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Veröffentlicht von:Annelien Laude Geändert vor über 10 Jahren
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Komplementsystem, Toll-like – Rezeptoren und Defensine
Mastermodul Immunologie Grundlagen der Immunologie Nicole Bezold
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Komplementsystem © Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology
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Das Komplementsystem- Teil der angeborenen Immunantwort
mehr als 20 im Blutplasma gelöste oder zellgebundene Proteine durch proteolytische Spaltung aktiviert (Proteasen) komplementieren (ergänzen/ verstärken) Wirkung von Antikörpern unterliegen strikter Regulation (zellzerstörende Eigenschaften) Abwehr von Mikroorganismen (Opsonierung)
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Das Komplementsystem- 3 wichtige Faktoren
Erzeugung aktivierter Komplementproteine kovalente Bindung an Pathogenoberflächen Opsonierung Aufnahme durch Phagozyten (tragen Komplementrezeptoren) Kleinere C-Fragmente wirken als Chemoattracktoren (Anlocken/ Aktivieren von Phagozyten) Zerstörung von Pathogenen durch Porenbildung
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Komplementsystem- Drei Wege zur Aktivierung
Klassischer Weg MB-Lektin Weg Alternativer Weg Erzeugen den selben Satz von Effektormolekülen Produkt aller 3 Wege ist eine C3-Konvertase!
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Komplementsystem- Überblick über Komplementkaskade
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Komplementsystem- Überblick über Komplementkaskade
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Komplementsystem- C3-Konvertase
Spaltung von C3 in C3b und C3a b = größeres Fragment (aktive Serinprotease) a = kleineres Fragment (löslicher Mediator) C3a, C4a, C5a: lokale Entzündungsreaktionen Wirken auf Blutgefäße: Erhöhen Gefäßpermeabilität und Zahl der Adhäsionsmoleküle. Freisetzung großer Mengen anaphylaktischer Schock Anaphylatoxine wichtiges Bindeglied zwischen angeborener und adaptiver Immunabwehr
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Komplementsystem- C5-Konvertase und MAC
C3b: finden keine geeignete Oberfläche: Inaktivierung Anlagerung an Zielzelle: positive Rückkopplung, Opsonine Bindung an C3-Konvertase: Spaltung von C5 C5-Konvertase C5b: Bildung eines Membranangriffskomplex (MAC) Porenbildung Zelllyse © Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology
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Komplementsystem- eine triggered-enzyme Kaskade
Körper: inaktive Vorstufenzymogene (keine schädliche Wirkung) Infektionsherd: lokale Aktivierung (Entzündungsreaktion ausgelöst) Vorstufe aktives Komplementenzym A Komplementzymogen B aktives Komplementenzym B usw.
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Komplementsystem- Kontrolle
Zerstörung von Mikroorganismen aber Schutz körpereigenen Gewebes lösliche und zellgebundene Regulatoren z.B.: Komplementrezeptor 1 (CR 1) konkurrieren mit aktivierenden Komponenten an C3b spalten C3b zum inaktiven C3bi Bildung der Konvertase verhindert
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Toll Like Rezeptoren figure from Akira,Takeda & Kaisho: Nature Immunol. 2:675 (2001)
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Toll-like Rezeptoren (TLR)- Teil des angeborenen Immunsystems
Homologe zum Drosophila-Rezeptorprotein toll Gruppe der PRRs (pattern recognition receptors) Erkennung von PAMPs (pathogen associated molecular patterns): Strukturen auf oder in Krankheitserregern Aktivierung des erworbenen Immunsystems Unterscheidung zwischen „selbst“ und „nicht selbst“
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Toll-like Rezeptoren- Tabelle: TLRs und PAMPs
bestimmte Lipoproteine, Glykolipide, Hefepilze, Protozoen TLR 2 Lipoproteine, Lipopeptide TLR 3 lange doppelsträngige RNA (Viren) TLR 4 Lipopolysaccharid (gram negative Bakterien) TLR 5 Flagellin TLR 6 bakterielle Peptioglykane (Corezeptor für TLR 2) TLR 7 kurze einzel- und doppelsträngige RNA TLR 8 TLR 9 Unmethylierte CpG-DNA TLR 10 noch nicht bekannt TLR 11 E. coli , profilin-ähnliches Protein TLR 12 Funktion und Ligand noch nicht bekannt
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Toll-like Rezeptoren- extrazelluläre Erkennung von PAMPs
Chemoattracktorproteine ( C3a, C5a) Anlocken von Marophagen und neutrophilen Granulozyten Phogozyten tragen Rezeptoren vom TLR-Typ reagieren auf bakterielle Proteoglykane bzw. Lipopolysaccharide ( LPS), DNA und RNA Signalkaskade in Trägerzelle Stimulation der Infektionsabwehr
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Toll-like Rezeptoren- Intrazelluläre Signalkaskade
Phosphorylierung intrazellulärer Kinasen Phosphorylierung intrazellulärer Inhibitoren von Transkriptionsfaktoren MyD88 bindet CM-Abschnitt des TLR IL-1-Rezeptor-assoziierte Kinase (IRAK) bindet MyD88 Aktivierung durch Autophosphorylation weitere Einzelschritte Aktivierung von NF-kB transloziert in Zellkern Expression von Genen für TNFα, IL-1, IL-12 und E-Selektin (Entzündung, Immunantwort, Zellproliferation, Zelltod)
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Toll-like Rezeptoren- Interaktionen
gemeinsame Signalmoleküle wie MyD88 Koordination von Aktionen verschiedener TLRs Corezeptoren verändern Erkennungsfähigkeit von TLRs Einige TLRs können „selbst“ erkennen, z.B. TLR 2 und TLR 4 Beitrag zur Autoimmunität
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defensine
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Defensine- Vorkommen der Defensine im Körper
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Defensine- Definition
33-47 AS lange Peptide besitzen 3 intramolekulare Disulfidbrücken Abwehr mikrobieller Erreger, v.a. Bakterien, aber auch Pilze und Toxine zahlreich auf Haut- und Schleimhautoberflächen etwa 30% der Peptide in Granula neutrophiler Granulozyten Entzündung: körpereigene Produktion steigt Monomer und Dimer des HBD-2
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Defensine- Wirkungsmechanismus
Expression: proinflammatorische Zytokine, Mikroorganismen viele kationische und hydrophobe AS-Reste amphipatische Peptide positive Ladungen interagieren mit negativen Ladungen der Erregermembran Vorliebe für Membranen mit geringem Cholesterolanteil eukaryontische Membran durchdringen Membran- interagieren mit DNA/ RNA breites Wirkungsspektrum
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Danke für die aufmerksamkeit!!!
Noch Fragen??? Danke für die aufmerksamkeit!!!
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