Fallpräsentation Fall BM: J.Schäfer, A.Saak, K.Engellandt Uniklinikum Dresden Symposium der DASNE; Wartburg / Eisenach 21.11. – 23.11.2018

Anamnese / Fremdanamnese / Verlauf Fall BM Anamnese / Fremdanamnese / Verlauf Anamnese: 67-jährige Patientin, in 04/18 über ca. 1 Woche subakut einsetzendes Delir mit Desorientiertheit, kognitivem Abbau, Affektinkontinenz, szenischen Halluzinationen, Paranoia. Zuvor über mehrere Wochen unklare Diarrhoen (bei Aufnahme sistiert), in den letzten 6 Mona- ten 20kg Gewichtsverlust -> internistisch abgeklärt ohne Ergebnis. Auffällig persistierende normochrome Anämie (normales Ferritin) und isolierte GGT-Erhöhung (bei Alkoholabusus?) initial bis auf hypodynames Delir unauffälliger Neurostatus Vorgeschichte: Hypertonie, Diabetes mellitus Typ 2, sonst keine Vorerkrankungen Alkoholabusus (3 Glas Wein/d) Familien- und Sozialanamnese: FA leer, Rentnerin, bis dato selbständige Lebensführung keine Auslandsreisen in 2018

Phänotyp / Körperliche Untersuchung Fall BM Phänotyp / Körperliche Untersuchung Befunde (extern 04/18 – 06/18) Internistisch: 164cm, 60kg, altersentsprechend unauffällig. Neurologisch: initial hypoaktives Delir, sonst unauffällig MRT (extern): DWI-Restriktion rechts hippokampal (siehe Bilder) -> limbische Enzephalitis EEG (extern): Mäßig-schwere diffuse Verlangsamung, keine ETP. Liquor (extern): Normalbefund CT-Thorax/Abdomen (extern): Kein Tumornachweis Verlauf (extern) Bei V.a. limbische Enzephalitis Prednisolon (5x1g, dann 100mg/d) -> initial leichte Besserung von Vigilanz und Orientiertheit, dann wiederum phasenweise Vigilanzminderung und passa- gere Hemiparese rechts + Hemianopsie nach rechts ohne Substrat im MRT -> als Anfälle mit Todd´scher Parese interpretiert Wegen weiterer Verschlechterung zweiter Steroidstoß, gefolgt von Plasmapherese bei vermu- teter therapierefraktärer limbischer Enzephalitis – jeweils ohne Erfolg, sondern im Gegenteil weitere Verschlechterung der Hemiparese MRT-Kontrolle am 12.06. zeigte rückläufige DWI-Restriktion rechts hippokampal und neu links temporookzipital flächige FLAIR-Hyperintensität, interpretiert als am ehesten entzündlich Befunde (bei Übernahme am 15.06.) Neurologisch: anhaltend hypoaktives Delir, globale Aphasie, Hemianopsie nach rechts, spastische Hemiplegie rechts, stand- und gangunfähig.

Entscheidende Zusatzbefunde (Labor) Fall BM Entscheidende Zusatzbefunde (Labor) Labor: Hb=6.2 (>7.5), übriges BB, Diff-BB, BSG, CRP, Ferr normal. GGT=8.2/5.3/3.4 (<0.7), übrige Leberwerte normal, incl. Elpho, Ifix, NSE, S100, B12, Folsre. MAK, TAK, TRAK negativ. Liquor: ZZ=1; Eiw=446; Gluc, Lac normal. Keine Ig-Synthese, keine OKB. Tau=2358 (<450), P-Tau normal, Aß1-42 normal, Aß-ratio normal, NSE 24 (<13). PCR negativ für HSV, CMV, JC, EBV, HHV-6, VZV, Entero, Whipple MRZ-Reaktion negativ. Zytologie, Immunphänotypisierung unauffällig. Ak-Index negativ für Borr, VZV, HSV, Mycoplasma, TPHA 14-3-3: einmalig positiv, bei Kontrolle negativ PrPSc: zweimalig negativ Immunologie (sämtlich negativ): ANA, ANCA, Hu, Yo, Ri, AQP-4, Endomysium, Gliadin, GTG, Ma1, Ma2, CV2, NMDA, LGI1 AMPA, DPPX, CASPR2, GABA-B, GAD65, SOX1, MOG, Amphiphysin, ANNA1, ANNA2, VGKC, DNER Hepatitis, HIV negativ. Sonografie-Abdomen, CT-Thorax/Abdomen: Steatosis hepatis, Aszites, chronische Pankreatitis Folie Münchau

