RISPERDAL CONSTA Das erste atypische Depotantipsychotikum Einfach überlegen

Behandlungsrelevante Krankheitsphasen der Schizophrenie AKUTE PHASE Wochen bis Monate Psychotische Erstmanifestation oder Reexazerbation und unter Umständen Selbst - oder Fremdgefährdung POSTAKUTE PHASE Ca. 3-6 Monate Rückbildung der Positivsymptomatik, aber oft noch persistierende Negativsymptomatik, kognitive Defizite und erhöhte Rezidivneigung STABILE( PARTIELLE) REMISSIONSPHASE Monate bis Jahre Weitgehend abgeklungene oder stabile residuale positive und negative Symptomatik sowie mehr oder weniger gelungene soziale ( Re-) Integration

Krankheitsverlauf und Behandlungsdauer Frühzeitige pharmakotherapeutische Akutbehandlung einer Erstmanifestation zeigt einen günstigen Einfluß auf die Langzeitprognose und verringert die Chronifizierungstendenzen. Grundsätzliche Empfehlung Erstmanifestation: Erhaltungstherapie für mindestens 1-2 Jahre 2 oder mehr Manifestationen: mindestens 4-5 jährige bzw. unbegrenzte Erhaltungstherapie Innerhalb von 9-12 Monaten nach Absetzen einer antipsychotischen Therapie erleiden ca. 70 % der Patienten mit Schizophrenie ein akutes Rezidiv im Gegensatz zu % unter Beibehaltung der Therapie mit Antipsychotika.

Rezidivprophylaxe mit oralen Antipsychotika (Antipsychotikum vs. Plazebo ) Leff und Wing Hogarty et al. Hirsch et al. Rifkin et al. ( 1971) ( 1974) (1973) (1977) N= 30; 1 J N= 374; 1 J N= 74; 9 MO N= 54; 1 J

Kontinuierliche antipsychotische Behandlung im Zentrum der Rezidivprophylaxe Häufige Krankheitsrezidive sind mit einer schlechteren Prognose für den Patienten verbunden. Gehäufte Stationäre Aufnahmen Zunehmende Residualsymptomatik Therapieresistenz Kognitive/neuropsychologische Beeinträchtigungen Unterbrechung im Beruf/in der Ausbildung Beeinträchtigung psychosozialer Kontakte

Geringere Rezidivraten unter einer kontinuierlichen antipsychotischen Therapie Rezidivraten( % ) Intermittierende orale Behandlung kontinuierliche orale Behandlung Kane JM N Engl J Med 1996; 334(1): 34-41

Non-Compliance in der antipsychotischen Langzeitbehandlung schizophrener Patienten % Non-compliance (über 1 Jahr) Falloon Et al. ( 1978) Crawford Et al. (1974)

Bei den meisten Schizophrenie-Patienten kommt es zu Behandlungsabbrüchen Fehlende Krankheitseinsicht Erinnerung an die Erkrankung Vergessen/Verweigerung der Medikamenteneinnahme Nebenwirkungen Wahrnehmung einer eingeschränkten Lebensqualität Fehlende Motivation Mangelnde Psychoedukation Compliant bedingt compliant Non-compliant Oehl M et al. Acta Psychiatr Scand 2000; 102(Suppl. 407):83-6

Ursachen der Non-Compliance schizophrener Patienten Patienten- und krankheitsbezogene Variablen -Schwere der schizophrenen Symptomatik(v.a. Größenwahn) -Mangelnde Krankheitseinsicht -Komorbidität Alkohol- Drogenmissbrauch Medikamentenbezogene Variablen -Objektive Nebenwirkungen z.B. Akathisie -Subjektive Nebenwirkungen z.B. Erleben der Medikation -Komplexität des Medikamentenregimes -Subtherapeutische oder exzessive hohe Dosierungen Beziehungs- und Unterstützungsvariablen -Mangelhafte therapeutische Beziehung -Inadäquate Unterstützung, besonders familiär -Praktische Hindernisse wie fehlende Finanzen oder Transportmittel Mod. Nach Fenton et al; 1997

