Die Präsentation wird geladen. Bitte warten

Die Präsentation wird geladen. Bitte warten

SELEKTIVE PROGESTERON REZEPTOR MODULATOREN Egarter Ch. Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien.

Ähnliche Präsentationen


Präsentation zum Thema: "SELEKTIVE PROGESTERON REZEPTOR MODULATOREN Egarter Ch. Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien."—  Präsentation transkript:

1 SELEKTIVE PROGESTERON REZEPTOR MODULATOREN Egarter Ch. Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien

2 SELEKTIVE PROGESTERON REZEPTOR MODULATOREN Rezeptor Modulatoren sind Substanzen, die sowohl Hormon – agonistische als auch – antagonistische Eigenschaften aufweisen können Rezeptor Modulatoren sind Substanzen, die sowohl Hormon – agonistische als auch – antagonistische Eigenschaften aufweisen können

3 STRUKTUR DER ISOFORMEN DES PROGESTERON REZEPTORS

4 PROGESTERON REZEPTOR A UND B IM MYOMETRIUM UND MYOM Viville B et al. Human Reprod 1997

5 VERÄNDERUNG DES PROGESTERON REZEPTORS DURCH LIGANDEN Bourguet et al. Trends Pharmacol Sci 2000

6 VERÄNDERUNG DES PROGESTERON REZEPTORS DURCH SPRM Chwalisz K. et al. Reprod Biol Endocrinol 2006 Asoprisnil

7 AKTIVIERUNG DES PROGESTERON REZEPTORS DURCH LIGANDEN Chabbert-Buffet et al. Human Reprod Upd 2005

8 AKTIVIERUNG DES PROGESTERON REZEPTORS DURCH LIGANDEN Chabbert-Buffet et al. Human Reprod Upd 2005 Agonist PR PRE

9 AKTIVIERUNG DES PROGESTERON REZEPTORS DURCH LIGANDEN Chabbert-Buffet et al. Human Reprod Upd 2005 Agonist PR PRE PR Coactivators Steroid Receptor Co-activator (SCR 1/3) p160 RNA pol 2 Transcription Activation Antagonist PR

10 AKTIVIERUNG DES PROGESTERON REZEPTORS DURCH LIGANDEN Chabbert-Buffet et al. Human Reprod Upd 2005 Agonist PR PRE PR Coactivators Steroid Receptor Co-activator (SCR 1/3) p160 RNA pol 2 Transcription Activation PR No Transcription activation Corepressors Nuclear Receptor Co-repressor (NCoR) Silencing Mediator of Retinoic Acid and Thyroid Hormone (SMRT) Nucleocytoplasmic shuttling of PR and coregulators Post translational modifications Interaction with signaling pathways cAMP PR P Antagonist SPRMs

11 SELEKTIVE PROGESTERON REZEPTOR MODULATOREN (SPRM) Chabbert-Buffet et al. Huma Reprod Upd 2005 MifepristonOnapristone AsoprisnilUlipristal Org 33628

12 EINSATZ VON SPRM Gynäkol. Endokrinologie Gynäkol. Endokrinologie –Notfallkontrazeption –Blutungsstörungen –Leiomyome –Endometriose Geburtshilfe Geburtshilfe –Schwangerschaftsabbruch –Schwangerschaftsbeendigung bei Missed abortion und intrauterinem Fruchttod

13 SPRM: ULIPRISTAL (Esmya ® ) Ulipristal (CDB-2914) 19-Norprogesteron

14 VERÄNDERUNG DER ENDOMETRIUM-HISTOLOGIE DURCH SPRM Chwalisz K. et al. Reprod Biol Endocrinol 2006

15 SPRM UND ENDOMETRIUM Ioffe O. et al. Mod Path 2009 CDB-4124 (Telapriston, Proellex ® ) erhöht Apoptoserate Atrophie des Endometriums Langzeiteinnahme Zunahme der Progesteronrezeptoren Vakuolisierung und Dickenzunahme des Endometriums

