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T-Zellentwicklung Positive Selektion Sonja Lacher WS2010/2011 Mastermodul Immunologie.

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Präsentation zum Thema: "T-Zellentwicklung Positive Selektion Sonja Lacher WS2010/2011 Mastermodul Immunologie."—  Präsentation transkript:

1 T-Zellentwicklung Positive Selektion Sonja Lacher WS2010/2011 Mastermodul Immunologie

2 Gliederung 1.Aufbau des Thymus 2.Übersicht der T-Zellentwicklung 3. Die vier Stadien der doppelt negativen Thymocyten 4. Positive Selektion 4.1 Entscheidung über CD4- oder CD8-Zelllinie 4.2 Nachweis der positiven Selektion 5. Zusammenfassung

3 Thymus: Cortex: äußere Bereich; besteht v.a. aus corticalen Epithelzellen und heranreifenden Thymocyten; wenig Makrophagen Medulla: innere Bereich; dendritische Zellen, Makrophagen, reife Thymocyten, medulläre Epithelzellen 1. Aufbau des Thymus

4 doppelt negative Lymphocyten (DN1-DN4): Entscheidung über α:β- oder γ:δ-T-Zelllinie Umlagerung der β-, γ- und δ-Kette (Bestandteile des TCR) Entwicklung aus Vorläuferzellen, die aus pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark hervorgehen Wanderung über Blut in den Thymus 2. Übersicht der T-Zellentwicklung Quelle: R.N. Germain, Nature Review 2002

5 Wenn Entscheidung für α:β-T-Zelllinie: Entstehung doppelt positiver T-Lymphocyten (CD4+ CD8+) positive Selektion: - Selbst-MHC-Restriktion - Differenzierung in drei Gruppen: konventionelle CD4 und CD8 oder Untergruppe der regulatorischen T-Zellen (CD4 und viel CD25) - Verhinderung der Apoptose 2. Übersicht der T-Zellentwicklung

6 negative Selektion: Entwicklung der Selbsttoleranz nur 2% der doppelt positiven Thymocyten überleben Selektion Wanderung der T-Zellen in periphere lymphatische Organe 2. Übersicht der T-Zellentwicklung

7 DN1-Zellen: keine Genumlagerung der Ketten für T-Zell-Rezeptor erfolgt Kennzeichnung der T-Zellentwicklung durch Genumlagerung und Änderungen der Zelloberflächenmoleküle doppelt negative Zellen tragen Marker der T-Zelllinie (z.B. CD2) fehlen: Corezeptoren CD4 und CD8 doppelt negativ fehlt CD3:T-Zell-Rezeptor-Komplex 3. Die vier Stadien der doppelt negativen Zellen Quelle: Janeway, 7. Auflage

8 DN2: D-J-Umlagerung der T-Zell-Rezeptor-β-Kette DN3: V-DJ-Umlagerung der β-Kette Verbindung der β-Kette mit einer Prä-T-Zell-α-Kette (pTα) =Ersatz-α-Kette die keine V(D)J-Rekombination macht Zusammenschluss von CD3:Prä-T-Zell-Rezeptor-Komplex Genumlagerung der β-Kette 3. Die vier Stadien der doppelt negativen Zellen

9 DN4: zusammengebauter CD3:Prä-T-Zell-Rezeptor-Komplex Proliferation β-Ketten Umlagerung eingestellt Entwicklung zu doppelt positiven Zellen (CD4 und CD8) 3. Die vier Stadien der doppelt negativen Zellen

10 Entscheidung über γ:δ- oder α:β-T-Zelllinie (Hypothese): 3. Die vier Stadien der doppelt negativen Zellen nahezu zeitgleiche Genumlagerung der β- γ- (V-D-J) und δ-Loci (V-J) entweder zuerst : CD3:Prä-T-Zell-Rezeptor-Komplex oder γ:δ-Rezeptor α:β-Zelllinie γ:δ-Zelllinie keine CD4 und CD8 Rezeptoren evtl. auch abhängig von Stärke des Notch-Signals

11 = Verhinderung der Apoptose (nach 3-4 d) doppelt positiver Zellen, die Selbst- MHC-Moleküle erkennen und Reifung zu einfach positiven CD4- oder CD8-Zellen Genumlagerung der α-Kette bis Signal von Selbst-Peptid:Selbst-MHC-Komplex Vorgang: Interaktion von TCR und Corezeptor (CD4 oder CD8) der T-Zelle mit MHC-Klasse-I- oder MHC-Klasse-II-Molekülen auf corticalen Epithelzellen des Thymus zu starke und zu schwache Interaktionen lösen Zelltod aus körpereigene MHC-Molekül nicht erkannt Verdacht Autoimmunität auszulösen (negative Selektion) 4. Positive Selektion Quelle: R.N. Germain, Nature Review 2002

12 strength of signal Modell: Signalstärke und Signallänge entscheidend CD4-Differenzierung langes und starkes Signal CD8-Differenzierung kurzes und schwaches Signal 4.1 Entscheidung über CD4- oder CD8-Zelllinie

13 strength of signal Modell: Falsche Entscheidungen werden nachträglich eliminiert schwache Bindung an MHCII CD8-Zell-Differenzierung keine vollständige Reifung (TCR allein führt zu einem zu geringen Signal) 4.1 Entscheidung über CD4- oder CD8-Zelllinie Quelle: R.N. Germain, Nature Review 2002

14 strength of signal Modell: Falsche Entscheidungen werden nachträglich eliminiert starke Bindung an MHC-Klasse-I CD4-Zell-Differenzierung Eliminierung oft durch negative Selektion Wanderung der gereiften einfach positiven CD4- oder CD8-Zellen In periphere lymphatische Organe 4.1 Entscheidung über CD4- oder CD8-Zelllinie Quelle: R.N. Germain, Nature Review 2002

15 Selbst-Restriktion wichtig, damit T-Lymphocyten nur körpereigene MHC- Moleküle erkennen Knochenmarkstransplantation einer MHC axb F1 hybrid Maus auf a)MHC a –Empfänger b)MHC b -Empfänger T-Zellen auf MHC-Erkennung des Empfängers selektiert (durch corticale Epithelzellen im Thymus) 4.2 Nachweis der positiven Selektion

16 1.T-Zell-Reifung findet im Thymus statt 2.doppelt negative Zellen exprimieren weder CD4 noch CD8 Corezeptoren Umlagerung der β, γ und δ-Kette des T-Zellrezeptors Entscheidung über Differenzierung zur α:β- oder γ:δ-T-Zelllinie; Ausbildung des Prä-T-Zell-Rezeptors: Heranreifen zu α:β-T-Zellen und Ausbildung doppelt positiver Zellen 3.doppelt positive Zellen tragen CD4 und CD8 Corezeptoren Umlagerung der α-Kette und Ausbildung des TCR positive Selektion: Selbst-MHC-Restriktion, Differenzierung zu einfach positiven CD4- oder CD8-Zellen, Bewahrung vor Apoptose 4.einfach positive Zellen wandern nach negativer Selektion in periphere lymphatische Organe 5. Zusammenfassung


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