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Immunität - Überblick Hans-Martin Jäck Division of Molecular Immunology Department of Internal Medicine III Nikolaus-Fiebiger-Zentrum University of Erlangen-Nürnberg.

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1 Immunität - Überblick Hans-Martin Jäck Division of Molecular Immunology Department of Internal Medicine III Nikolaus-Fiebiger-Zentrum University of Erlangen-Nürnberg Immunologie für Studierende der Biologie & Molekularmedizin Konzepte der Immunologie Erlangen SS2008

2 2 IMMUNITÄT Immunologie oder Immunbiologie Wissenschaft der Abwehrmechanismen des Körpers gegen fremde Substanzen (Antigene) und Krankheitserreger sowie der Störungen dieser Abwehr- mechanismen Immunsystem Besteht aus vielen über den gesamten Organismus verteilte Zellen, lösliche Komponenten und Organe (deshalb System). Bildet Barrieren und somit die Grundlage für die Immunität eines Individuums gegen einen Krankheitserreger (Mikroorganismen) und entartete Zellen (Tumoren) Immunität Schutz ist vorhanden !!!!!(Immunitas, lat.: Befreiung von Leistungen/Lasten). Barrieren: Angeboren und erworben (adaptiv)

3 3 Entdeckung der Immunität Mary Wortley Montagu (1689 – 1762) Führte Anfang des 18. Jahrhundert aus der Türkei die Impfung gegen Pocken mit Pusteln von Pockenpatien- ten in Europa ein Arzt Edward Jenner ( ) Begründer der Immunologie Benützte harmlose Kuhpockenviren als Schutzimpf- ung gegen Pocken (1796) Immunisierte 1796 einen Jungen mit Kuhpockenviren (Vaccinia-Viren). Der Junge erwies sich später als immun gegen die gefährlichen Pocken. Schutzimpfung = Vakzinierung (von lat. vacca = die Kuh)

4 4 Immunologische Barrieren Immunsystem Das Immunsystem ist eine Abwehrmaschinerie lebender Organismen gegen Pathogene und fremde Substanzen, auch Antigene genannt. Immunität Die Komponenten des Immunsystems bilden Barrieren, die ein Individuum gegen Pathogene schützen (Immunitas, lat.: BEFREIUNG VON LASTEN). mechanisch (Haut, Flimmerhaare…) chemisch (saurer pH im Magen…) immunologisch (Zellen, Antikörper, Mediatoren) Barrieren gegen Pathogene Induzierte Immunität Angeborene Immunität

5 5 Die zwei Äste des Immunsystemes Angeborene Immunität (Innate Immunity) Induzierte Immunität (Adaptive Immunity) Nur in Vertebraten Muss induziert werden langsame Antwort (Tage) Unbegrenzte und spezifische Erkennung spezifischer Struk- turen Milliarden verschiedener spezifischer Ag-Rezeptoren Immungedächtnis !!!!! B- and T-Zellen, Antikörper Sehr alt (Pflanzen, Tiere) Vor Infektion vorhanden (angeboren) schnelle Antwort (Stunden) Limitierte Erkennung chemicher Muster (Pattern), deshalb relativ unspezifisch Wenige mustererkennende Rezep- toren (Toll-like-Rezeptoren = (TLR) Kein Gedächtnis e.g., Komplement, Makrophagen

6 6 Immunologische Barrieren - Zellen Angeborene Immunität Effektormoleküle und -funktionen Eliminierung des Pathogens Fremde Antigene, Toxine, Mikrorganismen MO NK Adaptive Immunität T H T C T regs B T Plasmazelle

7 7 Lymphozyten erkennen Antigene über spez. Rezeptoren Spezifische Komponenten Humorale Immunität Zelluläre Immunität Antigen-Rezeptoren BZR TZR Ag T Helfer T Killer Effektor- zellen Lymphokine Effektor- Moleküle MHC II MHC I Plasma Vom Ort der Infektion über Blut oder Lymphe in periphä- res lymphatischer Organs B T (CD8)T (CD4) Naive Zellen Dendritische Zelle

