VORLESUNG VI. TUMORIMMUNOLOGIE. TEIL I I. Tumorassoziierte Antigene II. Effektor Mechanismen von Tumorabstoß III. Tumoren können der Überwachung durch.

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1 VORLESUNG VI. TUMORIMMUNOLOGIE. TEIL I I. Tumorassoziierte Antigene II. Effektor Mechanismen von Tumorabstoß III. Tumoren können der Überwachung durch das Immunsystem auf verschiedenen Wegen entgehen VORLESUNG VI. TUMORIMMUNOLOGIE. TEIL I I. Tumorassoziierte Antigene II. Effektor Mechanismen von Tumorabstoß III. Tumoren können der Überwachung durch das Immunsystem auf verschiedenen Wegen entgehen

2 Tumorwachstum wird durch Immunreaktionen gesteuert

3 Tumorassoziierte Antigene lassen sich anhand der Wachstumsmuster in immunisierten Mäusen definieren

4 TUMOREN KÖNNEN VON IMMUNSYSTEM ERKANNT UND ABGESTOßEN VERDEN 1. Tumorspezifische Transplantationsantigene (TSTAs) sind Peptide aus zellulären Proteinen, die in körpereigenen MHC I-Molekülen präsentiert werden - Eine Mutation in einem normalen Protein führt zu einem neuen Peptid - Die Überexpression eines körpereigenen Proteins führt zu einer erhörten Präsentationsdichte der zugehörigen Peptide auf Tumorzellen TUMOREN KÖNNEN VON IMMUNSYSTEM ERKANNT UND ABGESTOßEN VERDEN 1. Tumorspezifische Transplantationsantigene (TSTAs) sind Peptide aus zellulären Proteinen, die in körpereigenen MHC I-Molekülen präsentiert werden - Eine Mutation in einem normalen Protein führt zu einem neuen Peptid - Die Überexpression eines körpereigenen Proteins führt zu einer erhörten Präsentationsdichte der zugehörigen Peptide auf Tumorzellen

5 Tumorassoziierte Antigene

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7 MDSC Innate and adaptive immunity to tumors as a delicate balance between positive and negative regulatory pathways

8

9 Cytokine production by CD4 + and CD8 + cells

10 Innate and adaptive immunity to tumors as a delicate balance between positive and negative regulatory pathways MDSC

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12 TUMOREN KÖNNEN VON IMMUNSYSTEM ERKANNT UND ABGESTOßEN VERDEN 1. Tumorspezifische Transplantationsantigene (TSTAs) sind Peptide aus zellulären Proteinen, die in körpereigenen MHC I-Molekülen präsentiert werden - Eine Mutation in einem normalen Protein führt zu einem neuen Peptid - Die Überexpression eines körpereigenen Proteins führt zu einer erhörten Präsentationsdichte der zugehörigen Peptide auf Tumorzellen 2. Tumoren, die keine MHC I-Moleküle exprimieren, sind anfälliger für eine Vernichtung durch natürliche Killerzellen (NK-Zellen) TUMOREN KÖNNEN VON IMMUNSYSTEM ERKANNT UND ABGESTOßEN VERDEN 1. Tumorspezifische Transplantationsantigene (TSTAs) sind Peptide aus zellulären Proteinen, die in körpereigenen MHC I-Molekülen präsentiert werden - Eine Mutation in einem normalen Protein führt zu einem neuen Peptid - Die Überexpression eines körpereigenen Proteins führt zu einer erhörten Präsentationsdichte der zugehörigen Peptide auf Tumorzellen 2. Tumoren, die keine MHC I-Moleküle exprimieren, sind anfälliger für eine Vernichtung durch natürliche Killerzellen (NK-Zellen)

13 Innate and adaptive immunity to tumors as a delicate balance between positive and negative regulatory pathways MDSC

14 Tumoren, die keine MHC I-Moleküle exprimieren sind anfälliger für eine Vernichtung durch NK-Zellen

15 TUMOREN KÖNNEN DER ÜBERWACHUNG DURCH DAS IMMUNSYSTEM AUF VERSCHIEDENEN WEGEN ENTGEHEN 1. Tumorspezifische Antigene sind genetisch instabil 2. Tumorzellen können ihre Oberflächeantigenen verlieren 3. Tumorzellen können MHC I-Molekülen nicht mehr exprimieren 4. Tumorzellen produzieren immunsupressive Cytokine (TGF- , IL-10 usw.) 5. Tumorzellen exprimieren keine costimulierende Moleküle (CD80, CD86, CD40) 6. Tumorzellen können die Zytotoxizität gegen Lymphocyten haben (durch NO-Freisetzung oder CD95-Expression) TUMOREN KÖNNEN DER ÜBERWACHUNG DURCH DAS IMMUNSYSTEM AUF VERSCHIEDENEN WEGEN ENTGEHEN 1. Tumorspezifische Antigene sind genetisch instabil 2. Tumorzellen können ihre Oberflächeantigenen verlieren 3. Tumorzellen können MHC I-Molekülen nicht mehr exprimieren 4. Tumorzellen produzieren immunsupressive Cytokine (TGF- , IL-10 usw.) 5. Tumorzellen exprimieren keine costimulierende Moleküle (CD80, CD86, CD40) 6. Tumorzellen können die Zytotoxizität gegen Lymphocyten haben (durch NO-Freisetzung oder CD95-Expression)

