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Cinacalcet bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus und Nebenschilddrüsenkarzinom.

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Präsentation zum Thema: "Cinacalcet bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus und Nebenschilddrüsenkarzinom."—  Präsentation transkript:

1 Cinacalcet bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus und Nebenschilddrüsenkarzinom

2 Cinacalcet: Indikationsgebiete Cinacalcet (Mimpara ® ) ist das einzige Calcimimetikum indiziert zur Verminderung von Hypercalcämie bei Patienten mit: o Nebenschilddrüsenkarzinom o primärem Hyperparathyreoidismus (pHPT), bei denen eine Parathyreoidektomie (PTx) aufgrund der Serumcalcium-Spiegel (wie in den relevanten Behandlungsrichtlinien definiert) angezeigt wäre, jedoch klinisch nicht angebracht oder kontraindiziert ist. Mimpara® Fachinformation Juli 2014

3 Nebenschilddrüsenkarzinom

4 Prävalenz Nebenschilddrüsenkarzinom Unterschiedliche Schätzungen zur Prävalenz: bis 2004 wurden weniger als 700 Fälle weltweit in der Literatur berichtet ca. 290 Patienten zwischen 1930 – 1992 in der englischen Literatur ca. 286 Patienten zwischen 1985 – 1995 in der national Data Base < 1% der pHPT Fälle sind auf ein Nebenschilddrüsenkarzinom zurückzuführen  In Deutschland 0,4% von 972 Patienten (1986 – 1999) Thompson SD et al. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;12;93–97; Shane E et al. J Clin Endocrinol Metab ;86; 485– 93 Hundahl SA et al. Cancer 1999;86;538–544; Dotzenrath C et al. Eur J Surg Oncol 2001;27;

5 Epidemiologie Nebenschilddrüsenkarzinom Männer und Frauen sind ähnlich häufig betroffen Patienten sind generell jünger als die pHPT-Population Krankheitsursache ist unbekannt o Vorgeschichte Halsbestrahlung Adenom/Hyperplasie o Mutationen in Proto-Onkogenen und Tumorsuppressor-Genen Cyclin D1/PRAD1 ( parathyroid adenoma 1 ), RB gene, etc. Großteil der Nebenschilddrüsenkarzinome sind hormonfreisetzende Tumore Shane E J Clin Endocrinol Metab. 2001;86;485–493; Cordeiro AC et al. Am J Surg 1998;175;52-55

6 Pathogenese Nebenschilddrüsenkarzinom Silverbnerg SJ et al. In: Becker KL, ed. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism 3rd ed. 2001;

7 Typische Merkmale des Nebenschilddrüsenkarzinoms und des pHPTs Shane E, J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86;485–493 Nebenschild- drüsenkarzinom pHPT Verhältnis Frauen:Männer1:13,5 : 1 Durchschnittliches Alter (Jahre)4855 Asymptomatisch (%)< 5> 80 Serumcalcium (mg/dl)> 14≤ 1 über ULN PTHDeutlich erhöhtLeicht erhöht Ertastbarer Knotenhäufigselten Einfluss auf die Niere (%)*32 – Einfluss auf das Skelett (%) $ 34 – 91< 5 Nieren und Knochenerkrankungen als Begleiterkrankung häufigselten ULN = oberer Normalwert (upper limit of normal) *Beinhaltet Nierensteinleiden, Nephrokalzinose und eine beeinträchtigte Nierenfunktion ohne weitere andere Ursachen $ Beinhaltet Osteitis Fibrosa, Subperiostalresorption, „Salt and Pepper“ Skull und diffuse Osteopenie auf einfachen Röntgenbildern