16 SPRM UND IMPLANTATION IM ENDOMETRIUM Stratton P. Fertil Steril 2009 L-Selektin Liganden vermehrt exprimiert während der Implantationsphase CDB-2914 (Ulipristal) führt zur verminderten Expression von Addressin (L-Selectin Ligand auf der Oberfläche der Endothelzellen)

17 STEROIDHORMON EFFEKTE AUF MYOMETRIUM UND LEIOMYOM Estrogen Leiomyom-Zelle Progesteron EGF-R EGF IGF-1 TGF 1 TGF 3 PDGF Wild type P53 TNF Bcl-2 Wachstumsfaktoren Apoptose-Faktoren

18 SPRM UND IGF1 BEIM LEIOMYOM Yoshida S. et al. Sem Reprod Med 2010 CDB-2914 (Ulipristal ® ) hemmt im Gegensatz zu Progesteron die Expression von PCNA via IGF1 in Leiomyomzellen (antiproliferativer Effekt) Kein Effekt auf Myometriumzellen

19 SPRM UND APOPTOSE BEI LEIOMYOM Xu Q. et al. Am J Physiol Endocr. Metab 2007 im Myom wird unter SPRM Asoprisnil Apoptoserate im Myom wird unter SPRM Asoprisnil durch Downregulation des antiapoptotischen Bcl-2 erhöht Leiomyom Verkleinerung

20 SPRM UND APOPTOSE BEI LEIOMYOM Human Reprod 2006 Xu Q. et al. Human Reprod 2006 pro-apoptotischen Faktoren (Caspasen) Up-Regulation von pro-apoptotischen Faktoren (Caspasen) Leiomyom Verkleinerung

21 SPRM UND VEGF BEI LEIOMYOM Maruo T. et al. Contraception 2007 CDB-2914 (Ulipristal ® ) hemmt die Expression von VEGF (und Adrenomedullin) in Leiomyomzellen Kein Effekt in Myometrium Zellen

22 SPRM UND ETRAZELLULÄRE MATRIX BZW. KOLLAGEN Xu O. et al. Mol Hum Reprod 2008 CDB-2914 (Ulipristal ® ) reduziert die Kollagen Akkumulation im ECM durch Hemmung der Synthese und MMP (TIMP ) Kein Effekt auf Myometrium Zellen

23 PGL 4001s (UPA) EFFICACY ASSESSMENT IN REDUCTION OF SYMPTOMS DUE TO UTERINE LEIOMYOMATA PEARL I

24 Randomisierte, doppelt-blinde Phase III Studie mit Ulipristal (UPA) vs. Placebo 3 Monate 1 x UPA 5 mg tgl. oral + Fe n= 94 1 x UPA 10 mg tgl. oral + Fe n=95 1 x Placebo tgl. oral + Fe n=48 Symptomatische Leiomyome 6 Monate Follow-up Periode ClinicalTrials.gov Identifier: NCT

25 PEARL I. Einschlusskriterien Prämenopausale Frauen (18–50 a) mit uterinen Myom(en) 1 uterines Myom 3 cm im Durchmesser, aber keines >10 cm im Durchmesser 1 uterines Myom 3 cm im Durchmesser, aber keines >10 cm im Durchmesser Exzessive uterine Blutung PBAC Score >100 während 1–8 d der Menstruation Anämie Hämoglobin 10.2 g/dL Chirurgischer Eingriff Hysterektomie, Myomektomie, uterine Arterien- Embolisation (UAE) oder Endometrium-Ablation

26 Pictorial Bleeding Assessment Chart (PBAC) PBAC Score >100 während 1-8 Tag der Menstruation während Screening-Periode

27 p < PEARL I Blutungskontrolle (Primärer Endpunkt) Patientinnen mit PBAC<75 Studienende (13. Woche) (ITT Population) Patientinnen mit PBAC<75 Studienende (13. Woche) (ITT Population) *p<0.001 vs Plazebo 92.5% 18.8% Plazebo5 mg UPA10 mg UPA * *