Depot-Neuroleptika gewähren eine kontinuierliche Therapiesicherheit Fluphenazin Depot Fluphenazin oral Zeit( Monate) Wahrscheinlichkeit Rezidivfrei zu bleiben Hogarty et al; Arch Gen Psych 1979; 36:

Konventionelle Depot-Neuroleptika reduzieren die stationäre Behandlungsdauer Oral Depot Anteil der Zeit in stationärer Behandlung unter der jeweiligen Formulierung (%) Denham and Adamson, 1973 Devito et al, 1978 Freeman, 1980 Gottfrites and Green, 1974 Marriott and Hiep, 1976 Tegeler and Lehman, 1981 Mod. Nach Davis JM et al; Drugs 1994; 47(5):

Eigenschaften von konventionellen Depot-Neuroleptika Wirksamkeitsprofil nicht befriedigend, oft nur Kontrolle der Plussymptome Symptomkontrolle und nicht soziale Reintegration als Therapieziel Führte unter den bisherigen Bedingungen zu einer Stigmatisierung der Patienten Patienten fühlten sich z.T. übermässig kontrolliert Injektionsschmerz wegen öliger Lösung >>> hauptsächlicher Einsatz bei nicht complianten oder besonders problematischen Patienten

Therapievorteile eines Depots Sicherstellung eines antipsychotischen Schutzes Gleichmäßigere Plasmaspiegel Geringere Substanzbelastung und Vermeiden des First- pass- Effektes Kein abrupter Therapieabbruch, falls eine Injektion versäumt wird Frühzeitiges Erkennen mangelnder Therapietreue Kane JM et al Eur Neuropsychopharmacol 1998; 8: 55-56

Therapievorteile eines Depots Unterstützend im Aufbau eines regelmässigen Patientenkontaktes Bequemlichkeit/Freiheit, da keine tägliche Tabletteneinnahme erforderlich ist Patient gewinnt Abstand zur Erkrankung Viele Patienten bevorzugen langwirksame Darreichungsformen Kane JM et al Eur. Neuropsychopharmacol 1998; 8: 55-56

Patienten bevorzugen häufig Antipsychotika in Depotform Patienten( %) Walburn J et al Br. J Psychiatr 2001; 179:300-7 Wistedt, 1997 Jacobsson, 1980 Eastwood, 1997 Pereira, 1997 Hoencamp, 1995 Desai, 1999 * * mit Ausnahme einer Studie, die Depot-NL mit Risperdal oral verglich und in der 80% der Patienten die orale Behandlung bevorzugten

Patienten bevorzugen häufig Antipsychotika in Depotform Patienten ( %) Injektion besser als Tablette 1 Bevorzugen Weiter= Führung allein oder in Kombination mit oral 1 Bequemlichkeit 2 Injektion einfacher als tägliche Tabletteneinnahme 3 1 Jacobsson et al, 1980; 2 Pereira S et al, 1997; 3 Wistedt B et al, 1995

Rehospitalisierungsraten (1 Jahr) konventionelle vs. atypische Antipsychotika Konventionelle AntipsychotikaAtypische Antipsychotika Rehospitalisationsrate (%)

Risperidon in der Rezidivprophylaxe allen anderen Substanzen überlegen Das atypische Antipsychotikum Risperidon ist in der Langzeittherapie klar dem konventionellen Neuroleptikum Haloperidol in Wirksamkeit, Verträglichkeit und Rezidivprophylaxe überlegen. Csernansky JG et al, NEJM 2002; 346: 16-22

Schlussfolgerungen Die kontinuierliche antipsychotische Behandlung mit einer wirksamen und verträglichen Substanz ist der Schlüsselfaktor für eine gute Langzeitprognose der Patienten Konventionelle Depot-Neuroleptika bewirken im Vergleich zu den oralen Vergleichssubstanzen eine Senkung der Rezidiv- und Rehospitalisationsraten Oral verabreichte atypische Antipsychotika zeigen gegenüber den klassischen Substanzen eine weitere Reduktion des Rezidivrisikos und Verringerung stationärer Wiederaufnahmen

