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Zelluläre Signaltransduktion II TGF-ß, der Wachstumsfaktor, der das Wachstum hemmt?

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Präsentation zum Thema: "Zelluläre Signaltransduktion II TGF-ß, der Wachstumsfaktor, der das Wachstum hemmt?"—  Präsentation transkript:

1 Zelluläre Signaltransduktion II TGF-ß, der Wachstumsfaktor, der das Wachstum hemmt?

2 Transforming growth factor ß (TGF-ß) Growth factor Stimulation der Verankerungs-unabhängigen Zellproliferation von Tumorzellen in serum- freiem Medium in Weichagar Transforming Umwandlung epithelialer Zellen in Zellen mit mesenchymalen Eigenschaften. Epithelial to Mesenchymal Transdifferentiation

3 Transforming growth factor ß (TGF-ß) Growth factor Stimulation der Verankerungs-unabhängigen Zellproliferation von Tumorzellen in serum- freiem Medium in Weichagar Transforming Umwandlung epithelialer Zellen in Zellen mit mesenchymalen Eigenschaften. Epithelial to Mesenchymal Transdifferentiation Epithel: Schicht engverbundener, polarisierter Zellen Mesenchym: Gewebe aus locker verbundenen, nicht polarisierten Zellen

4 Control TGF-ß Transforming Growth Factor-ß-Induced Epithelial to Mesenchymal Transdifferentiation Bhowmick et al., Mol Cell Biol 12, (2001)

5 Transforming Growth Factor-ß-Induced Epithelial to Mesenchymal Transdifferentiation Bhowmick et al., Mol Cell Biol 12, (2001) Link to Cadherins

6 TGFß ein pleiotropes Cytokin - 3 Isoformen werden von Säugetierzellen exprimiert (TGFß 1-3) - Sequenz in verschiedenen Spezies hoch konserviert - TGFß1: Endotheliale, hämapoetische und Bindegewebszellen - TGFß2: Epitheliale und neuronale Zellen - TGFß3: Mesenchymale Zellen

7 TGF-ß-FamilieBMP-Familie TGF-ßBMP2 (bone morphogenic Protein) ActivinBMP4 NodalBMP7 TGF-ß und verwandte Proteine

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9 Aktivierung von TGFß durch proteolytische Prozesse

10 TGFß ein pleiotropes Cytokin - 3 Isoformen werden von Säugetierzellen exprimiert (TGFß 1-3) - Sequenz in verschiedenen Spezies hoch konserviert - TGFß1: Endotheliale, hämapoetische und Bindegewebszellen - TGFß2: Epitheliale und neuronale Zellen - TGFß3: Mesenchymale Zellen Signale für die proteolytische Aktivierung: - Stimulation von Integrinrezeptoren der extrazellulären Matrix - Gefäßschädigungen und Aktivierung von Plasmin/Thrombospondin

11 TGFß Funktionen - Inhibition der Zellproliferation - Supression der Immunantwort - Induktion von Zelldifferenzierung - Stimulation der Synthese von extrazellulärer Matrix - Stimulator der Angiogenese

12 3 Typen von TGF-Rezeptoren wurden in Säugetierzellen indentifiziert: TGFß-R I: 55 kDa TGFß-R II: 75 kDa TGFß-R III: 200 – 400 kDa Proteoglycan ohne Signaltransduktionseigenschaften

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16 Tß-R I und TßR-II sind Serin/Threonin Kinasen

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20 SGSGSG GS Domäne

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22 Phosphorylierung der GS Domäne

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27 Fusion aus Sma: Analogon aus C. elegans Mad: Analogon aus Drosophila (Mad= Mothers against decapentaplegig) Decapentaplegic = TGFß-Analog aus Drosophila

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33 Type I receptor interaction Co-factor interaction Interaktionsdomänen der Smad-Proteine

34 Mitglieder der Smad-Familie

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40 SARA = Smad anchor for receptor activation

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43 SMAD-4

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51 Eine effektive DNA-Bindung kann nur durch multiple SBEs und/oder andere Faktoren erreicht werden

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57 Bekannte DNA-Bindungspartner für Smads sind FAST für Smad2 und Smad3 OAZ für Smad1, Smad5 und Smad8

58 Bekannte DNA-Bindungspartner für Smads sind - FAST für Smad2 und Smad3 - OAZ für Smad1, Smad5 und Smad8 DNA-Bindungspartner erhöhen die Signalspezifität - da nur Gene aktiviert werden, die SRE und Erkennungssequenzen für die Kofaktoren haben - da sie für eine bestimmte Gruppe von Smads und damit für eine Gruppe von Rezeptoren spezifisch sind - da sie zellspezifisch exprimiert werden

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68 Aktivierung der TGFß-R/SMAD Signalkaskade führt bei epithelialen Zellen zu einem Zellzyklusarrest Wodurch ?

