nach Amendment II ohne 5-FU Stand : 90 Patienten behandelt Clinialtrials.gov Identifier: NCT R A B n=170 PR nein Operation ja Patienten, die nach einem Zyklus nicht ansprechen, werden operiert. Beginn der Radiotherapie in Woche 11; ERBITUX über 16 Wochen Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

163 163 Einschlusskriterien Alter 18 – 75 Jahre, beide Geschlechter Histologisch nachgewiesenes, primär nur durch Laryngektomie resektables Plattenepithelkarzinom des Larynx oder Hypopharynx: –T3-T4a Glottiskarzinome –T2-T4a supraglottische Karzinome, die nur durch Laryngektomie und ggf. Zungengrundteilresektion beherrschbar sind –T2-T4a Hypopharynxkarzinome, die nur durch eine Laryngektomie (z.B. T2, postcricoidal) und Hypopharynxteilresektion beherrschbar sind N-Status: Zervikale Metastasen (N0-N3) müssen durch standardisierte chirurgische Verfahren sanierbar sein Blutbild: Leukozyten >3500/mm 3 bzw. Neutrophile >1500/mm 3, Thrombozyten >80000/mm 3 Labor: –Adäquate Nierenfunktion, definiert mit Serumkreatinin und Harnstoff nicht mehr als 25% über dem Normbereich, Kreatininclearance > 60 ml/min/1,72 m 2 –Adäquate Leberfunktion mit SGOT, SGPT nicht mehr als 50% und Bilirubin nicht über dem Normbereich –Im Normbereich liegende Elektrolyte Narkoserisiko normal bis geringgradig erhöht Schriftliche Einverständniserklärung Wirksame Kontrazeption nach individueller Beratung bei Männern und Frauen, falls die Möglichkeit einer Schwangerschaft/Zeugung besteht –Als wirksame kontrazeptive Maßnahmen für Frauen gelten orale Kontrazeptiva mit Östrogen und Gestagen (keine Minipille), Vaginalring, Kontrazeptionspflaster, östrogenfreie Ovulationshemmer, Hormonspirale mit Gelbkörperhormon, Dreimonatsspritzen mit Depot-Gestagen, hormonabgebendes Implantat (Verhütungsstäbchen mit Gelbkörperhormon), Abstinenz oder die Sterilisation (Vasektomie) des männlichen Partners. Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

164 164 Studienziele Primäres Ziel: –konfirmatorischer Nachweis einer ausreichenden Überlebensrate mit funktionellem Larynxerhalt 2 Jahre nach Randomisierung in den Studienarmen Sekundäre Ziele: –deskriptive Analysen der Studienarme hinsichtlich der sekundären Zielkriterien –explorative Vergleiche der Studienarme hinsichtlich der primären und sekundären Zielkriterien Zeitrahmen für die Studienziele: LFS-Wert 2 Jahre nach Randomisierung Geplante Patientenzahl: 170 Studienbeginn: Juli 2007 Voraussichtlicher Abschluss der Studie: Juli 2013 (Datenschluss für primären Endpunkt) Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

165 165 Patientenrekrutierung Patientenzahl Patientenzahl pro Monat Time line Jul 07 Jun 07 Aug 07Sep 07 Okt 07 Nov 07Dez 07 Jan 08 Feb 08 Mar 08 Apr 08 Jun 08 Jul 08 Aug 08Sep 08 Okt 08 Nov 08Dez 08 Jan 09 Feb 09 Mar 09 Apr 09 Mai 09 Jul 09 Aug 09Sep 09 Okt 09 Nov 09Dez 09 Feb 10 Mar 10 Apr 10 Jun 10 Jul 10 Aug 10Sep 10 Okt 10 Nov 10Dez 10 Jan 10 Feb 11 Mar 11 Apr 11 Mai 11 Jan 11 Mai 08 Jun 09 Mai 10 Jun 11 Geplante Patienten Rekrutierte Patienten A: TP(F) + Radiotherapie B: TP(F) + ERBITUX + Radiotherapie Patienten pro Monat Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

166 jähriger männlicher Patient mit T3 Hypopharynx- karzinom vor, während und nach Therapie DeLOS II Protokoll vor Amendment II gut ansprechender Patient; gelb eingekreist der Tumor Videoendoskopische Respiration/- Phonationposition der Stimmbänder Vor Therapiebeginn Nach 1 Zyklus TPF + ERBITUX Nach 3 Zyklen TPF + ERBITUX 2 Jahre nach Beendigung des Behandlungsprotokolls Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

167 167 Meldepflichtige SAEs, Stand April 2009, zur Entscheidungsfindung für Amendment II Organsystem/unerwünschte Arzneimittelwirkung Arm A (Fälle) Arm B (Fälle) Arm A (individuelle Patienten) Arm B (individuelle Patienten) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie1217 8, 16, 22, 30, 30, 30, 30, 44, 44, 44, 46, 85 4, 4, 18, 26, 27, 27, 31, 31, 33, 34, 34, 45, 77, 77, 83, 84, 91 Leukopenie , 30, 30, 30, 30, 44, 44, 46, 47, 79, 85, 89 17, 18, 26, 31, 31, 31, 33, 34, 34, 35, 77, 83, 84, 91 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts orale Mukositis015 abdominelle Schmerzen0117 Stomatitis1022 Diarrhö1096 Diarrhö, tödlich1089 ischämische Colitis1096 Enteritis, tödlich1096 gastrointestinale Nekrose1096 Herzerkrankungen dekompensierte Herzinsuffizienz1032 Tachyarrhythmia absoluta1032 In rot gerahmt: Todesfälle; SAE: schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

168 168 Meldepflichtige SAEs, Stand April 2009, zur Entscheidungsfindung für Amendment II - Teil 2 Organsystem/unerwünschte Arzneimittelwirkung Arm A (Fälle) Arm B (Fälle) Arm A (individuelle Patienten) Arm B (individuelle Patienten) Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sepsis1096 katheterassoziierte Infektion015 Clostridium pertringens Infektion, tödlich1013 Infektion bei Neutropenie1032 Staphylococcus epidermis Infektion0118 Clostridium difficile Colitis, tödlich0138 allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort reduzierter Allgemeinzustand428, 47, 85, 8527, 84 Multiorganversagen, tödlich1096 Fieber1032 Mukositis0217, 38 Nieren- und Harnwegsstörungen Nierenversagen, tödlich1089 akutes Nierenversagen0118 Flushing1096 In rot gerahmt: Todesfälle; SAE: schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

