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Modul 2 Die Pathophysiologie venookklusiver Erkrankungen (VOD)

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Präsentation zum Thema: "Modul 2 Die Pathophysiologie venookklusiver Erkrankungen (VOD)"—  Präsentation transkript:

1 Modul 2 Die Pathophysiologie venookklusiver Erkrankungen (VOD)

2 Lernziele Die Ursache der VOD zu verstehen Den Verlauf der Pathophysiologie der VOD zu verstehen Den pathophysiologischen Endpunkt der VOD erkennen zu können VOD, venookklusive Erkrankung

3 Frühe Komplikationen der HSZT: vaskuläres Endothelsyndrom Man geht davon aus, dass bei der HSZT die Blutgefäße auskleidenden Endothelzellen folgendermaßen aktiviert werden: –Durch die Konditionierung –Durch Zytokine, die von verletztem Gewebe erzeugt werden –Durch mikrobielle Produkte, die die Schleimhautbarriere durchdringen –Durch den Ansiedlungsprozess (Engraftment) Intensive und nachhaltige Aktivierung der Endothelzellen schädigt die Zellen Es wird angenommen, dass die Alloreaktivität zu dieser Aktivierung und nachfolgenden Schädigung beiträgt. –Dies erklärt die höhere Inzidenz dieser Komplikationen nach einer allogenen Transplantation. Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

4 Frühe Komplikationen der HSZT: vaskuläres Endothelsyndrom CNI, Calcineurininhibitoren; CLS, Kapillarlecksyndrom; DAH, Diffuse alveolare Hämorrhagie; ES, Engraftment-Syndrom; GCSF, Granulozyten-Kolonie- stimulierender Faktor (Granulocyte Colony-stimulating Factor); HSZT, Hämatopoetische Stammzelltransplantation; IPS, Idiopathisches Pneumonie- Syndrom; LPS, Lipopolysaccharid; TAM, Transplantations-assoziierte Mikroangiopathie; VOD, venookklusive Erkrankung Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495– Multiorgan-Dysfunktionssyndrom Endothelphenotyp repräsentiert eine Nettobelastung für den Wirt (Obstruktion des kapillären Flusses, Fibrin-assoziierte Aggregate, Thrombozyten- und Leukozytenadhäsion, Endothelapoptose) Organ- dysfunktion Endothel- dysfunktion (pathologisch) Endothel- aktivierung (physiologisch) Hämatopoetische Stammzelltransplantation Prokoagulanter Zustand Entzündungs- reaktion Erhöhte Permeabilität Gefäßverengung VOD DAH ES IPS TAM CLS ES TAM KonditionierungG-CSFCNILPS/Infektionen Ansiedlung (Engraftment) Alloreaktivität

5 Venookklusive Erkrankung VOD (auch sinusoidales Obstruktionssyndrom oder SOS genannt) ist eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation einer HSZT. Aufgrund der vor der HSZT erfolgenden Konditionierung produzieren die Hepatozyten in der Leber toxische Metaboliten. Diese Metaboliten lösen die Aktivierung, Schädigung und Entzündung der Endothelzellen aus, die die Sinusoiden auskleiden. –Die Sinusoide sind kleine, in der Leber anzutreffende kapillarähnliche Blutgefäße. Das führt letztendlich zu einer VOD, die charakterisiert ist durch: –Erhöhte Thrombosen und verminderte Fibrinolyse –Schädigung und Verengung der Sinusoiden –Entzündung Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2a013;12:123–136 Histologischer Schnitt der Leber unter einem Mikroskop betrachtet. Blutgefäße werden rot, Zellkerne blau und Zytoplasma rosa dargestellt.

6 Die aus der Chemotherapie resultierende Zelltoxizität schädigt die Auskleidung der Lebersinusoiden Aus der HSZT-Konditionierung resultierende toxische Metaboliten schädigen und aktivieren die sinusoidalen Endothelzellen. Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12: ErythrozytenToxische Metaboliten Sinusoidale Endothelzellen Thrombozyten

7 Aktivierung der sinosoidalen Endothelzellen kann auf verschiedene Weise zu einer Entzündung und Verengung der Sinosoiden führen Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12: Die Ansammlung von Zellen und Ablagerungen im Disseschen Raum, dem perisinusoidalen Raum zwischen Endothel und Hepatozyten, führt zu einer Verengung der Sinosoiden. Erythrozyten Zytokine Sinusoidale Endothelzellen Zytokine Heparanase Adhäsions- moleküle Thrombozyten

8 VOD ist charakterisiert durch verstärkte Bildung und verringerten Abbau von Blutgerinnseln PAI-1, Plasminogen Activator Inhibitor-1; TF, Gewebefaktor Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Die Verengung der Sinusoiden, embolisierten Endothelzellen und verstärkte Bildung von Blutgerinnseln führen zum Endpunkt der VOD, d. h. der Obstruktion der Sinusoiden. ErythrozytenZytokineFibrinHeparanaseAdhäsionsmoleküleGewebe- faktor PAI-1Thrombozyten

9 Pathophysiologie der VOD ICAM, intrazelluläres Adhäsionsmolekül; IL, Interleukin; TNF, Tumornekrosefaktor; VCAM, vaskuläres Zelladhäsionsprotein Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136; Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70 Auslösung mehrerer Reaktionen EntzündungZytoskeletale Struktur Sinusiodale Verengung Geschädigte Endothelzellen und Hepatozyten VOD Aktivierung und Schädigung durch die zur Konditionierung angewandten Zytostatika. Die Schäden werden direkt und durch Zytokine (wie folgt) hervorgerufen: -TNF-α, IL-1b, IL-6 Verstärkte Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 an der Oberfläche der Endothelzellen Aktivierung der Leukozyten, die zusätzlich entzündliche Zytokine freisetzen Verdauung der extrazellulären Matrix Pfortader-Hypotonie Obstruktion des hepatischen venösen Ausflusses

10 Zusammenfassung der VOD- Pathophysiologie Die Konditionierung vor der HSZT steigert die Aktivierung der Endothelzellen, was die sinusoidalen Endothelzellen und Hepatozyten schädigt. Die Ansammlung von Zellen im Disseschen Raum (dem perisinusoidalen Raum), zunehmende Entzündung und Bildung von Blutgerinnseln führt zu einer Verengung der Sinosoiden. Dies hat wiederum eine VOD zur Folge, die durch eine Blockierung der Sinusoiden, Pfortader- Hypotonie und reduzierten hepatischen venösen Ausfluss charakterisiert ist.

11 Selbstprüfungsfragen 1.Auf welches Hauptorgan wirkt sich die VOD aus?

12 Selbstprüfungsfragen 2.Welches Nebenprodukt der HSZT-Konditionierung schädigt die sinusoidalen Endothelzellen und Hepatozyten?

13 Selbstprüfungsfragen 3.Welche ist keine Charakteristik einer VOD-Pathophysiologie? a)Verstärkte Bildung von Blutgerinnseln b)Verminderter Abbau von Blutgerinnseln c)Expansion der Sinusoiden d)Entzündung

14 Selbstprüfungsfragen 4.Wodurch wird die Obstruktion der Sinusoiden hervorgerufen?


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