8 Primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT)

9 Definitionen und Behandlungsziele „Primär“  Nebenschilddrüsen sind Ursache der Erkrankung pHPT o erhöhte Parathormon (PTH)-Ausscheidung bei hoch normalen oder erhöhten Serumcalciumspiegel Asymptomatischer pHPT 1 o Keine Symptome, die im Zusammenhang mit Hyperkalzämie oder PTH Überschuss stehen o Einige „asymptomatische“ Patienten zeigen unspezifische, neuropsychiatrische Symptome Primäre Behandlungsziele: Normalisierung von Calciumwerten und Reduktion aller pHPT-Symptome 1 Bilezikian JP et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87; ; 2 Perrier ND Surgery 2005;137; 127 – 131

10 Ätiologie des pHPT und Prävalenzen Parathyreoides Adenom Parathyreoide Hyperplasie Parathyreoides Karzinom 85% 15% < 1% Sosa JA Udelsman R Curr Probl Surg. 2003;40;

11 Epidemiologie und Demographie des pHPT 1 Adami S et al. J Bone Min Res 2002;17 (Suppl 2);N18-N23; 2 Lundgren E et al. Surgery 1997;121;287–294; 3 Bilezikian JP et al. J Intern Med. 2005; 257; Inzidenz von pHPT Männer : Frauen1 : 3 3 Männer : Frauen > 55 Jahre1 : 5 1 Prävalenz von pHPT steigt im Alter für beide Geschlechter an, wobei postmenopausale Frauen besonders gefährdet sind Prävalenz Frauen 55 – 75 Jahre 2,1% 1,2 Allgemeine Population0,3% 1 Höchste Inzidenz im Alter von 50 – 60 Jahren 3

12 Risikofaktoren für pHPT 1 Miedlich S et al. Clin Endocrinol. 2003;59;539–554; 2 Schneider AB et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80; Bendz H et al. J Intern Med. 1996;240;357–365; 4 Rao DS et al. J Bone Miner Res. 2002;17(suppl 2); N75-N80 5 Bilezikian JP et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87; Genetische Defekte Inaktivierung des MEN1-Gens 1 Aktivierung des Cyclin D1/PRAD1-Onkogens 1 MEN1 = multiple endocrine neoplasia type 1 Cyclin D1/PRAD1 = parathyroid adenoma 1 Vorgeschichte mit Halsbestrahlung 3 Lithiumtherapie 2 Calcium- und Vitamin D-Mangel 4 Beginn der Menopause 5

13 Initiale Diagnose des pHPT Bilezikian JP et al. N Engl J Med. 2004;350; Erhöhtes Serumcalcium im Labor-Screening Erhöhtes Serumcalcium bei Patienten mit Nierensteinen oder Osteopenie Erhöhtes PTH im Zusammenhang mit Osteoporose

14 Symptomatik des pHPT 1 Boonen S et al. Eur J Endocrinol. 2004;151;297–304; 2 Lendel I et al. Otolaryngol Clin North Am. 2004;37; Mack LA et al. Surg Clin North Am. 2004;84;803–816; 4 Perrier ND Surgery. 2005;137; Sosa JA, Udelsman R Curr Probl Surg. 2003;40; Neuro- psychiatrisch 3,4

15 Biochemisches Profil bei Patienten mit pHPT Lal G et al. Trends Endocrinol Metab. 2003;14;417–422; Lendel I et al. Otolaryngol Clin North Am. 2004;37; iPTH = intaktes Parathormon Serumcalcium > 0,2

16 Behandlungsoptionen 1 Potts JT et al. J Bone Miner Res 1991;6 (suppl 2);S9-S13; 2 Shoback DM et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88; Bilezikian JP et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87;5353–5361; 4 Mimpara ® SMPC Primäre Behandlungsziele: Normalisierung der Calcium-Werte 3 Besserung der pHPT-bedingten Symptome 3 Behandlungsoptionen: Parathyreoidektomie (PTx) 1-3 Standardtherapie für Patienten, die eine oder mehrere Kriterien der NIH Consensus Guidelines erfüllen (asymptomatische Patienten) Ernährungsumstellung 3 Einschränkung von Calcium Cinacalcet 4 Verminderung der Hypercalcämie