169 169 Amendment zum Studienprotokoll Amendment I ( PEI): –Vor Beginn der TPF ist eine prophylaktische antibiotische Behandlung (Clindamycin) zwingend vorgeschrieben. Eindringliche Aufforderung der Patienten, sich unverzüglich in der Klinik vorzustellen, falls nach Entlassung Fieber von >38 °C auftritt. Bei Enteritis sollte ein Test auf Clostridium difficile durchgeführt werden, um Patienten mit Risiko einer tödlichen Sepsis abzugrenzen. Amendment II ( PEI): –Wegen 4 arzneimittelnebenwirkungsbedingter Todesfälle unter den ersten 62 Patienten (3 in Arm A, 1 in Arm B) wird die Induktionschemotherapie zukünftig ohne 5-FU durchgeführt, und neu in die Studie aufgenommene Patienten erhalten jetzt TP mit oder ohne ERBITUX, mit nachfolgender Radiotherapie. Die Entscheidung des Daten- und Sicherheitsgremiums basierte auf der bekannten Toxizität von 5-FU hinsichtlich Gefäßschäden. Bei Patienten mit erheblicher Gefäßschädigung im Zusammenhang mit Tabakkonsum könnte eine zusätzliche Schädigung der Gefäße zu tödlichen Zwischenfällen führen. Amendment III (sofort umgesetzt ab , PEI ): –Prophylaktisch wird statt Clindamycin nun Levofloxacin eingesetzt. Liegen Resorptionsstörungen vor, so ist eine Hospitalisierung während der Induktionschemotherapie zwingend vorgeschrieben. Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

170 170 BIBW 2992 versus cetuximab in patients with metastatic or recurrent head and neck cancer (SCCHN) after failure of platinum-containing therapy with a cross-over period for progressing patients: Preliminary results of a randomized, open-label phase II study T. Y. Seiwert*, P. M. Clement, D. Cupissol, J. Del Campo, H. de Mont-Serrat, H. C. Thurm, A. S. Blackman, E. E. Cohen *The University of Chicago Medical Center, Chicago, IL

171 171 BIBW 2992 – ein neuartiger irreversibler EGFR/erbB2 Tyrosin-Kinase-Inhibitor (TKI) Hoch potenter Inhibitor von EGFR/erbB1 und erbB2 1,2 Irreversibler Inhibitor, der auch bei EGFR vIII Mutation Wirksamkeit zeigt (ebenso bei T790M Mutationen beim nicht- kleinzelligen Bronchialkarzinom) Bewirkt eine anhaltende Blockierung der Rezeptoren und eine Hemmung der Tumorzellproliferation Nach Ergebnissen der frühen Phase I scheint das Sicherheitsprofil dem anderer EGFR TKIs dieser Klasse vergleichbar zu sein 1 Eskens F. A. et al., Br J Cancer 2008, 98, 80-85; 2 Li D. et al., Oncogene 2008, 27, ERK1 erbB2 ERK2 RAF1 MEK RAS EGFR GRB2 SHC GRB2 SHC GRB2 SHC SOS ERK pathway PDK PP AKT pathway Tyr SOS Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

172 172 Studiendesign Stratifizierung nach Anzahl der vorangegangenen Therapien ERBITUX 400/250 mg/m 2 i.v. wöchentlich ERBITUX 400/250 mg/m 2 i.v. wöchentlich BIBW mg p.o. täglich BIBW mg p.o. täglich ERBITUX 400/250 mg/m 2 i.v. wöchentlich ERBITUX 400/250 mg/m 2 i.v. wöchentlich BIBW mg p.o. täglich BIBW mg p.o. täglich Fortführung bis PD oder zum Auftreten unakzeptabler NW Fortführung bis PD Therapiephase 1Therapiephase 2 CT/MRI alle 8 Wochen * SCCHN: Plattenepithelkarzinom im Kopf-Halsbereich, PD: Krankheitsprogression, NW: Nebenwirkungen, CT: Chemotherapie, MRI Magnetresonanztomographie Metastasiertes / rezidiviertes SCCHN * (n=120) Metastasiertes / rezidiviertes SCCHN * (n=120) R Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

173 173 Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien Einschlusskriterien –Metastasiertes oder rezidiviertes SCCHN –Dokumentierte Krankheitsprogression nach Platin-haltiger Chemotherapie –Messbare Erkrankung nach RECIST Kriterien –ECOG PS 0 oder 1 Ausschlusskriterien –Krankheitsprogression innerhalb von 3 Monaten nach Behandlung lokal/lokoregional fortgeschrittener Erkrankung mit kurativer Intention –Vorangegangene Behandlung der rezidivierten/metastasierten Erkrankung mit EGFR oder erbB2 Inhibitoren –Mehr als 2 Chemotherapieregime zur Behandlung der rekurrenten/metastasierten Erkrankung ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status; RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

174 174 Endpunkte Primärer Endpunkt –Volumenabnahme des Tumors vor Cross-over (maximale Abnahme der Summe der längsten Durchmesser des Tumors gegenüber Ausgangswert, RECIST Kriterien) Wichtigste sekundäre Endpunkte –Gesamtansprechen (ORR) in Therapiephase 1 –Progressionsfreies Überleben (PFS) in Therapiephase 1 –Gesamtüberleben (OS) in Therapiephase 1 und 2 –Verträglichkeit in Therapiephase 1 und 2 Vorläufige Ergebnisse der Therapiephase 1 (vor Cross- over) werden hier berichtet Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

175 175 Patientencharakteristika BIBW 2992 (n=60) ERBITUX (n=60) Medianes Alter (Jahre, Bereich)59 (43-78)58 (45-83) Geschlecht n (%) männlich54 (90)51 (85) weiblich6 (10)9 (15) ECOG PS n (%) 022 (37)11 (18) 137 (62)45 (75) Primäre Tumorlokalisation n (%) Mundhöhle11 (18)12 (20) Oropharynx19 (32)15 (25) Hypopharynx8 (13) Pharynx1 (2) Larynx8 (13)11 (18) andere13 (22)12 (20) Lokalisation des Rezidivs n (%) Lokalrezidiv13 (22)18 (30) Fernmetastase13 (22)8 (13) Lokalrezidiv + Fernmetastasen18 (30)12 (20) ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

176 176 Vorangegangene Therapien BIBW 2992 (n=60) ERBITUX (n=60) Chirurgischer Eingriff n (%)47 (78)43 (72) Radiotherapie n (%)55 (92)57 (95) Chemotherapie (vorangegangene Linien) n (%) 020 (33)21 (35) 130 (50)32 (53) 29 (15)7 (12) Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