28 PEARL I Dauer bis zur Blutungskontrolle (PBAC < 75) UPA 5mg UPA10mg Placebo UPA Blutungskontrolle innerhalb von 7 Tagen

29 PEARL I MYOMVOLUMEN (MRI zentralisiert, geblindet) Ergebnisse von allen Myom-Messungen mittels MRI *p<0.006*p=0.002 Median Percentage Change from Screening to Week 13 Placebo UPA 5 mgUPA 10 mg

30 PEARL I. Lebensqualität Beschwerden aufgrund der Myome 7 Fragen (0 - 4 ) * –Blutung –Abdominaler Druck –Harnmiktionsfrequenz –Tägliche Aktivität –Schwindel –Stimmung –Sexuelle Aktivität 18 Placebo UPA 5 mgUPA 10 mg p<0.001 p= UPA verbessert signifikant die Beschwerden bei Myomen

31 PGL 4001s (UPA) EFFICACY ASSESSMENT IN REDUCTION OF SYMPTOMS DUE TO UTERINE LEIOMYOMATA PEARL II

32 Randomisierte, doppelt-blinde Phase III Studie mit Ulipristal (UPA) vs. GnRH 3 Monate 1 x UPA 5 mg tgl. oral + Fe n= 93 1 x UPA 10 mg tgl. oral + Fe n=95 1 x 3,75 mg Leuprorelin alle 4 Wochen n=93 Symptomatische Leiomyome 6 Monate Follow-up Periode ClinicalTrials.gov Identifier: NCT

33 PEARL II. Einschlusskriterien Prämenopausale Frauen (18–50 a) mit uterinen Myom(en) 1 uterines Myom 3 cm im Durchmesser, aber keines >10 cm im Durchmesser 1 uterines Myom 3 cm im Durchmesser, aber keines >10 cm im Durchmesser Exzessive uterine Blutung PBAC Score >100 während 1–8 d der Menstruation Anämie Nicht erforderlich Chirurgischer Eingriff Hysterektomie, Myomektomie, uterine Arterien- Embolisation (UAE) oder Endometrium-Ablation

34 PEARL II Blutungskontrolle (Primärer Endpunkt) Patientinnen mit PBAC<75 Studienende (13. Woche) Patientinnen mit PBAC<75 Studienende (13. Woche) Lupron5 mg UPA10 mg UPA % der Patientinnen mit PBAC < 75 > 90% zeigen normalisierte Blutungen PBAC < 75

35 PEARL II Dauer bis zur Blutungskontrolle (PBAC < 75) Mit UPA Blutungskontrolle schneller als mit GnRH (7 vs 30 Tage) 7 days UPA 5mg UPA 10mg GnRH Agonist

36 UPA im Vergleich zu GnRH günstigeres Profil UPA induziert keine menopausalen Symptome Patientinnen mit mittleren bis starken Hitzewallungen (%) 45 Lupron UPA 5 mg UPA 10 mg Estradiol 13. Woche Hitzewallungen 13. Woche Median Serum Estradiol (pg/ml) Lupron UPA 5 mg UPA 10 mg PEARL II. Nebenwirkungsprofil Menopausale Symptome

37 PEARL II. Lebensqualität Beschwerden aufgrund der Myome PEARL II. Lebensqualität Beschwerden aufgrund der Myome Health related Quality of Life (HRQL) –Beeinträchtigungen –Aktivitäten –Energie/Stimmung –Kontrolle –Selbstbewußtsein –Sexuelle Aktivität Score spezifisch für Myome, kein genereller Score Median HRQL Ausgangswert – 13. Woche UPA 5 mg UPA 10 mg Lupron

38 Subgruppe ohne chirurgische Behandlung Veränderung vom Studienende bis 3 bzw. 6 Monate nachher Ende 3 Mo 6 Mo Median Change from Screening (%) Lupron UPA 5 mg UPA 10 mg PEARL II. Mediane Volumsverkleinerung (%) Studienende, nach 3 und 6 Monaten Ende 3 Mo 6 Mo

