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Komplementsystem, Toll-like – Rezeptoren und Defensine Mastermodul Immunologie Grundlagen der Immunologie Nicole Bezold 02.11.2009.

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Präsentation zum Thema: "Komplementsystem, Toll-like – Rezeptoren und Defensine Mastermodul Immunologie Grundlagen der Immunologie Nicole Bezold 02.11.2009."—  Präsentation transkript:

1 Komplementsystem, Toll-like – Rezeptoren und Defensine Mastermodul Immunologie Grundlagen der Immunologie Nicole Bezold

2 KOMPLEMENTSYSTE M © Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology

3 Das Komplementsystem- Teil der angeborenen Immunantwort mehr als 20 im Blutplasma gelöste oder zellgebundene Proteine durch proteolytische Spaltung aktiviert ( Proteasen ) komplementieren (ergänzen/ verstärken) Wirkung von Antikörpern unterliegen strikter Regulation (zellzerstörende Eigenschaften) Abwehr von Mikroorganismen ( Opsonierung )

4 Das Komplementsystem- 3 wichtige Faktoren 1. Erzeugung aktivierter Komplementproteine kovalente Bindung an Pathogenoberflächen Opsonierung Aufnahme durch Phagozyten (tragen Komplementrezeptoren) 2. Kleinere C-Fragmente wirken als Chemoattracktoren (Anlocken/ Aktivieren von Phagozyten) 3. Zerstörung von Pathogenen durch Porenbildung em

5 Komplementsystem- Drei Wege zur Aktivierung Klassischer Weg MB-Lektin Weg Alternativer Weg Erzeugen den selben Satz von Effektormolekülen Produkt aller 3 Wege ist eine C3-Konvertase!

6 Komplementsystem- Überblick über Komplementkaskade

7 Komplementsystem- Überblick über Komplementkaskade

8 Komplementsystem- C3-Konvertase Spaltung von C3 in C3b und C3a b = größeres Fragment (aktive Serinprotease ) a = kleineres Fragment (löslicher Mediator ) C3a, C4a, C5a: lokale Entzündungsreaktionen Wirken auf Blutgefäße: Erhöhen Gefäßpermeabilität und Zahl der Adhäsionsmoleküle. Freisetzung großer Mengen anaphylaktischer Schock Anaphylatoxine wichtiges Bindeglied zwischen angeborener und adaptiver Immunabwehr

9 Komplementsystem- C5-Konvertase und MAC C3b: finden keine geeignete Oberfläche: Inaktivierung Anlagerung an Zielzelle: positive Rückkopplung, Opsonine Bindung an C3-Konvertase: Spaltung von C5 C5-Konvertase C5b: Bildung eines Membranangriffskomplex (MAC) Porenbildung Zelllyse © Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology

10 Komplementsystem- eine triggered-enzyme Kaskade Körper: inaktive Vorstufenzymogene (keine schädliche Wirkung) Infektionsherd:lokale Aktivierung (Entzündungsreaktion ausgelöst) Vorstufe aktives Komplementenzym A Komplementzymogen B aktives Komplementenzym B usw.

11 Komplementsystem- Kontrolle Zerstörung von Mikroorganismen aber Schutz körpereigenen Gewebes lösliche und zellgebundene Regulatoren z.B.: Komplementrezeptor 1 (CR 1) konkurrieren mit aktivierenden Komponenten an C3b spalten C3b zum inaktiven C3bi Bildung der Konvertase verhindert

12 TOLL LIKE REZEPTOREN figure from Akira,Takeda & Kaisho: Nature Immunol. 2:675 (2001)

13 Toll-like Rezeptoren (TLR)- Teil des angeborenen Immunsystems Homologe zum Drosophila-Rezeptorprotein toll Gruppe der PRRs (pattern recognition receptors) Erkennung von PAMPs (pathogen associated molecular patterns): Strukturen auf oder in Krankheitserregern Aktivierung des erworbenen Immunsystems Unterscheidung zwischen selbst und nicht selbst

14 Toll-like Rezeptoren- Tabelle: TLRs und PAMPs TLR 1bestimmte Lipoproteine, Glykolipide, Hefepilze, Protozoen TLR 2Lipoproteine, Lipopeptide TLR 3lange doppelsträngige RNA (Viren) TLR 4Lipopolysaccharid (gram negative Bakterien) TLR 5Flagellin TLR 6bakterielle Peptioglykane (Corezeptor für TLR 2) TLR 7kurze einzel- und doppelsträngige RNA TLR 8kurze einzel- und doppelsträngige RNA TLR 9Unmethylierte CpG-DNA TLR 10noch nicht bekannt TLR 11 E. coli, profilin-ähnliches Protein TLR 12Funktion und Ligand noch nicht bekannt

15 Toll-like Rezeptoren- extrazelluläre Erkennung von PAMPs Chemoattracktorproteine ( C3a, C5a) Anlocken von Marophagen und neutrophilen Granulozyten Phogozyten tragen Rezeptoren vom TLR-Typ reagieren auf bakterielle Proteoglykane bzw. Lipopolysaccharide ( LPS), DNA und RNA Signalkaskade in Trägerzelle Stimulation der Infektionsabwehr

16 Toll-like Rezeptoren- Intrazelluläre Signalkaskade Phosphorylierung intrazellulärer Kinasen Phosphorylierung intrazellulärer Inhibitoren von Transkriptionsfaktoren MyD88 bindet CM-Abschnitt des TLR IL-1-Rezeptor-assoziierte Kinase (IRAK) bindet MyD88 Aktivierung durch Autophosphorylation weitere Einzelschritte Aktivierung von NF-kB transloziert in Zellkern Expression von Genen für TNFα, IL-1, IL-12 und E-Selektin (Entzündung, Immunantwort, Zellproliferation, Zelltod)

17 Toll-like Rezeptoren- Interaktionen gemeinsame Signalmoleküle wie MyD88 Koordination von Aktionen verschiedener TLRs Corezeptoren verändern Erkennungsfähigkeit von TLRs Einige TLRs können selbst erkennen, z.B. TLR 2 und TLR 4 Beitrag zur Autoimmunität

18 DEFENSINE

19 Defensine- Vorkommen der Defensine im Körper

20 Defensine- Definition AS lange Peptide besitzen 3 intramolekulare Disulfidbrücken Abwehr mikrobieller Erreger, v.a. Bakterien, aber auch Pilze und Toxine zahlreich auf Haut- und Schleimhautoberflächen etwa 30% der Peptide in Granula neutrophiler Granulozyten Entzündung: körpereigene Produktion steigt Monomer und Dimer des HBD-2

21 Defensine- Wirkungsmechanismus Expression: proinflammatorische Zytokine, Mikroorganismen viele kationische und hydrophobe AS-Reste amphipatische Peptide positive Ladungen interagieren mit negativen Ladungen der Erregermembran Vorliebe für Membranen mit geringem Cholesterolanteil eukaryontische Membran durchdringen Membran- interagieren mit DNA/ RNA breites Wirkungsspektrum

22 DANKE FÜR DIE AUFMERKSAMKEIT!!! Noch Fragen???


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