17 NIH Consensus Guidelines für PTx Serumcalcium (über ULN*) 24-Stunden Harncalcium- Ausscheidung Creatinine Clearance Knochenmineraldichte Alter (Jahre) 1,0 mg/dl (0,25 mmol/l) > 400 mg/Tag (10 mmol/Tag) Reduziert um 30% T-score < -2,5 bei einer Lokalisation < 50 1,0 mg/dl (0,25 mmol/l) Nicht mehr indiziert Reduziert auf < 60 ml/min T-score < -2,5 bei einer Lokalisation und/oder früheren Fraktur/Fragilität < 50 *Normalwerte für Serumcalcium: 8,4 – 10,3 mg/dl (2,1 – 2,6 mmol/l) Bilezikian JP et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94;

18 Cinacalcet: Klinisches Studienprogramm bei pHPT

19 pHPT Dosisfindungsstudie 7 30 – 50 mg BID (N = 22, 15 Tage) pHPT Dosistitrationsstudie 3 30 – 50 mg BID (N = 78, 1 Jahr) Schwerer pHPT 8 65 mg BID (N = 10, 5 Wochen) pHPT offene Verlängerungsstudie 4 30 mg QD, 30 mg BID, 50/60 mg BID (N = 45, 4 Jahre) Nebenschilddrüsenkarzinom/ therapierefraktärer pHPT offene Dosistitrationsstudie 1,2 30 mg BID – 90 mg QID (N = 46) pHPT prospektive, deskriptive Beobachtungstudie PRIMARA 5 30 mg QD oder 30 mg BID (N = 303, 1 Jahr) Wirksamkeitsstudie für die Behandlung von Hypercalcämie bei Patienten mit pHPT bei denen eine PTx nicht möglich ist 6 (N = 67, 1 Jahr) 1 Silverberg SJ et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92; 3803 – 3808, 2 Marcocci C et al. J Clin Endocrinol Metab 2009 ;94; Peacock M et al. J Clin Endocrinol Metab 2005 ;90; 135 – 141, 4 Peacock M et al. J Clin Endocrinol Metab 2009 ;94; Schwarz P et al. 15th European Congress of Endocrinology, Copenhagen, April 2013: Poster P982, 6 Khan A et al. Eur J Endocrinol 2015; 172; 527 – 535, 7 Shoback et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: , 8 Shoback et al. J Bone Miner Res. 2001; (suppl1). Abstract SA462 und Poster. ASBMR 2001 QD = 1x täglich, QID = 4 x täglich, BID = 2x täglich

20 Stabile Serumcalcium-Werte am Ende der Titrationsphase Marcocci C et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94;

21 Reduktion der Serumcalcium-Werte bei Patienten mit therapierefraktärem pHPT Marcocci C et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94; n = Anzahl von Patienten, die bis zu diesem Zeitpunkt keinen Labor-Termin ausgelassen hatten, BL = Baseline, EOTP = end of titration phase, zwischen Woche 2 – 16, schließt Patienten ein, die zuvor ausgeschlossen wurden oder die weiter an der Studie teilnahmen. Schraffierter Bereich entspricht Normalbereich der Serumcalcium-Werte (8,4-10,3 mg/dl; 2,1-2,6 mmol/l) * Studienwochen 88 – 136 wurden ausgeschlossen, weil n ≤ 2

22 iPTH-Senkung nach Therapiebeginn iPTH = intaktes PTH Marcocci C et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94;

23 Verbesserung der HRQOL Marcocci C et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94; Studienbeginn bis EOTP

24 Senkung der Serumcalcium-Werte - über 5 Jahre Peacock M et al. J Clin Endocrinol Metab 2009 ;94;

25 Senkung der Serum-PTH-Werte – über 5 Jahre Peacock M et al. J Clin Endocrinol Metab 2009 ;94;

26 Stabilisierung der Knochenmineraldichte – über 5 Jahre Peacock M et al. J Clin Endocrinol Metab 2009 ;94; BMD = Bone Mineral Density