Entscheidende Zusatzbefunde (MRT-Verläufe) Fall BM Entscheidende Zusatzbefunde (MRT-Verläufe) 23.04.: FLAIR FLAIR T2 T1 07.05.: 23.04.: Rechts hippokampal, die Amygdala einbeziehend, FLAIR- und T2- Hyperintensität mit raumforderndem Charakter, hypointens in T1. Ausgeprägte Mikroangiopathie. -> limbische Enzephalitis, DD: Virusenzephalitis 07.05.: Stark verwackeltes Bild. Signalveränderungen hippokampal rechts noch erhalten. Mikroangiopathie. Normales linkshemisphärielles Marklager T2 T2 T2 Folie Münchau

Entscheidende Zusatzbefunde (MRT-Verläufe) Fall BM Entscheidende Zusatzbefunde (MRT-Verläufe) 12.06.: DWI ADC T2 T2 T2 FLAIR FLAIR Regrediente Veränderungen hippokampal rechts, neu aufgetreten links temporo-okzipital flächige T2-Hy- perintensität, in der DWI hyperintenses Rindenband und zentral hypointens, in der ADC hyperintens. 26.06.: T1 T1+KM DWI ADC GRE Folie Münchau

Entscheidende Zusatzbefunde (MRT-Verläufe) Fall BM Entscheidende Zusatzbefunde (MRT-Verläufe) 26.06. (Forts.): FLAIR FLAIR FLAIR FLAIR FLAIR FLAIR FLAIR ADC Flächige T2/FLAIR-Hyperintensität links temporookzipital mit geringer raumfordernder Wirkung, hier in T1 geringes noduläres KM-Enhancement des Kortex. Keine Diffusionsrestriktionen, ADC angehoben. In der Gradientenecho keine Signalabsenkungen. Hippokampale Veränderungen rechts weiter rückläufig. -> konstantes Ödem links temporookzipital. Neu kortikales Enhancement, mögliche Begleitvaskulitis. Keine Mikrohä- morrhagien. Unverändert periventrikuläre Mikroangiopathie. Folie Münchau FDG-PET (Ganzkörper): Kein Tumornachweis. Zerebral Hypometabolismus links parietookzipital (Infarkt?)

Entscheidende Zusatzbefunde (MRT-Verläufe) Fall BM Entscheidende Zusatzbefunde (MRT-Verläufe) 21.07.: DWI ADC FLAIR FLAIR T1+KM FLAIR FLAIR ADC Zunahme des links parietookzipitalen Ödems, neu aufgetreten Subduralhämatom links (nach Hirnbiopsie). Rechts tem- poromesiale Läsion unverändert (nicht dargestellt). Keine Diffusionsrestriktionen. 08.08./16.08: FLAIR FLAIR FLAIR SWI T1 Folie Münchau Unveränderte linksseitige Leukenzephalopathie, gering rückläufige Parenchymschwellung. Keine Mikrohämorrhagien (SWI). Hyperintenses Kortexband in der FLAIR und in T1+KM -> kortikale Degeneration/Nekrose sowie in der tiefen grauen Substanz (Pulvinar).

Zusammenfassung des klinischen Verlaufs Fall BM Zusammenfassung des klinischen Verlaufs 04/18: - subakut beginnendes hypodynames Delir mit szenischen Halluzinationen, im MRT rechts hippokampal DWI-Restriktion und FLAIR-Hyperintensität -> limbische Enzephalitis - Liquor normal, alle Auto-AK negativ, kein Tumornachweis (CT, PET) - nicht erklärte normochrome Anämie (transf.pfli.), nicht erklärte isolierte GGT-Erhöhung - Gewichtsverlust 20kg in 6 Monaten - Alkoholabusus 06/18: - zweimalige Steroidpulstherapie und PLEX mit initialer Besserung, dann erneut Verschlech- terung, zusätzlich Entwicklung eines kompletten linkshemisphäriellen Mediasyndroms - im MRT Rückbildung der initialen rechts hippokampalen „Enzephalitis“, gleichzeitig links temporookzipital neue flächige Leukenzephalopathie mit Parenchymschwellung - schwere Mikroangiopathie, keine das Mediasyndrom erklärende vaskuläre Pathologie 07/18: - alle Therapieversuche erfolglos: Steroide, IVIG, Rituximab, Plasmapherese - Hirnbiopsie: astrozytäre Gliose, keine Entzündung, keine Neoplasie. Komplikation: SDH - im MRT-Verlauf rückläufige Parenchymschwellung links , aber neue kortikale Degenera- tion (sekundär?) 08/18: - Entwicklung eines Status epilepticus (PLED) –> nach Durchbrechung anhaltende Vigilanz- schwankungen, zunehmende AZ-Verschlechterung -> keine Nahrungsaufnahme möglich -> minimally conscious state -> palliatives Konzept -> Exitus am 23.08. Folie Münchau