39 Nebenwirkung Nebenwirkung Plazebo (N=48) UPA 5mg (N=95) UPA 10mg (N=94) Patientinnen mit Patientinnen mit 1 NW 1 NW8.3%16.8%19.4% Brustschmerzen/ Brustschmerzen/ Spannung Spannung0.0%2.1%5.1% Meno- Meno- Metrorrhagia Metrorrhagia4.2%0.0%0.0% Kopfschmerzen Kopfschmerzen0.0%1.1%3.1% Hyper- Hyper- cholesterinämie cholesterinämie2.1%3.2%2.0% Hitzewallungen Hitzewallungen0.0%1.1%1.0% PEARL I. Nebenwirkungen

40 * p < UPA 5 mg v Lupron ; p < UPA 10 mg v LupronNebenwirkungen UPA (5mg) N=97 UPA (10mg) N=103 Lupron 3.75mg N=101 Patientinnen mit 1 NW 1 NW55.7%50.5%70.3% Mittlere, schwere Hitzewallungen 11.3%* 11.3%* 9.7%* 9.7%* 41.6%* 41.6%* Kopfschmerzen15.5% 5.8% 5.8% 7.9% 7.9% Übelkeit 3.1% 3.1% 3.9% 3.9% 4.0% 4.0% Bauchschmerzen 0.0% 0.0% 2.9% 2.9% 4.0% 4.0% Akne 0.0% 0.0% 4.9% 4.9% 3.0% 3.0% Hyperhidrose 0.0% 0.0% 3.0% 3.0% Müdigkeit 4.1% 4.1% 3.9% 3.9% 3.0% 3.0% Insomnia 2.1% 2.1% 1.9% 1.9% 5.0% 5.0% Schwindel 4.1% 4.1% 2.9% 2.9% 1.0% 1.0% Hyper- cholesterinämie 3.1% 3.1% 0.0% 0.0% 1.0% 1.0% Brustschmerzen/ -spannen 3.1% 3.1% 1.0% 1.0% 2.0% 2.0% PEARL II. Nebenwirkungen * p < UPA vs Lupron

41 Benigne endometriale Veränderungen stellen eine neue morphologische Kategorie dar (PRM Associated Endometrial Change; PAEC) Geringe mitotische Aktivität von Drüsen und Geringe mitotische Aktivität von Drüsen und Stroma Stroma Subnukleäre Vacuolen Subnukleäre Vacuolen Apoptose Apoptose Kein Stroma Abbruch und keine Kein Stroma Abbruch und keine Drüsenverdichtung Drüsenverdichtung Zystisch dilatierte Drüsen mit flachem Zystisch dilatierte Drüsen mit flachem Epithel ohne nukleäre Pseudostratifizierung Epithel ohne nukleäre Pseudostratifizierung Professor A. Williams. Edinburgh University Medical School SPRMS EFFEKTE AUF ENDOMETRIUM

42 –Endometriumsbiopsien vor Beginn und am Ende (3 Monate), dann nach 6 Monaten ohne Medikation, falls keine Operation –Biopsien wurden durch 3 unabhängige, geblindete Experten nach den Kriterien für PAEC begutachtet PEARL I & II EXPERTENGRUPPE: PATHOLOGEN

43 PEARL I. ENDOMETRIUMDICKE > 16 MM Patientinnen mit Endometriumdicke > 16 mm (%) 3.3% 7.0% 0% 5.3% 0% 3.3% 1.8% 0%

44 1 complex hyperplasia with atypia Plazebo UPA 5 mg UPA 10 mg Screeningn=48n=95n=98 Benigne Hyperplasie010 Maligne Woche n=41n=83n=81 Benigne Hyperplasie000 Maligne Woche n=31n=63n=63 Benigne Hyperplasie Malignane000 UPA 5 mg UPA 5 mg UPA 10 mg UPA 10 mgGnRHn=97n=103n= n=94n=98n= n=63n=67n= PEARL I PEARL II CONSENSUS DIAGNOSEN BIOPSIEN