69 Cyclin-abhängige Kinasen: Motoren und Schalter des Zellzyclus

70 CDKs: Motoren des Zellzyklus Welche "Motorwirkung" haben CDKs im Zellzyklus ? Durch die Phosphorylierung welcher Substrate werden Zellzyklusphasen eingeleitet ?

71 CDK Substrate: Initiation der S-Phase Bedeutung von CDKs bei der Initiation der S-Phase

72 CDK Substrate: Initiation der S-Phase NH2--COOHA B Retinoblastom-Protein (Rb) - Schlüsselsubstrat der S-Phase - nucleäres Protein, 110 kDa

73 CDK Substrate: Initiation der S-Phase NH2--COOHA B Retinoblastom-Protein (Rb) - Schlüsselsubstrat der S-Phase - nucleäres Protein, 110 kDa Bindung des Transkriptionsfaktors E2F

74 CDK Substrate: Initiation der S-Phase NH2--COOHA B E2F: zentraler Transkriptionsfaktor bei der Induktion von S-Phase Genen Retinoblastom-Protein (Rb) - Schlüsselsubstrat der S-Phase - nucleäres Protein, 110 kDa Bindung des Transkriptionsfaktors E2F

75 CDK Substrate: Initiation der S-Phase NH2--COOHA B Bindung des Transkriptionsfaktors E2F PPPPPPPPPP Retinoblastom-Protein (Rb) - Schlüsselsubstrat der S-Phase - nucleäres Protein, 110 kDa E2F: zentraler Transkriptionsfaktor bei der Induktion von S-Phase Genen

76 CDK Substrate: Initiation der S-Phase Rb E2F Rb Repression E2F-kontrollierter Gene

77 CDK Substrate: Initiation der S-Phase Rb E2F Induktion E2F-kontrollierter Gene PPP CDK 2 Cyclin E Rb E2F Rb Repression E2F-kontrollierter Gene

78 E2F: Initiator der S-Phase E2F E2F-kontrollierter Gene DNA-Pol I dNTP-Synth. CDK 2 Cyclin E Rb PPP

79 Regulation der CDK-Aktivität: Inhibitoren inaktiv CDK Cyclin aktiv T160 P CDK Cyclin T160 P CDK CKI CDK inaktiv Cyclin CKI P Cyclinkonzentration Phosphorylierung Dephosphorylierung CDK-Inhibitoren CDK Cyclin T14 Y15 P P inaktiv T160 P ATP Pi ATP

80 Regulation der CDK-Aktivität: Inhibitoren Beispiel: CKI p21 isosterische Hemmung durch Bindung im aktiven Zentrum CDK 2 Cyclin E CKI p21 G1 S-Phase

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88 Zielgene des Transkriptionsfaktors c-myc (+) Cyclin D Vermehrte Bildung des CyclinD/Cdk4 Komplexes (+) Cyclin E Vermehrte Bildung des CyclinE/Cdk2 Komplexes (+) cdc25a-Phosphatase Enthemmung des CyclinD/Cdk4 Komplexes (+) p27-Sequestrierungsfaktor Enthemmung des CyclinE/Cdk2 Komplexes

89 Beeinflussung des Zellzyklus durch Myc

90 Mögliche Angriffspunkte in der TGF-ß- Signalkette bei Tumorerkrankungen Aufhebung der TGF-ß-vermittelten Hemmung der Zellproliferation z. B. Defekte in TßR oder Smad Ausschaltung der proapoptotischen Signalkaskaden z. B. Defekte in proapoptotischen Proteinen In späteren Stadien TGF-ß Sekretion und dadurch : Immunsuppression Epitheliale zu mesenchymaler Transdifferenzierung erhöhte Metastasierungsneigung Vermehrte Neovaskularisation


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