177 177 Unerwünschte Ereignisse (AE) ≥5% (alle Schweregrade) 80 AE (%) BIBW 2992 *Akne-ähnlicher Hautausschlag, Dermatitis acneiforme, trockene Haut, Hautfissuren, Akne, Dermatitis, Nagelveränderungen, Hand- fuß-Syndrom, Pruritus, Hautreaktionen, Xeroderma Hautveränderungen* Diarrhö Nausea Fatigue Mukositis Erbrechen Appetitverlust Dehydratation Epistaxis Asthenie Obstipation Anämie Paronychie Hypokaliämie Stomatitis Pyrexie Grad 3/4 Diarrhö: 23,4% (BIBW 2992) vs 6.7% (ERBITUX) (abgesehen von einem Grad 4 Ereignis alle Grad 3) ERBITUX Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

178 178 Regression der Zielläsion (primärer Endpunkt) BIBW 2992 (n=47)ERBITUX (n=54) Maximale Veränderung gegenüber Ausgangswert (%) 0 ≤–30% (15 Pat) ≤–30% (6 Pat) –30 –50 – Maximale Veränderung gegenüber Ausgangswert (%) –30 –50 – ≥20% (8 Pat) ≥20% (12 Pat) >–30% und <0% (10 Pat) >–30% und <0% (18 Pat) ≥0% und <20% (14 Pat) ≥0% und <20% (18 Pat) Pat: Patienten Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

179 179 Ansprechen BIBW 2992 (n=60) ERBITUX (n=60) Krankheitskontrollrate (CR, PR, SD) n (%)34 (56,7) 37 (61,7) 95% KI43,2-69,448,2-73,9 Ansprechen (CR, PR) n (%)13 (21,7)8 (13,3) 95% KI12,1-34,25,9-24,6 Partielles Ansprechen (PR) n (%)13 (21,7)8 (13,3) Stabile Erkrankung (SD) n (%)21 (35,0)29 (48,3) Krankheitsprogression (PD) n (%)15 (25,0)18 (30,0) Nicht auswertbar n (%)2 (3,3)1 (1,7) Keine Daten n (%)9 (15,0)4 (6,7) KI: Konfidenzintervall Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

180 180 Vorläufige Ergebnisse: PFS (sekundärer Endpunkt) Geschätztes PFS Patienten unter Risiko BIBW ERBITUX Zeit (Wochen) BIBW 2992 ERBITUX 16 (10–19) 10 (8–17) Medianes PFS Wochen (95% KI) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Einige Patienten verbleiben in der Studie  zensiert Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

181 181 Vorläufige Ergebnisse: Therapiephase 2 Bisher vorliegende Daten aus Therapiephase 2 der Studie sind sehr begrenzt (weniger als ein Drittel der Patienten) Ein Ansprechen auf BIBW 2992 nach Versagen von ERBITUX (Bestätigung noch ausstehend) Ein Ansprechen auf ERBITUX nach Versagen von BIBW 2992 (Bestätigung noch ausstehend) Gegen EGFR gerichtete Substanzen sind vermutlich nicht gleichartig (in Bezug auf individuelles Therapieansprechen) Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

182 182 Laufende Korrelationsanalysen 1.EGFR vIII –Proteinebene: EGFR vIII Immunhistochemie (IHC) mit 2 gegen EGFR vIII gerichteten Antikörpern –mRNA Ebene: RT-PCR –Vorläufige Ergebnisse weisen darauf hin, dass 40-50% der Karzinome im Kopf-Halsbereich vIII-positiv sind –Ob EGFR vIII als prognostischer oder prädiktiver Marker eine Rolle spielt ist noch unklar 2.EGFR/ErbB2 Expression (IHC) –EGFR FISH 3.MET Expression 1 Seiwert T.Y. et al., unpublizierte Ergebnisse; 2 Sok J. C. et al., Clin Cancer Res 2006, 12, Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

183 183 Schlussfolgerung BIBW 2992 ist der erste TKI, der bei SCCHN Aktivität zeigt, welche der von ERBITUX zumindest vergleichbar erscheint Die Ansprechrate ist doppelt so hoch wie die besten Ergebnisse, die für andere TKI bei SCCHN berichtet wurden Das progressionsfreie Überleben unter BIBW 2992 und ERBITUX ist nach vorläufigen Ergebnissen vergleichbar Ähnlich wie bei anderen EGFR TKI sind Diarrhö und Nebenwirkungen an der Haut die klinisch bedeutsamsten unerwünschten Ereignisse. Die Häufigkeit von Diarrhö übersteigt die bei ERBITUX, ansonsten erscheint das Nebenwirkungsprofil vergleichbar Subgruppenanalysen für Patienten mit EGFR vIII Mutationen stehen aus; die Bedeutung von EGFR vIII ist bisher unklar; zusätzliche Korrelationsanalysen sind geplant Die Ergebnisse rechtfertigen weitere Untersuchungen mit BIBW 2292 bei Patienten mit SCCHN Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

184 184 BIBW 2992 vs Cetuximab in pts with R&M SCCHN after failure of CDDP containing therapy with cross over. Preliminary results of a randomized open label phase II study Lisa Licitra* *Istituto Nazionale Tumori, Milan, Italy

185 185 Studiendesign ERBITUX 400/250 mg/m 2 i.v. wöchentlich ERBITUX 400/250 mg/m 2 i.v. wöchentlich BIBW mg p.o. täglich BIBW mg p.o. täglich ERBITUX 400/250 mg/m 2 i.v. wöchentlich ERBITUX 400/250 mg/m 2 i.v. wöchentlich BIBW mg p.o. täglich BIBW mg p.o. täglich Fortführung bis PD oder zum Auftreten unakzeptabler NW Fortführung bis PD Primäre Resistenz Sekundäre Resistenz * SCCHN: Plattenepithelkarzinom im Kopf-Halsbereich, PD: Krankheitsprogression, NW: Nebenwirkungen, CT: Chemotherapie, MRI Magnetresonanztomographie Metastasiertes / rezidiviertes SCCHN * (n=120) Metastasiertes / rezidiviertes SCCHN * (n=120) 1:1 R Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

186 186 Ansprechrate (RR) und progressionsfreies Überleben (PFS) Geschätztes PFS Patienten unter Risiko BIBW ERBITUX Zeit (Wochen) BIBW ERBITUX 2 16 (10–19) 10 (8–17) Medianes PFS, Wochen (95% KI) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0, ERBITUX ERBITUX BIBW 2 Ansprechen (%) Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion 1 Vermorken J. B. et al., J Clin Oncol 2007, 25, ; 2 Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501.