Fall BM Autopsie-Befunde Nekrotische Areale, v.a. auch des kortikalen Bandes, sowie Atrophie der gesamten linken Hemisphäre. Ca. 5x 5 x  6 cm große infarktige Nekrose, insbesondere im Marklager links parietookzipital. Mehrzeitige (teils frische, teils ältere) anämische infarktartige Nekrosen. Ödematös aufgelockertes Marklager mit reaktiver Astrogliose.

Fall BM Autopsie-Befunde Histologischer Befund: Marklager (parietookzipital) mit Amyloidplaques und geringer Amyloidangiopathie (geringe Ent- zündung) - Amyloidfärbung Marklager (parietookzipital) mit nicht mehr frischer Nekrose und Schaumzellen (HE) Kortex (parietookzipital ) mit astrozytärer Gliose (ältere Nekrose) - GFAP Histologischer Befund: Immunhistochemisch Nachweis von pathologischen Ablagerungen von Beta-Amyloid (neuritische Plaques) und Tau (neurofibrilläre Tangles) mit Punctum maximum im Bereich der Ammonshörner und temporal. Herdförmiger Nachweis einer Beta-Amyloid-Angiopathie mit geringer Entzündung.

Differentialdiagnose Fall BM Differentialdiagnose Unsere Verdachtsdiagnose: Amyloid-beta assoziierte Angiitis (ABRA) (Scolding, 2005) Weitere Differentialdiagnosen: Primäre ZNS-Angiitis (normaler Liquor passt nicht, keine Gefäßpathologie in MRA) Limbische Enzephalitis (Ausdehnung auf gesamte Hemisphäre passt nicht, keine Auto-Ak) Infektiöse Enzephalitis (Liquorbefunde alle negativ, Whipple, Borr, Trepon, etc. negativ) PRES (Verlauf und MRT mit kortikalen Nekrosen passen nicht) Kollagenosen, SREAT (Ausschluss durch negative Auto-Ak und Autopsie) Malignome, z.B. Gliomatosis cerebri (Ausschluss durch Autopsie) CJD (Ausschluss durch negatives PrPSc und Autopsie) extrapontine Myelinolyse bei Alkoholabusus (keine Balkenbeteiligung, autoptisch Infarkt) Pro ABRA Kontra ABRA Symptomatik (HOPS, Halluzinationen, fokale Ausfälle, Anfälle) Liquor (in 85% der Fälle auffällig) (Scolding, 2005) Klinischer Verlauf (therapierefraktär auf Immuntherapien) MRT (konfluierende Hyperintensitäten) (Eng, 2004) MRT (keine Mikrohämorrhagien, keine Siderose) Biopsie (vereinzelt Amyloidangiopathie mit sehr geringer perivaskulärer Entzündung) Biopsie (ausgeprägte Amyloidangiopathie mit granulomatöser Entzündung, fibrinoiden Nekrosen, Thrombosen)

Fall BM Wegweisender Test für gelöste Fälle oder Kernfrage für ungelöste Fälle Offene Fragen: Wie erklärt man den initialen MR-Befund (typische limbische Enzephalitis) und die Ausbreitung im Verlauf auf die nahezu komplette linke Hemisphäre? Limbische Enzephalitis mit Ausbreitung auf nicht-limbische Areale? ABRA von Anfang an mit ungewöhnlicher primärer MR-Manifestation? Ganz anderes, bisher nicht bedachtes, Krankheitsbild?