Erwartungen an die Depotform eines atypischen Antipsychotikums Wirksamkeit auf die Minussymptomatik Verbesserung kognitiver Defizite und affektiver Symptome Bessere Verträglichkeit Höhere Patientenakzeptanz Verminderung der Rezidivrate Verringerung der Rehospitalisierungsrate Höhere Chancen einer sozialen Reintegration

RISPERDAL CONSTA Das Produkt

Grundprinzip der alten, typischen Depots Voraussetzung Hydroxylgruppe (-OH) im Molekül des Neuroleptikums Veresterung mit einer Fettsäure (R-COOH) (Decansäure, Enantsäure oder Essigsäure) Ester- Depot unter Abspaltung von Wasser Lösen des Esters in einem Pflanzenöl (z.B. Sesamöl)

Nachteile der „Ester-Depots“ Basis ist eine ölige Lösung Schwieriges Handling: Aufziehen und Injektion der öligen Lösung Für den Patienten sehr schmerzhafte Injektion Risiko der Bildung von Fremdkörpergranulomen

Spaltung der „Ester- Depots“ Muskel Haloperidol Decansäure Esterase Öl Haloperidoldekanoat

Risperdal Consta Microspheres Durchmesser: µm

Der Freisetzungs-Mechanismus Frühe FreisetzungVerzögerte Freisetzung HYDRATATIONDIFFUSIONPolymer Auflösung d Risperidon Partikel Polymer Matrix

Vergleich orale Medikation vs. Depot Plasma Konzentration (simuliert) Zeitraum (Tage) Konzentration (ng/mL) Oral Depotformulierung C max 4–5 Wochen Kurze, geringe (<1%) initiale Freisetzung Latenzphase

RISPERDAL CONSTA TM (lactide co-glycolide polymer 75:25 ratio), suspended in 2ml of an aqueous diluent. Pharmakokinetisches Profil( Single Dose): Zeit( Wochen) RIS-INT-54: 50mg dose, final formulation, n=26 Active moiety (ng/mL)

Risperdal Consta Kurzzeitstudien

RIS-USA-121 Risperdal Consta vs. Placebo

Studiendesign RIS- USA- 121 – Ausschleichen der antipsychotischen Vorbehandlung Woche Plazebo 25mg 50mg 3 Wochen orales Risperdal bzw. Plazebo Placebo bzw. RISPERDAL CONSTA TM Kane J, et al. Schizophr Res 2002;(Suppl.):174 Auftitration mit oralem Risperdal (Zieldosis: 4 mg)

Risperdal Consta vs. Placebo Panss-Gesamtscore * * * *: p<0,05 vs. Plazebo * * BaselineWoche 2Woche 4Woche 6Woche 8Woche 10Woche 12Endpunkt Plazebo RIS-Microspheres 25 mg RIS-Microspheres 50 mg * (LOCF) PANSS- Gesamtscore Kane et al Schizophren Res 2002; Suppl, 174RIS- USA- 121

Signifikant bessere Wirksamkeit vs. Placebo Veränderungen PANSS- Gesamtscore Baseline vs. Endpunkt (12 Wochen ) -8,7 -6,1 2, Risperdal Consta ® 25mg Plazebo Risperdal Consta ® 50mg * * * p < 0,05 Kane J, et al. Schizophr Res 2002;(Suppl.):174 RIS-USA-121

Wirksamkeit von Risperdal Consta- Abhängigkeit von der Dosierung Endpoint (LOCF)-Analyse Dosierung (mg/Injektion) Mittlere Änderung (  SE) im PANSS Score (Plazebo) –2 –4 –6 –8 –10 PANSS totalPANSS positivPANSS negativ (Plazebo) RIS-USA-121 Kane J, et al. Schizophr Res 2002;(Suppl.):174