187 187 Gesamtüberleben (OS) und Zeit bis zur Progression (TTP) Zeit (Monate) ERBITUXERBITUX + Cis/Carb ERBITUX + Cis Medianes OS Mediane TTP Cis: Cisplatin; Carb: Carboplatin Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion Trigo J. et al., ASCO 2004, # 5502; Baselga J. et al., ASCO 2002, # 900; Kies M. S. et al., ASCO 2002, # 925; Leon X. et al., ASCO 2002, # 2022 (updated data)

188 188 Vorangegangene Therapien BIBW 2992 (n=60) ERBITUX (n=60) Chirurgischer Eingriff n (%)47 (78)43 (72) Radiotherapie n (%)55 (92)57 (95) Chemotherapie (vorangegangene Linien) n (%) 020 (33)21 (35) 130 (50)32 (53) 29 (15)7 (12) Dokumentierte Krankheitsprogression nach vorangegangener CDDP-basierter Therapie (entweder adjuvant, neoadjuvant, simultan zu RT oder bei rezidivierter/metastasierter Erkrankung) Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

189 189 Unerwünschte Ereignisse (AE) bei Monotherapie mit ERBITUX Grad 3/4 unerwünschte Ereignisse ERBITUX (n=103) Akne-ähnlicher Hautausschlag1 Fatigue/Asthenie/Malaise4 Schüttelfrost1 Nausea/Erbrechen3 Infusionsreaktionen1 Dyspnoe4 Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion Vermorken J. B. et al., J Clin Oncol 2007, 25, ;

190 190 Unerwünschte Ereignisse (AE) ≥5% (alle Schweregrade) 80 AE (%) BIBW 2992 *Akne-ähnlicher Hautausschlag, Dermatitis acneiforme, trockene Haut, Hautfissuren, Akne, Dermatitis, Nagelveränderungen, Hand- fußsyndrom, Pruritus, Hautreaktionen, Xeroderma Hautveränderungen* Diarrhö Nausea Fatigue Mukositis Erbrechen Appetitverlust Dehydration Epistaxis Asthenie Obstipation Anämie Paronychie Hypokaliämie Stomatitis Pyrexie Grad 3/4 Diarrhö: 23,4% (BIBW 2992) vs 6.7% (ERBITUX) (abgesehen von einem Grad 4 Ereignis alle Grad 3 ) ERBITUX Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

191 191 Faktoren mit Einfluss auf das Ansprechen Gesamtansprechen (95% KI)p-Wert Gewichtsverlust: >5% vs 5%0,44 (0,27-0,73)0,001 ECOG PS: 1 vs 00,55 (0,34-0,88)0,012 Differenzierung des Tumors: schlecht vs gut/mäßig 1,59 (0,97-2,60)0,067 Oropharyngeal vs andere Lokalisation 1,90 (1,16-3,10)0,010 Resttumor an der primären Lokalisation 0,39 (0,17-0,89)0,024 Vorangegangene RT: ja vs nein0,57 (0,32-1,01)0,056 ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status; RT: Radiotherapie Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

192 192 Patientencharakteristika BIBW 2992 (n=60) ERBITUX (n=60) Medianes Alter (Jahre, Bereich)59 (43-78)58 (45-83) Geschlecht n (%) männlich54 (90)51 (85) weiblich6 (10)9 (15) ECOG PS n (%) 022 (37)11 (18) 137 (62)45 (75) Primäre Tumorlokalisation n (%) Mundhöhle11 (18)12 (20) Oropharynx19 (32)15 (25) Hypopharynx8 (13) Pharynx1 (2) Larynx8 (13)11 (18) andere13 (22)12 (20) Lokalisation des Rezidivs n (%) Lokalrezidiv13 (22)18 (30) Fernmetastase13 (22)8 (13) Lokalrezidiv + Fernmetastasen18 (30)12 (20) ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status; Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

193 193 Minimierung des Risikos einer Resistenz gegenüber EGFR Inhibitoren Irreversible Hemmung Hemmung multipler EGF-Rezeptoren Simultane Hemmung von EGFR sowie anderen onkogenen Signaltransduktionswegen Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

194 194 Vergleich der Ansprechraten verschiedener Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) GEFERLBIBWLAP BIBW: BIBW 2992; LAP: Lapatinib; GEF: Gefitinib; ERL: Erlotinib RR (%) Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

195 195 Ansprechen (RR) in der Erstlinientherapie PFCisERBITUX + Cis ERBITUX + PF Cis: Cisplatin; PF: Cisplatin und Fluorouracil RR (%) Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion Vermorken J. B. et al., N Engl J Med 2008, 359, ;

196 196 Medianes Gesamtüberleben (OS): CT/RT vs RT CT/RT RT CT/RT/ERBITUX OS (Monate) CT: Chemotherapie; RT: Radiotherapie Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion Bonner J. A. et al., N Engl J Med 2006, 354, ;

197 197 Is there a role for adjuvant cetuximab after radiotherapy (RT) plus cetuximab in patients (pts) with locally advanced squamous cell carcinoma of the oropharynx? A phase II randomized study? R. Mesia*, A. Rueda, R. Vera, A. Lozano, J. Medina, D. Aguiar, F. Arias, G. Triana, M. Guix, R. Lopez Lopez *Institut Català d'Oncologia, Barcelona, Spain

198 198 Hintergrund 1 Plattenepithelkarzinome des Oropharynx (SCCO) sind die häufigsten Kopf-Halskarzinome –Zwei Drittel der SCCO werden in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert (III oder IVM0) 1 ERBITUX ist ein IgG1 monoklonaler Antikörper, der spezifisch den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) erkennt, der in fast allen SCCO exprimiert wird 2,3 Radiochemotherapie und/oder Resektion sind Standardansätze der Behandlung von SCCO im Stadium III-IVM0 4 –Akzelerierte Concomitant Boost Radiotherapie (RT) verlängert das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu konventioneller RT –Hohe Akuttoxizität beschränkt den Einsatz bei gleichzeitiger Chemotherapie 5 1 Borràs J. M. et al., Cancer Catalunya 2010, L´Hospitalet: Institut Català D´Oncologia, Departament de Sanitat i Securitat Social. Generalitat de Catalunya; 2 Salomon D. S. et al., Crit Rev Oncol Hematol 1995, 19, ; 3 Numico G. et al., ASCO 2003, 2018; 4 Lin D. T. et al., Otolaryngol Clin North Am 2005, 38, 59-74, viii. Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

199 199 Hintergrund 2 ERBITUX + akzelerierte Concomitant Boost RT –Ist eine attraktive Therapieoption gegen lokal fortgeschrittene Plattenepithelkarzinome im Kopf-Halsbereich –Zeigte in einer Phase III Studie Wirksamkeit, ohne einen Anstieg RT- assoziierter Toxizitäten 1 –Zur Verbesserung der Überlebensrate sind jedoch neue Strategien nötig Die aktuelle Phase II Pilotstudie hat zum Ziel, die Praktikabilität einer 3-monatigen ERBITUX-Monotherapie nach einer Behandlung mit akzelerierter Concomitant Boost RT + ERBITUX zu testen –Die Beschränkung auf SCCO Patienten stellt sicher, dass die analysierte Patientenpopulation homogen ist –Die Sicherheitsdaten der Studie wurden bereits präsentiert (ASCO 2008) 2 1 Bonner J. A. et al., Lancet Oncol 2010, 11, 21-28; 2 Mesia R. et al., ASCO 2008, # 6076 Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