27 Verträglichkeit Peacock M et al. J Clin Endocrinol Metab 2009 ;94; UEs innerhalb eines Jahres während Placebo-kontrollierter Studie Placebo (n = 24) Cinacalcet (n = 21) Kopfschmerzen38%10% Gelenkschmerzen25%14% Muskelschmerzen25%24% Übelkeit17%29% UEs während 5 Jahre Verlängerungsstudie Placebo (n = 24) Cinacalcet (n = 21) Gelenkschmerzen-38% Muskelschmerzen-27% Diaroeh-22% Obere Atemwegsinfektion-20% Übelkeit-20%

28 Senkung der Serumcalcium-Werte bei Patienten mit Nebenschilddrüsenkatzinom Silverberg J et al. J Clin Endocrinol Metab: 2007;92: Responder: Patienten, die am Titrationsende (16 Wochen) eine Reduktion des Serumcalciums von ≥ 1 mg/dl aufwiesen

29 Änderung der Serumcalcium- und PTH-Werte bei Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom Silverberg J et al. J Clin Endocrinol Metab: 2007;92: Vergleich der Senkung zu Studienbeginn mit der Senkung am Titrationsende

30 PRIMARA: Reduktion der Serumcalcium-Werte bei Patienten mit pHPT Schwarz P et al. Eur J Endocrinol: 2014; 171(6): Schwarz P et al. 15th European Congress of Endocrinology, Copenhagen, April 2013: Poster P982

31 PRIMARA: Reduktion der Serumcalcium-Werte bei Patienten mit pHPT Schwarz P et al. Eur J Endocrinol: 2014; 171(6): Schwarz P et al. 15th European Congress of Endocrinology, Copenhagen, April 2013: Poster P982

32 PRIMARA: Konzentration von iPTH und Phosphat bei Patienten mit pHPT Cinacalcet führte zu reduzierten iPTH-Werten und war mit einer teilweisen Korrektur von Hypophosphatämie assoziiert Schwarz P et al. Eur J Endocrinol: 2014; 171(6): Schwarz P et al. 15th European Congress of Endocrinology, Copenhagen, April 2013: Poster P982

33 Korrigierte Serumcalcium-Werte bei pHPT Patienten mit Kontraindikation zur PTx Khan A et al. Eur J Endocrinol: 2014; 172(5):527-35

34 iPTH-Werte bei pHPT Patienten mit Kontraindikation zur PTx Khan A et al. Eur J Endocrinol: 2014; 172(5):527-35

35 Zusammenfassung Cinacalcet reduzierte signifikant die Serumcalcium-Werte bei Patienten mit pHPT und Nebenschilddrüsenkarzinom, bei denen eine PTx kontraindiziert war Ein Großteil der pHPT-Patienten erreichte über 5 Jahre Serumcalcium-Werte innerhalb des Zielbereiches (8,4 – 10,3 mg/dl) Bei pHPT-Patienten reduzierte Cinacalcet über 5 Jahre signifikant die PTH-Werte Die Behandlung mit Cinacalcet zeigte eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität in Bezug auf physische und mentale Bereiche Cinacalcet war gut Verträglich Häufigste UEs innerhalb von 5 Jahren waren Gelenk- und Muskelschmerzen Knochenumsatzmarker blieben über 5 Jahre stabil oder besserten sich ohne weiteren Knochendichteverlust

36 Fachinformationen Die aktuellen Fachinformationen zu unseren Produkten erhalten Sie zum Download auf amgen.de im Bereich Medizinische Fachkreise unter Der Fachkreisbereich ist aus rechtlichen Gründen (HWG) zugangsgeschützt. Wir bitten Sie, sich zunächst mit Ihren Zugangsdaten über DocCheck ® einzuloggen. Falls Sie noch kein Passwort bei DocCheck ® haben, so bitten wir Sie, sich hier zu registrieren.hier zu registrieren DE-NP


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