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Since January 2004: German-wide research network Systems Biology (of Hepatocytes) interdisciplinary joint projects method-oriented platforms De-Differentiation.

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1 Since January 2004: German-wide research network Systems Biology (of Hepatocytes) interdisciplinary joint projects method-oriented platforms De-Differentiation Bioinformatics/Modeling DetoxificationCell Biology

2 Aims I Development of methods and software tools for the quantitative analysis and kinetic modeling of complex cellular networks II Kinetic modeling of selected sub-networks of hepatocytes as building blocks of an integrative cell model Elucidating design principles of signaling pathways Studying genetic control of metabolic networks on the basis of optimality principles Implementation and visualization of hepatocyte-relevant kinetic models Groups Humboldt-University Berlin Kinetic Modeling of Complex Cellular Networks with Special Focus on Hepatocytes Platform: Modeling and Bioinformatics Development of theoretical approaches to include spatial processes in the kinetic modeling of complex cellular networks

3 Ca- mediated cell-cell interaction cell-cycle control of regenerating hepatocytes Wnt-ß- catenine signaling pathway ubiquitin- dependent protein turnover metabolism and biogenesis of lipoprotein s intra- cellular lipid traffic interfaces between the various modules of the integrative cell model identification of potential oncogenes and tumor suppressor genes in signaling pathways prediction of systemic effects upon administration of proteasome inhibitors identification of target enzymes for the pharmacological treatment of disorders in the lipid metabolism of the liver integrated kinetic model applications (examples) II Kinetic modeling of selected sub-networks of hepatocytes as building blocks for the successive development of an integrative cell model Humboldt-University Berlin Kinetic Modeling of Complex Cellular Networks with Special Focus on Hepatocytes cooperation project vectorial transport through virtual hepatocytes (Heidelberg) cooperation joint project systems biology of primary and regenerating hepatocytes (Freiburg) cooperation platform cell biology 3D bioartificial human liver cell systems (Berlin/Jena)

4 bisher nicht bearbeitet Schnittstelle: alle molekularen Interaktionen, die nicht explizit im Modell berücksichtigt sind bisher nicht bearbeitet welche Modelle? Welche Plattform? Wie erweiterbar? Skelettmodel erarbeitet und an exp. Daten angepasst geplant: Einbeziehung der Ubiquitinierung; Erkennung von abzubauenden Proteinen; weitere Modellierung des MHC1- Präsentationsweges bisher nicht bearbeitet konkrete Modellierung (z.B. Vesikeltransport) + allgemeine Ansätze für Systembiologie (Ratengleichungen?)

5 Molekulares Design von Signalwegen neues bzw. modifiziertes Thema Implementierung und Visualisierung von kinetischen Modellen für interaktive Simulationsstudien Identifizierung von minimalen Sub-Netzwerken biochemischer Reaktionssysteme Modellierung ??? Thema zunächst gestrichen wegen fehlender experimenteller Voraussetzungen im Verbund

6 Vorschlag für integrales Modell: Strukturmodell des kompletten Zwischenstoffwechsels von Hepatozyten (ohne Enzymkinetik) gestützt auf biochemisches und genomisches Wissen stöchiometrisches Netzwerk aller bekannten Reaktionen Berechnung von Fluss- und Enzymverteilungen mit Hilfe von Optimierungsmethoden (constraint optimization) Untersuchung der Flussverteilung unter verschiedenen Ernäherungsbedingungen Einfluss auf metabolische Leistungen des Hepatozyten (Gallebildung; Lipoproteinsynthese; Glukosehomöostase)


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