200 200 Studienziele 1 Primärer Endpunkt –Bestimmung des 1-Jahreswerts der lokoregionalen Krankheitskontrolle (LRC) im experimentellen Arm, der Hinzunahme von ERBITUX zur akzelerierten Concomitant Boost RT, gefolgt von 12 Wochen Behandlung mit ERBITUX; Kontrollarm zur Vermeidung eines Selektionsbias Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

201 201 Studienziele 2 Sekundäre Endpunkte –Bestimmung der 2- und 3-Jahreswerte der LRC –Evaluierung von Sicherheit und Toxizität bei der Hinzunahme von ERBITUX zur akzelerierten Concomitant Boost RT, gefolgt von 12 Wochen Behandlung mit ERBITUX Sowohl akute als auch chronische Toxizitäten wurden untersucht –Bestimmung des ereignisfreien Überlebens (EFS) und des Gesamtüberlebens (OS) –Bestimmung von EGFR, p53, Ki67, HPV, und Bewertung als prognostische Faktoren Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

202 202 Studiendesign 1 Offene, multizentrische, randomisierte Phase II Pilotstudie zur Evaluierung der Sicherheit und Wirksamkeit einer ERBITUX- Erhaltungstherapie nach definitiver RT + ERBITUX bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCO Die Patienten wurden randomisiert 2 Gruppen zugeteilt: –ERBITUX und akzelerierte Concomitant Boost RT (Gruppe A) –ERBITUX und akzelerierte Concomitant Boost RT, gefolgt von 12 Wochen Erhaltungstherapie mit ERBITUX (Gruppe B) Die Randomisierung wurde stratifiziert nach –Karnofsky Index, 70-80% vs % –Stadium III vs IV Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

203 203 Studiendesign 2 Toxizitäten und Sicherheit der Behandlung wurden anhand der Common Toxicity Criteria (CTC) der NCI, Version 3.0, evaluiert Spättoxizitäten der RT wurden mittels RTOG/EORTC Late Radiation Morbidity Scoring Scheme bewertet LRC wurde nach 3 Monaten, 1 und 2 Jahren ermittelt. Folgedaten hinsichtlich der 3-Jahres-LRC waren zum Datenschluss nicht verfügbar Vorläufige Wirksamkeitsdaten für die 91 rekrutierten Patienten (Patient wurde aufgrund der Entwicklung von Metastasen seit Studienbeginn nicht in die Analyse eingeschlossen) Die Analyse der Sicherheitsdaten zur Spättoxizität ist noch nicht abgeschlossen NCI: National Cancer Institute; RTOG: Radiation Therapy Oncology Group; EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

204 204 Therapieschema Dosierung von Radiotherapie und ERBITUX RTGesamte RT1x tägliche Fraktionen2x tägliche Fraktionen* akzelerierte Concomitant Boost RT (Gruppen A and B) insgesamt 69,9 Gy, geteilt in 41 Fraktionen insgesamt 27 Gy: 1,8 Gy/Fraktion, 5 Fraktionen/Woche für 3 Wochen (15 Tage) morgendliche Dosis: insgesamt 23,4 Gy: 1,8 Gy/Fraktion, 5 Fraktionen/ Woche für 2,6 Wochen (13 Tage) ERBITUX, wöchentlichInititaldosisWöchentliche Dosis Gruppe AERBITUX400 mg/m 2 bei der 1. Infusion über 120 min: Montag der 1. Woche (die Woche vor Beginn der Radiotherapie) 250 mg/m 2 Infusion über 60 min für mindestens 6 Wochen. Die ERBITUX-Gabe muss am Montag der 2. Woche beginnen (gleicher Tag des RT-Beginns) und während der RT-Phase beibehalten werden Gruppe BERBITUX400 mg/m 2 bei der 1. Infusion über 120 min: Montag der 1. Woche (die Woche vor Beginn der Radiotherapie) Gleicher Behandlungsplan wie für Gruppe A, gefolgt von 12 Wochen adjuvanter Behandlung mit ERBITUX * Mit einer Pause von mindestens 6 h zwischen den Fraktionen eines Tages Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

205 205 Haupteinschlusskriterien Alter ≥18 und ≤80 Karnofsky-Index ≥70% Histologisch bestätigte SCCO-Diagnose: Zungenbasis, Vallecula epiglottica, Tonsillen, Tonsillennische und Gaumenbogen, Glossotonsillarfurche, Innenfläche des Gaumensegels, Zäpfchen und laterale und posteriore Oropharynx-Wand Stadium III oder IV ohne Anzeichen von Fernmetastasen (IVA oder IVB) Ausreichende hämatologische, Leber- und Nierenfunktion Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

206 206 Hauptausschlusskriterien Frühere chirurgische, Strahlen- und/oder Chemotherapien Aktive Infektion Begleitende Dauermedikation: systemische Immuntherapie oder Hormonbehandlung Herz- oder chronisch obstruktive Lungenerkrankungen in der jüngeren Anamnese Andere gleichzeitig verabreichte onkologische Therapien Vorangegangene zielgerichtete Therapien gegen EGFR Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

207 207 Definitionen der Wirksamkeitsparameter 1 LRC wurde definiert als vollständiges und anhaltendes Verschwinden des Primärtumors sowie der betroffenen regionalen Lymphknoten EFS: Zeit bis zum Auftreten eines der folgenden Ereignisse, die als schwerwiegend eingestuft wurden: –Lokoregionales Fortbestehen der Erkrankung –Auftreten von Rezidiven jeglicher Lokalisation –Salvage-Operation (ausgenommen geplante Halsdissektion nach RT) mit Anzeichen von fortbestehender Erkrankung und/oder von Rezidiven –Diagnose eines 2. Primärtumors –Todesfall jeder Ursache –Die Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen (AE) und/oder aufgrund der Verweigerung/Rücknahme der Einwilligung vorzeitig ihre Studienteilnahme beendeten, wurden als schwerwiegende Ereignisse eingestuft, falls nicht möglich war, zu bestimmen, dass sie keine Krebserkrankung mehr aufwiesen Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

208 208 Definitionen der Wirksamkeitsparameter 2 OS: Zeit bis zum Tod oder bis zur letzten Untersuchung der überlebenden Patienten –Jene Patienten, die die Studie aus irgendeinem Grund abbrachen, und über die keine Informationen über ein Versterben verfügbar waren, wurden zum letzten bekannten Überlebenszeitpunkt begutachtet Alle Wirksamkeitsparameter wurden nach der Kaplan- Meier-Methode für die Zeit ab Beginn der zugeteilten Behandlung (1. ERBITUX-Dosis) berechnet Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