16 Tumoren können der Immunabwehr auf verschiedenen Wegen entgehen

17 Innate and adaptive immunity to tumors as a delicate balance between positive and negative regulatory pathways MDSC

18 CD3 + CD4 + CD25 + FoxP3 + REGULATORY T CELLS (T reg)

19 Treg-Mediated Immunosuppression

20 Treg Classification 1. Naturally occurring T reg Develop in thymus; 5-10% of peripheral CD4 T cells in healthy animals and human Produce low amount cytokines; strictly cell-contact-dependent 2. Induced Th3 T reg Secondary suppressors induced in the periphery Identified in studies of oral tolerance Secrete high amounts of TGF- , IL-10 and IL-4; cell-contact independent 3. Induced Tr1 T reg Induced by IL-10 and repetitive stimulation with immature DC Secrete IFN-  and IL-10; cell-contact-independent

21 Innate and adaptive immunity to tumors as a delicate balance between positive and negative regulatory pathways MDSC

22 Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSCs) CD11b + HLA-DR low/- CD14 + CD15 - CD11b + HLA-DR low/- CD14 - CD15 +

23 MDSC Development

24 MDSC-Mediated Immunosuppression

25 VORLESUNG VI. TUMORIMMUNOLOGIE. TEIL II I. Aktive spezifische Immuntherapie (ASI) mit den veränderten Tumorzellen II. Adoptive Immuntherapie mit den aktivierten T-Zellen oder dendritischen Zellen III. Immuntherapie mit den Cytokinen

26 In Deutschland:. 2,3 Millionen Krebskranke. Heilungsraten (über 5-Jahres-Überlebenschance) 28% durch chirurgische Eingriffe 11% durch lokale Strahlentherapie 6% durch systemische Chemotherapie Bei inoperablem Tumor, Metastasen oder Rezidiven 2% durch systemische Chemotherapie 3% durch systemische Chemotherapie (2 Jahres-Lebensverlängerung). 700000 konventionell „austherapierte“ Patienten Neue Strategien: Gen- und Immuntherapien (sollten als Metastasen-Prophylaxe möglichst frühzeitig zum Einsatz kommen, z. B. postoperativ) In Deutschland:. 2,3 Millionen Krebskranke. Heilungsraten (über 5-Jahres-Überlebenschance) 28% durch chirurgische Eingriffe 11% durch lokale Strahlentherapie 6% durch systemische Chemotherapie Bei inoperablem Tumor, Metastasen oder Rezidiven 2% durch systemische Chemotherapie 3% durch systemische Chemotherapie (2 Jahres-Lebensverlängerung). 700000 konventionell „austherapierte“ Patienten Neue Strategien: Gen- und Immuntherapien (sollten als Metastasen-Prophylaxe möglichst frühzeitig zum Einsatz kommen, z. B. postoperativ)

27 Opportunities for adaptive immunotherapy and cancer vaccines MDSC

28 Herstellung modifizierter Tumorvakzine zur aktiv-spezifischen Immuntherapie

29 Die Transfektion von Tumoren mit dem B7-Gen erhört ihre Immunogenität

30 Tumorspezifische Antigene, T- Zellen und Antikörper

31 Immuntherapie mit monoklonale Antikörper

32 Zwei kombinierte monoklonale Antikörper sind bei der Tumortherapie besser als ein einziger Antikörper

33 Mortality Rates of Non-Hodgkin‘s Lymphoma

34 Scheme of adoptive immunotherapy with activated memory T cells

35 Analysis of tumor reactive memory T-cells by ELISPOT

36 Tumor infiltration with memory T cells and dendritic cells after ADI

37 Human tumor regression after treatment with patient derived memory T cells

38 Neutralization of Inhibitory Checkpoints: Ipilimumab (Anti-CTLA-4 Antibody)

39 Ipilimumab Efficacy in Melanoma Patients

40 Neutralisierung der Funktionen von Immunsuppressiven Zellen: MDSC

41 Inducible Nitric oxide synthase Guanylate cyclase ·NO Sildenafil (Viagra) Phospho- Diesterase-5 Inhibition der Aktivität von PDE-5 cGMP

42 Sildenafil verlängert das Überleben von tumortragenden Mäuse ** P = 0.002 * P < 0.05 untreated Viagra ret tu

43 * P < 0.05 T-Zellen akkumulieren sich nach der Behandlung