8 8 Überblick: Etablierung der adaptiven Immunität T H -Zelle B-Zelle Gedächtnis- zelle Plasmazelle Lymphe Ag D-Zelle Blut Ag CD8-T Zyotoxische T-Zelle Lymphkoten LK ThymusKnochenmark B Stamm- zelle CD4-T CD8-T Pathogen Ag Ort der Infektion Langerhans- Zelle MHC Peptid CD4-T

9 9 THTH Lymphknoten Dendritische Zelle (DZ) CD4-T CD8-T MHC II MHC I DZ TKTK MHC II T-Zellzone B Plasmazelle Gedächtnis-B B-Zellzone Infektion

10 10 Antibodies are bifunctional (magic bullets) H L VLVL VHVH CLCL CHCH CHCH Antigen binding sites = Paratop Magic Part CHCH CHCH Effector functions Bullet Part Tissue distribution Serum halflife Complement Phagocytosis Recruting of cells 3 loops (fingers) from each V region form the antigen binding site (paratop) CDRs = complementary determining regions Janeway 1 2

11 11 Kinetik der Immunantwort Angeborne Immunität Immun- globuline T-Killerzellen (CTL) Titer des Pathogens Tage nach Infektion Ausmaß der Antwort

12 12 Immunorgane Lymph- knoten Peyer'sche Plaques Milz Appendix Tonsilen Lymph- Knoten Sekundäre lymphatische Organe Induktion der spezifischen, adaptiven Immunantwort (Generierung von Effektorzellen) Knochen- mark Thymus Primäre lymphatische Organe Reifung und Selektion funktioneller Lymphozyten

13 13 Reifung der Immunzellen Hematopoietic stem cell B cell Monocyte Erythocyte Blood, spleen, lymph node, gut e.t.c Bone marrow, fetal liver CD4 + T cell Thymus CD8 + T cell

14 14 Gene für Antigenrezeptoren werden gebildet Late Pro-B Late Pre-B Immature B cell Early Pre-B Stem cell Early Pro-B D J H V HDJ H V L J L Naive B cell repertoire Immunglobulin

15 15 V(D)J Rekombination erzeugt Diversität stem cell J segmentsC V segments D segments µH chain N C pre-B and B cell S. Tonegawa Nobel Price 1987 ca. 5 Mb early pro-B pre-B V H C Transkription Translation V H Exon RAG1/2 + NHEJ Joining of gene segments by looping-out & deletion + V(D)J recombination generates antibody diversity

16 16 V(D)J Recombination (S. Tonegawa 1976) stem cell J segmentsC V segments D segments µH chain N C pre-B and B cell RAG1/2 + NHEJ V(D)J recombination generates antibody diversity S. Tonegawa Nobel Price 1987 ca. 5 Mb early pro-B pre-B V H C RAG1/2 + NHEJ Transcription Translation V H Exon Looping-out & deletion

17 17 Naive Antibody Repertoire 4J H C 134 V H 13 D Recombinatorial diversity Random assembly from V, D & J Combinatorial diversity Random pairing of H & L chains ca anti- bodies anti- bodies Junctional diversity Unprecise V(D)J joining Nucleotide (N) addition (TdT) Usage of three RF in D segments H chain locus

18 18 Selektion funktioneller B-Lymphozyten Auto- reactivity? Presence, transport & pairing capability of Ig chains? Check- points Late Pro-B Late Pre-B Immature B cell Early Pre-B Stem cell Early Pro-B μHC fct ? LC ? PERI- PHERY BCR pre-BCR Central Tolerance Deletion Anergy Receptor editing

19 19 Klonale Selektion clonal expansion differentiation From Ehrlichs Seitenketten Theory (1900) to Burnets, Jernes & Talmages clonal selection ( ) Plasma cell Monospecific B cells Antibody B cell receptor Antigen (Antikörper generierend)

20 20 Kooperation: Angeborene und adaptive Immunität AK TH1TH1 Bakterium Komponenten der angeborenen Immunität entfernen Pathogen mit Hilfe von Komponenten der adaptiver Immunität Makrophage IFN-γ AK opsonisiert Pathogen T H 1 aktiviert Makrophagen FcR


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