209 209 Patientencharakteristika Gruppe A (n=45) Gruppe B (n=46) Alter (Jahre) (Median (Bereich))60 (42-75)62 (45-80) männlich (%)80,091,3 Karnofsky-Index (%) 708,90,0 8024,428,3 9057,856,5 1008,915,2 Tumorstadium + Karnofsky-Index (%) III (70-80%)6,78,7 III (90–100%)20,021,7 IV (70-80 %)28,923,9 IV (90-100%)44,445,7 Dauer der Behandlung mit ERBITUX (Tage) (Mittelwert (SD)) 42 (11)116 (29) Gesamtzahl der ERBITUX-Infusionen (Mittelwert (SD)) 6,9 (1,5)17,4 (4,1) Akkumulierte ERBITUX-Dosis (mg) (Mittelwert (SD))1580 (518)3850 (1216) Gesamte RT-Dosis (%) <69,9 Gy9,113,0 69,9 Gy75,078,3 >69,9 Gy15,98,7 SD: Standardabweichung Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

210 210 Biomarker-Status Analysiert hinsichtlich n (%) EGFR Expression83 EGFR positiv82 (98,8) EGFR negativ1 (1,2) PI3KCA Mutation58 PI3KCA mutiert6 (10,3) PI3KCA Wildtyp52 (89,7) BRAF Mutation58 BRAF mutiert0 (0,0) BRAF Wildtyp58 (100,0) EGFR Kopienzahl58 EGFR FISH positiv10 (17,2) EGFR FISH negativ42 (72,4) NA6 (10,3) Analysiert hinsichtlich n (%) PTEN Expression58 PTEN positiv49 (84,5) PTEN negativ7 (12,1) NA2 (3,4) p-Akt Aktivierung58 p-Akt positiv2 (3,4) p-Akt negativ50 (86,2) NA6 (10,3) MAPK Aktivierung MAPK positiv18 (31,0) MAPK negativ38 (65,5) NA2 (3,4) HPV Infektion34 HPV negativ32 (94,1) HPV positiv2 (5,9) NA: nicht analysierbar; FISH: fluorescence in situ hybridization; HPV: humaner Papillomavirus Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

211 211 Ansprechen und LRC Gruppe A (n=45 ) Gruppe B (n=46) Ansprechen 3 Monate nach RT n (%) komplettes Ansprechen (CR)25 (55,6)32 (69,6) partielles Ansprechen (PR)12 (26,7)11 (23,9) stabile Erkrankung (SD)0 (0,0) Krankheitsprogression (DP)2 (4,4)0 (0,0) NA6 (13,3)3 (6,5) LRC (%) (CR, PR nach 3 Monaten und nach späterem CR und/oder Halsdissektion) 82,393,5 1-Jahres- LRC56,860,5 2-Jahres-LRC51,441,9 NA: Keine Daten Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

212 212 EFS und OS Gruppe A Gruppe B EFS (%) Zeit (Monate) OS (%) Zeit (Monate) Jahres-EFS MedianIQR Gruppe A18,4337,97 Gruppe B24,44- 2-Jahres-OS MedianIQR Gruppe A34,89- Gruppe B39,92- Gruppe A n=45 Unzensierte Daten n=21 Zensierte Daten n=24 Gruppe B n=46 Unzensierte Daten n=21 Zensierte Daten n=25 Gruppe A n=45 Unzensierte Daten n=27 Zensierte Daten n=18 Gruppe B n=46 Unzensierte Daten n=27 Zensierte Daten n=19 Gruppe A Gruppe B IQR: Interquartilbereich Mesia R. et al., ASCO 2010, #

213 213 Todesfälle Anzahl und Ursachen von Todesfällen nach Studiengruppe n (%) Gruppe A (n=45) Gruppe B (n=46) Todesfälle21 (46,7)21 (45,7) Todesursachen Krankheitsprogression13 (28,9)13 (28,3) Komplikation in Zusammenhang mit der Erkrankung 0 (0,0)1 (2,2) nicht krankheitsbedingt4 (8,9)4 (8,7) mit ERBITUX assoziierte Ereignisse0 (0,0) andere Ursachen1 (2,2)0 (0,0) unbekannt2 (4,4)2 (4,3) sekundärer Tumor1 (2,2) 3 Patienten in Gruppe A und 2 Patienten in Gruppe B verstarben innerhalb von 12 Wochen nach der letzten RT; keiner der Todesfälle war therapiebedingt, diese traten vielmehr im Zusammenhang mit der Grunderkrankung oder ihren Komplikationen auf. Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

214 214 Schlussfolgerungen Nach simultaner Radiotherapie + ERBITUX ist beim lokal fortgeschrittenen SCCO eine ERBITUX-Erhaltungstherapie über 12 Wochen sinnvoll und könnte die klinischen Ergebnisse am Therapieende sowie nach einem Jahr verbessern Die Wirksamkeit der adjuvanten Behandlung scheint im 2. Jahr zu verschwinden, wenn die Ergebnisse der Hinzunahme von ERBITUX zur akzelerierten Concomitant Boost RT mit nachfolgender 12- wöchiger ERBITUX-Erhaltungstherapie von der hohen Inzidenz sekundärer Tumore, hauptsächlich der Lunge, beeinträchtigt werden Diese Daten deuten auf eine Rolle für ERBITUX im adjuvanten Setting hin, die in zukünftigen Studien berücksichtigt werden könnte Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

215 215 Tumor molecular correlates of unresectable, locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN) response to concurrent radiation (RT), cisplatin (DDP), and cetuximab (C225) in a phase II trial (ECOG 3303) A. M. Egloff*, J. Lee, A. E. Vaezi, C. J. Langer, A. A. Forastiere, H. Quon, B. Burtness, J. R. Grandis *Department of Pathology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA

216 216 Hintergrund 1 Derzeitiger Therapiestandard für nicht resezierbare Plattenepithelkarzinome im Kopf-Halsbereich (SCCHN) ist die simultane Radiochemotherapie mit hochdosiertem Cisplatin + Radiotherapie (RT) mit 70 Gy, basierend auf verschiedenen klinischen Studien, die eine Verbesserung des Überlebens im Vergleich zur alleinigen RT zeigten 1-4 In einer randomisierten Phase III Studie mit 424 Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN führte die Hinzunahme von ERBITUX zur RT zu einem verbesserten Überleben 5 ECOG 3303 wurde geplant, um die Hinzunahme von wöchentlichen ERBITUX-Gaben zu einer fraktionierten Standard-RT (70 Gy) mit simultaner Gabe von Cisplatin zu evaluieren –Daten zu Toxizität und Ansprechraten dieser Studie wurden bereits präsentiert 6 1 Adelstein D. J. et al., J Clin Oncol 2003, 21, 92-98; 2 Merlano M. et al., N Engl J Med 1992, 327, ; 3 Merlano M. et al., J Natl Cancer Inst 1996, 88, ; 4 Wendt T. G. et al., J Clin Oncol 1998, 16, ; 5 Jeremic B. et al., Radiother Oncol 1997, 43, 29-37; 6 Langer C. J. et al., ASCO 2008, # 6006 Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