45 PEARL I & II. ENDOMETRIUM HISTOLOGIE PAEC in ca. 60% nach Behandlung mit UPA über 3 Monate (durch mind. 2 der 3 Patholgen bestätigt) PAEC Veränderungen nach der Behandlung reversibel PAEC: PRM-Associated Endometrial Changes Patientinnen PAEC (%) PEARL I PEARL II Placebo UPA 5 mg UPA 10 mg UPA 5 mg UPA 10 mg GnRH Screening 0.0%6.5%1.3%2.6%3.8%2.5% 13. Woche (Studienende) 7.9%59.7%56.4%54.5%61.3%13.9% 38. Woche 2.6%7.8%5.1%6.5%6.3%6.3%

46 -UPA führt innerhalb von 1 Woche zum Blutungsstopp und normalisiert die Blutungen bei 90-98% der Patientinnen (PBAC < 75) bzw. induziert bei 75% eine Amenorrhoe -UPA reduziert das Myomvolumen um 35% bis 42% (UPA 5 mg bzw. 10 mg); dieser Effekt ist zumindest 6 Monate anhaltend -UPA erzielt Quality of Life Scores wie bei gesunden Frauen -Menstruation und Ovulation treten bei den meisten Patientinnen etwa 1 Monat nach Behandlungsende wieder auf PEARL I & II Zusammenfassung

47 -Pearl II: Vergleich von UPA 5 und 10 mg und GnRH: - UPA führt zu einer rascheren Blutungskontrolle als - UPA führt zu einer rascheren Blutungskontrolle als GnRH (7 vs. 30 Tage) GnRH (7 vs. 30 Tage) - UPA führt zu bleibender Myom-Reduktion zumindest für - UPA führt zu bleibender Myom-Reduktion zumindest für 6 Monate nach Therapieende (-44.8% und -54.8% für 6 Monate nach Therapieende (-44.8% und -54.8% für UPA 5 mg und 10 mg vs % für GnRH) (Pearl II) UPA 5 mg und 10 mg vs % für GnRH) (Pearl II) - UPA zeigt ein besseres Nebenwirkungsprofil, da - UPA zeigt ein besseres Nebenwirkungsprofil, da Estradiol-Spiegel der frühen follikulären Phase entsprechen Estradiol-Spiegel der frühen follikulären Phase entsprechen PEARL II Zusammenfassung

48 ESMYA ® II/2012 Wirkstoff: Ulipristalacetat (SPRM) Packungsform: 1x28 Tabletten à 5mg Dosierung: 1Tbl tgl für 3 Monate Seit : dunkelgelbe Box Indikation: Patientinnen mit mittelstarken bis sehr starken Symptomen, welche durch Uterusmyome hervorgerufen werden. reproduktionsfähiges Alter präoperativ

49 Konsensuspapier J Gynäkol Endokrinol 2012; 22 (4)

50 Zukunft von Ulipristalacetat PEARL III: abgeschlossen PEARL III: abgeschlossen –3 Monate Ulipristalacetate 5mg + Placebo/ Progesteron für 10 Tage –Randomisiert, doppelblind, multizentrisch, parallele Phase III Studie PEARL III Extension: in der Endphase PEARL III Extension: in der Endphase –4 Zyklen: Ulipristalacetate 5mg für je 90 Tage+ Placebo/ Progesteron für 10 Tage –Randomisierte, doppelblinde, multizentrische, parallele Phase III Studie PEARL III Extension Verlängerung: Beginn 10/2012 PEARL III Extension Verlängerung: Beginn 10/2012 –weitere 4 Zyklen Ulipristalacetat 5mg für je 90 Tage –Im Anschluss an die PEARL III Extension


Herunterladen ppt "SELEKTIVE PROGESTERON REZEPTOR MODULATOREN Egarter Ch. Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien."

Ähnliche Präsentationen


Google-Anzeigen