Neurowoche Berlin, 2018 Katharina Hermann1, Katja Kloth2, Jonas Denecke1, Jessika Johannsen1 1Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Neuropädiatrie, Hamburg; 2Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Institut für Humangenetik, Hamburg Pyridostigminbromid zeigt einen deutlichen Therapieeffekt bei einem Säugling mit RYR1-assoziierter kongenitaler Myopathie. Einleitung Pathogene Varianten im RYR1-Gen sind eine häufige Ursache von Strukturmyopathien, die ein breites phänotypisches Spektrum vom Vorliegen einer Malignen Hyperthermie bis zu einer früh manifesten, schweren Muskelschwäche mit Ptosis aufweisen. Daher ist eine oft diskutierte Differentialdiagnose das Vorliegen eines kongenitalen myasthenen Syndroms und es kommen zunächst Acetylcholinesterase-Hemmer mit gutem Effekt therapeutisch zum Einsatz. Der bereits beschriebene Therapieeffekt von Acetylcholinesterase-Hemmern bei RYR1-Gen-Mutationen lässt sich dahingehend erklären, dass die Endplattenstruktur bei erkrankten Menschen und Tieren im Vergleich zu Kontrollen verändert ist und eine weniger ausdifferenzierte Struktur der Zellmembran sowie eine verminderte Anzahl von Synapsen und Acetylcholin-Rezeptoren aufweist. Weitere molekulare Untersuchungen zeigten, dass Acetylcholin einen wichtigen Faktor im Zusammenspiel der RYR1-assoziierten Proteine spielt und über verschiedene Mechanismen die Öffnungswahrscheinlichkeit und damit den Calciumeinstrom mittels RYR1 über Acetylcholin erhöht. Fallbericht Wir berichten über eine Patientin (Abb. 1a/b), die aufgrund einer schweren muskulären Hypotonie und Muskelschwäche mit Ptosis vorgestellt wurde. Die Untersuchungen einschließlich Kreatinkinase, Stoffwechseldiagnostik, Acetylcholinrezeptor-Antikörper sowie eine Chromosomenanalyse waren unauffällig, die cerebrale Bildgebung mittels MRT und die Liquoruntersuchung ergaben ebenfalls keine Pathologien. Bei zunächst bestehendem klinischem Verdacht auf ein kongenitales myasthenes Syndrom erfolgte die medikamentöse Therapie mit Pyridostigminbromid, die einen deutlichen Effekt zeigte. Im Verlauf erfolgte eine Trio-Exom-Sequenzierung bei der Patientin und ihren Eltern, bei der sich das Vorliegen einer bisher nicht beschriebenen, mit dem Phänotyp gut vereinbaren, compound-heterozygoten Mutation im RYR1-Gen ergab (c.[(938_940delTCT);(11707C>T)]/p.[(Phe313del)/(Arg3903Trp)]). Die Eltern sind jeweils heterozygot für eine Variante. Auch nach Erhalt der genetisch gesicherten Diagnose einer RYR1-Gen-assoziierten kongenitalen Myopathie wird die Therapie mit Pyridostigminbromid fortgeführt. Die Patientin macht darunter kontinuierliche motorische Fortschritte, unterstützt durch intensive Fördermaßnahmen. Insbesondere die Kopf- und Rumpfkontrolle sowie die Ptosis verbessern sich. Bei Ernährungsschwierigkeiten erfolgte zwischenzeitlich eine PEG-Anlage, im Rahmen derer eine Muskelbiopsie durchgeführt wurde (Abb. 2a/b). Abb. 2a: Muskelbiopsie (EM): degenerativ veränderte Muskelfasern, Verfettung, pathologische Größenvariation und strukturelle Anomalien der Organellen Abb. 1a/b: Patientin als Neugeborenes und mit einem Jahr Abb. 2b: Muskelbiopsie (HE): Erweitertes Faserkaliberspektrum Ergebnisse: Wir berichten über eine Patientin mit einer RYR1-Gen-assoziierten kongenitalen Myopathie, die vor Erhalt der genetischen Diagnose bei differentialdiagnostisch diskutiertem kongenitalen myasthenen Syndroms mit Pyridostigminbromid sehr effektiv behandelt werden konnte. Vor dem Hintergrund der beschriebenen Erkenntnisse wird die Therapie bei darunter erfreulicher motorischer Entwicklung fortgeführt. Insbesondere in Anbetracht der Tatsache, dass anderweitige effektive und kausale Therapieansätze bislang nicht zur Verfügung stehen, stellen Acetylcholinesterase-Hemmer eine pathomechanistisch nachvollziehbare und nebenwirkungsarme Option dar und sollten diesen Patienten als supportive Therapie angeboten werden. Quellen RYR1-related congenital myopathy with fatigable weakness responding to pyridostigmine, M. A. Illingworth et al., Neuromuscular Disorders 24 (2014) 707-712 Congenital myopathies with secondary neuromuscular transmission defects; A case report and review of the literature, Pedro M. Rodríguez Cruz et al., Neuromuscular Disorders 24 (2014) 1103-1110 Myotubular myopathy and the neuromuscular junction: a novel therapeutic approach from mouse models, James J. Dowling et al., Disease Models & Mechanisms 5, 852-859 (2012) Review of RYR1 pathway and associated pathomechanisms, Witherspoon J. W., Meilleur K. G., Acta neuropathologica Communications (2016) 4:121 Abbildung 1a/b: privat, mit freundlicher Genehmigung der Eltern Abbildung 2a/b: Institut für Neuropathologie, UKE Hamburg, Prof. Hagel