217 217 Hintergrund 2 In einer prospektiven Studie mit Patienten mit oropharyngealen Tumoren im Stadium III-IV, die simultan RT und platinbasierte Chemotherapie erhielten, wurden HPV- und p16-positive Tumore bereits als prognostische Indikatoren identifiziert 1 Die DNA-Reparaturproteine ERCC1 und XPF werden zur Entfernung von durch Cisplatin verursachten DNA-Läsionen benötigt. Bei Patienten mit SCCHN, die eine cisplatinbasierte simultane Chemoradiotherapie erhalten, korrelieren niedrige ERCC1- Konzentrationen im Tumor mit verlängertem Überleben 2 Bisher konnte kein Biomarker für das Ansprechen von SCCHN auf ERBITUX identifiziert werden. Bei kolorektalen Karzinomen wurde eine Assoziation der EGFR-Genamplifikation mit dem Ansprechen auf ERBITUX publiziert 3-4 Ziel der Studie war, die Assoziation verschiedener Biomarker mit dem therapeutischen Ergebnis zu untersuchen 1 Gillison M. L. et al., ASCO 2009, # 6003; 2 Jun H. J. et al., Br J Cancer 2008, 99, ; 3 Cappuzzo F. et al., Ann Oncol 2008, 19, ; 4 Moroni M. et al., Lancet Oncol 2005, 6, Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

218 218 Material und Methoden 1 Aus paraffin-eingebetteten Tumorgewebeblöcken und zu Studienbeginn entnommenen Tumorstanzbiopsien von 43 Patienten der ECOG E3303 Studie wurden in jeweils 4-facher Ausfertigung 2 Gewebe-Microarrays (TMA) erstellt. Ausreichendes Probenmaterial war von 37 Tumoren vorhanden Der HPV-Status wurde mittels einer panspezifischen HPV-DNA- Sonde (Subtypen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51 und 52 und Hellfeld-in situ Hybridisierung) bestimmt Der EGFR Genamplifikationsstatus wurde mit EGFR-FISH- Standardmethoden analysiert EGFR FISH-positiv wurde definiert entweder als hochgradige Polysomie (>4 Kopien des EGFR Gens in >40% der Zellen) oder als Genamplifikation (Verhältnis EGFR Gen/Chromosom >3 oder >15 Genkopien in >10% der analysierten Zellen) Nur klar abgegrenzte Einzelzellen wurden zur Analyse verwendet Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

219 219 Material und Methoden 2 Folgende Tumorproteinkonzentrationen wurden anhand von immunhistochemischen (IHC)-Färbungen der Tumorstanzbiopsien ermittelt –p16 –EGFR –ERCC1 –XPF Zur Bestimmung der p16 und EGFR-Tumorproteinkonzentration wurden der Prozentsatz immunreaktiver Zellen ermittelt und in 10%-Schritten gerundet sowie die Signalintensität erfasst (0 bis +3). Der zusammengesetzte IHC Score wurde als Produkt von Prozentsatz und Intensitätsscore berechnet. Für ERCC1 und XPF wurde ein Intensitätsscore (0 bis +3) ermittelt Für IHC Scores oder Intensitätsscores wurden jeweils Mittelwerte der Einzelbestimmungen berechnet. Entsprechend den medianen IHC Scores bzw. Intensitätsscores wurden die Tumore in die Kategorien hohe und niedrige Proteinexpression klassifiziert. Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

220 220 Material und Methoden 3 OS wurde definiert als die Zeit von der Registrierung bis zum Tod irgendeiner Ursache PFS wurde definiert als die Zeit von der Registrierung bis zur ersten Dokumentation einer Erkrankungsprogression (mittels modifizierter RECIST Version 3.0) oder bis zum Tod ohne dokumentierte Progression Unterschiede bei OS und PFS bezogen auf den molekularen Status wurden mittels Log-Rank-Tests untersucht RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

221 221 Studiendesign Tag 1 ERBITUX 400 mg/m 2 i.v. Tag 8 ERBITUX 250 mg/m 2 i.v. Tag 8, dann wöchentlich Tag 1 ERBITUX 400 mg/m 2 i.v. Tag 8 ERBITUX 250 mg/m 2 i.v. Tag 8, dann wöchentlich Evaluierung PD Abbruch der Studien- behandlung PD Abbruch der Studien- behandlung CR/PR/SD Halsdissektion weiterhin ERBITUX 250 mg/m 2 i.v. wöchentlich über 6 Monate CR/PR/SD Halsdissektion weiterhin ERBITUX 250 mg/m 2 i.v. wöchentlich über 6 Monate Registrierung Baseline-Biopsie Erneute Biopsie (nicht obligatorisch)* Unresezierbares SCCHN Stadium IV Tumorlokalisation: Mundhöhle, Oropharynx, Hypopharynx, Larynx *Eine erneute Biopsie ist nicht obligatorisch, wird aber ausdrücklich empfohlen; sie sollte zwischen den Behandlungen an Tag 8 und Tag 15 erfolgen **Cisplatin kann nach ERBITUX, während der Verabreichungsperiode, gegeben werden PD: fortschreitende Erkrankung Beginn Tag 15 ERBITUX 250 mg/m 2 i.v. Tag 15, dann wöchentlich Cisplatin 75 mg/m 2 Tag 15 und alle 3 Wochen (Tage 1, 22 und 43 der RT)** RT 70 Gy/ cGy/d über 7 Wochen (35 Fraktionen) Beginn Tag 15 ERBITUX 250 mg/m 2 i.v. Tag 15, dann wöchentlich Cisplatin 75 mg/m 2 Tag 15 und alle 3 Wochen (Tage 1, 22 und 43 der RT)** RT 70 Gy/ cGy/d über 7 Wochen (35 Fraktionen) Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

222 222 Studienpopulation und Patientencharakteristika Statusn registriert69 ausgeschlossen7 eingeschlossen und behandelt60 Tumorprobenmaterial verfügbar43 Einwilligung zur Einlagerung59 maximal analysierbar37 Patientencharakteristikan (%) Geschlecht männlich31 (84) weiblich6 (16) Hautfarbe weiß31 (84) schwarz6 (16) ethnischer Hintergrund hispanisch1 (3) nicht hispanisch34 (97) Raucher* nein27 (73) ja10 (27) Alkoholkonsum * nein19 (51) ja18 (49) *zum Zeitpunkt der Registrierung Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

223 223 Patientencharakteristika 2 Patientencharakteristikan (%) Performance Status 016 (43) 121 (57) Erkrankungsstatus nicht resezierbar32 (87) resezierbar5 (13) frühere maligne Erkrankung nein36 (97) ja1 (3) frühere Operation nein26 (70) ja11 (30) Tumorlokalisation Mundhöhle2 (5) Oropharynx24 (65) Hypopharynx5 (14) Larynx5 (14) mehr als 1 Lokalisation1 (3) Alle Patienten hatten Plattenepithelkarzinome im Stadium M0 Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

224 224 Biomarker-Detektion nach Tumorlokalisation 1 EGFR Genamplifizierungs-Status Primäre Lokalisation Amp. n (%) Nicht amp. n (%) Total n=26 Mundhöhle0 (0)2 (100)2 Oropharynx8 (44)10 (56)18 Hypopharynx2 (67)1 (33 )3 Larynx1 (33)2 (67)3 EGFR IHC Score Primäre Lokalisation Hoch n (%) Niedrig n (%) Total n=31 Mundhöhle2 (100)0 (0)2 Oropharynx10 (56)8 (44)18 Hypopharynx2 (40)3 (60)5 Larynx1 (20)4 (80)5 >1 Region1 (100)0 (0)1 Amp: Amplifikation; amp.: amplifiziert Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

225 225 Biomarker nach Tumorlokalisation 2 p16 IHC Score Primäre Lokalisation Hoch n (%) Niedrig n (%) Total n=30 Mundhöhle0 (0)2 (100)2 Oropharynx15 (83)3 (17)18 Hypopharynx0 (0)5 (100)5 Larynx0 (0)4 (100)4 >1 Region0 (0)1 (100)1 ERCC1 IHC Score Primäre Lokalisation Hoch n (%) Niedrig n (%) Total n=27 Mundhöhle1 (50) 2 Oropharynx9 (60)6 (40)15 Hypopharynx3 (60)2 (40)5 Larynx3 (75)1 (25)4 >1 Region1 (100)0 (0)1 Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

226 226 Biomarker nach Tumorlokalisation 3 XPF IHC Score Primäre Lokalisation Hoch n (%) Niedrig n (%) Total n=25 Mundhöhle1 (50) 2 Oropharynx7 (50) 14 Hypopharynx2 (50) 4 Larynx3 (75)1 (25)4 >1 Region0 (0)1 (100)1 Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

227 227 HPV- und p16-Tumorstatus waren unabhängig voneinander mit verbessertem OS assoziiert p=0,004 OS HPV-Statusgesamtam LebentotMedian OS negativ ,8 Monate positiv ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0, Zeit (Monate) OS 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Zeit (Monate) OS nach HPV-TumorstatusOS nach p16-Tumorstatus p16 IHC Scoregesamtam LebentotMedian OS hoch niedrig ,3 Monate p=0,006 Patienten mit HPV-positiven Tumoren (in situ Hybridisierung) oder mit p16-Proteinkonzentrationen (IHC), die über dem Median lagen, zeigten ein signifikant verbessertes OS; Kaplan-Meier-Kurven, Log-Rank-Tests Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

228 228 Weder die EGFR Genamplifikation noch die EGFR Tumorproteinkonzentration war mit OS assoziiert Zeit (Monate) OS nach Tumor EGFR FISH StatusOS nach Tumor EGFR IHC Score EGFR IHC Score gesamtam LebentotMedian OS hoch167926,5 Monate niedrig p=0,54p=0,53 Weder der mittels FISH detektierte EGFR Genamplifikationsstatus noch die durch IHC ermittelte EGFR Proteinkonzentration im Tumorgewebe waren mit OS assoziiert; Kaplan Meier-Kurven, Log-Rank-Tests EGFR Amp. Status gesamtam LebentotMedian OS amplifiziert115623,2 Monate nicht ampl Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537 OS 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 OS 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

229 229 OS nach ERCC1 und XPF-Tumorstatus ERCC1 IHC Scoren Medianes OS (Monate) p-Wert hoch17- 0,82 niedrig1032,9 XPF IHC Scoren Medianes OS (Monate) p-Wert hoch13- 0,97 niedrig12- ERCC1 und XPF Proteinkonzentrationen im Tumorgewebe zeigten ebenfalls keine Assoziation mit OS; Log-Rank-Test Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

230 230 PFS bezogen auf Tumorbiomarker n Median (Monate) Unteres Limit Oberes Limit p-Wert (Log-Rank-Test) HPV-Status 0,036 positiv10-15,3- negativ1911,17,722,7 p16 IHC Score hoch15-15,3-0,066 niedrig1510,55,9- EGFR Genamplifikations- Status amplifiziert1111,110,5-0,62 nicht amplifiziert1519,48,1- EGFR IHC Score hoch1611,17,715,70,018 niedrig15-19,4- ERCC1 IHC Score 0,64 hoch1715,77,7- niedrig10-15,3- XPF IHC Score 0,25 hoch1311,16,9- niedrig12-15,3- Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

231 231 Test auf eine Assoziation ausgewählter Tumormarker mit dem HPV-Status HPV-Status n (%)NegativPositivGesamt p-Wert (Fisher´s Exact Test) p16 IHC Score hoch4 (29)10 (71)14 <0,001 niedrig15 (100)0 (0)15 - gesamt EGFR Genamplifikations-Status amplifiziert7 (70)3 (30)10 1,00 nicht amplifiziert7 (54)6 (46)13 gesamt14923 EGFR IHC Score hoch11 (69)5 (31)16 0,67 niedrig8 (67)4 (33)12 gesamt19928 Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

232 232 Schlussfolgerungen Die bereits bekannten prognostischen Indikatoren positiver HPV- und p16-Tumorstatus waren bei Patienten der E3303 Studie mit verbessertem OS und PFS assoziiert Wie auch in früheren Publikationen berichtet, wurde ein positiver HPV-Tumorstatus in etwa 60% der oropharyngealen Tumoren beobachtet; alle anderen Tumorlokalisationen waren HPV negativ. p16- und HPV-Tumorstatus waren konkordant Hohe EGFR-Konzentrationen im Tumor waren mit verkürzter PFS, aber nicht signifikant mit OS assoziiert. Die EGFR-Konzentration im Tumor war unabhängig vom HPV-Status Eine erhöhte EGFR Kopienzahl zeigte keinen Zusammenhang mit OS oder PFS Weder ERCC1 noch XPF-Konzentrationen im Tumor standen mit dem Überleben in Zusammenhang Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537


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