RIS-INT-61 Risperdal Consta vs. Risperdal oral

Studiendesign RIS-INT-61 Risperdal Consta vs. Risperdal Oral 12 Wochen Doppelblindphase: Injektion von RIS-Microspheres alle 2 Wochen oder orale Behandlung täglich Supplementierung mit Risperidon oral Injektion mit Plazebo Risperidon oral Injektion mit Risperidon-Microspheres Plazebo oral 8 Wochen run-in Injektion RIS-INT-61 Chue P, et al. Schizophr Res 2002;(Suppl.):174

Vergleichbare Wirksamkeit zu Risperdal oral BaselineWoche 8Woche 12Endpunkt RIS oral RIS-CONSTA PANSS Gesamtscore RIS-INT-61 Chue P, et al. Schizophr Res 2002;(Suppl.):174 (LOCF)

Verträglichkeit von Risperdal Consta 25mg UE Plazebo Risperdal Consta EPS 13,3 % 10,1 % Gewichtszunahme -1,4 kg 0,5 kg Prolaktin 1,0 % 4,0 % QTc-Zeit 3,4 % 1,2 % RIS-USA-121 Kane J, et al. Schizophr Res 2002;(Suppl.):174 Diabetes 1,0 % 0%

Risperdal Consta Langzeitstudien

RIS-INT-57 Langzeitwirksamkeit bei stabil eingestellten Patienten mit Schizophrenie und schizoaffektiven Störungen Injektionen alle 2 Wochen über 12 Monate in einem offenen Studiendesign 2 Wochen Auftitrierung mit oralem Risperidon 2-4 Wochen Supplementierung mit oralem Risperidon Risperidon- Microspheres 25, 50 mg Monate Fleischhacker WW, et al. Schizophr Res 2002;(Suppl.):174 RIS-INT-57

Weitere Verbesserung der Symptomatik auf lange Sicht BaselineWoche 12Woche 24Woche 36Woche 50Endpunkt Risperidon-Microspheres 25 mg - 61,9 Pkt. Risperidon-Microspheres 50 mg - 67,3 Pkt Ausgangswert PANSS Gesamtscore PANSS Gesamtscore Veränderung gegenüber Ausgangswert Fleischhacker WW, et al. Schizophr Res 2002;(Suppl.):174 RIS-INT-57

Wirksam auf alle 5 Faktoren der PANSS- Skala ** * Mittlere Veränderung vs. Baseline *p<0,01, **p<0,001 vs. Baseline Fleischhacker WW, et al. Schizophr Res 2002;(Suppl.):174 RIS-INT-57

Rehospitalisierungsraten (1 Jahr) konventionelle vs. atypische Antipsychotika Konventionelle AntipsychotikaAtypische Antipsychotika Rehospitalisations- Rate (%)

EPS von Risperdal Consta bei Langzeitbehandlung Änderung in % Fleischhacker WW, et al. Schizophr Res 2002;(Suppl.):174 RIS-INT-57 Deutlicher Rückgang einer vorbestehenden EPS-Symptomatik im ESRS-Score sowohl unter der 25mg- als auch unter der 50mg-Dosierung in der Langzeitanwendung

Gute Verträglichkeit und Sicherheit von Risperdal Consta in der Langzeitbehandlung Verbesserung der bestehenden EPS-Symptomatik über den Studienzeitraum Nur geringe Rate an Tardiven Dyskinesien (0,6 %) Mit + 2,3kg über ein Jahr geringe Gewichtszunahme Keine klinisch relevanten EKG-Veränderungen Bei nur 5% der Patienten erfolgte eine vorzeitige Studienbeendigung aufgrund unerwünschter Ereignisse RIS- INT- 57 Fleischhacker WW et al, Schizopren Res 2002, Suppl, 174

Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit Die Wirksamkeit von Risperdal Consta in den geprüften Dosierungen ist signifikant höher als die von Placebo Risperdal Consta besitzt eine vergleichbare Wirksamkeit wie Risperdal oral Sogar schon zuvor stabil eingestellte Patienten profitieren in der Langzeittherapie noch deutlich von einer Behandlung mit Risperdal Consta

Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit Eine kontinuierliche Verbesserung des psychopathologischen Befundes konnte über mindestens 6 Monate beobachtet werden Die gute Wirksamkeit von Risperdal Consta in der Langzeitbehandlung von Patienten mit schizophrenen Psychosen zeigt sich auch in einer weiteren Senkung der Rehospitalisationsrate gegenüber oral verabreichten atypischen Antipsychotika

Schlussfolgerungen zur Verträglichkeit Unter Risperdal Consta wurden weder in der Kurz- noch in der Langzeittherapie unerwartete unerwünschte Ereignisse beobachtet Die Verträglichkeit von Risperdal Consta ist sehr gut, in einer Dosierung von 25mg vergleichbar mit der von Placebo

Risperdal Consta Wie kann man auf Risperdal Consta einstellen?

Das Produkt >Risperdal Consta steht in den Wirkstärken 25mg, 37.5mg und 50mg zur Verfügung

Das Applikationsset Zwei Hypoint 20 G2“ TW Nadeln Durchstechflasche mit Risperdal CONSTA ® (Langsam freisetzendes Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension) Vorgefüllte Spritze mit Lösungsmittel für Risperdal CONSTA ® Eine Needle-Pro-System für die intramuskuläre Injektion (20 G 2“ TW Spezialnadel mit orangefarbiger Schutzkappe) Anm.: Eine Entnahme von Teilmengen aus den zur Verfügung stehenden Dosierungen ist nicht möglich !

Durchführung der Therapie Zulassung zur Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe schizophrener Psychosen Empfohlene Stardosierung: 25mg alle 2 Wochen Bei Ersteinstellung auf Risperdal Consta: Behandlung mit Risperdal oral für 3 Wochen unverändert weiterführen und dann über 1 Woche ausschleichen

Dosierung von Risperdal Consta Die empfohlene Dosierung von Risperdal Consta ist 25mg/Injektion alle 2 Wochen Einige Patienten können von höheren Dosierungen profitieren. Die Höchstdosis 50mg i.m. alle 2 Wochen sollte nicht überschritten werden. Risperdal Consta ist in den Wirkstärken 25mg, 37.5mg und 50mg erhältlich Innerhalb der ersten 3 Behandlungswochen mit Risperdal Consta muss eine zusätzliche antipsychotische Behandlung gewährleistet sein

Ersteinstellung mit Risperdal Consta Start: Risperdal Consta- Injektion+ Risperdal oral für 3 Wochen Dann: Ausschleichen von Risperdal Oral

Von Risperdal oral auf Risperdal Consta Start: Risperdal Consta Injektion+ Risperdal oral für 3 Wochen Dann: Ausschleichen Risperdal oral

Von oralem Antipsychotikum auf Risperdal Consta Start: Risperdal Consta- Injektion+ Antipsychotikum oral für 3 Wochen Dann: Ausschleichen von Antipsychotikum oral

Von altem typischen Depot auf Risperdal Consta Möglichkeit 1 Start: Risperdal Consta 1 Woche vor der letzten Depot- Injektion

Von altem, typischen Depot auf Risperdal Consta Möglichkeit 2 Start: Risperdal Consta- Injektion anstelle der letzten Depot- Injektion. Abhängig von der Frequenz, mit der das alte typische Depot gegeben wurde, zusätzlich Risperdal oral in entsprechender Dosierung für 3 Wochen.

Pharmakokinetische Besonderheiten Der Freisetzungsprozess von Risperdal Consta aus den Microspheres-Partikeln bedingt folgende Besonderheiten: > Die Auswirkung einer Dosiserhöhung ist nicht eher als drei Wochen nach der ersten Injektion der höheren Dosis zu erwarten. Bei Bedarf kann für diese Zeit eine Supplementierung mit oralem Risperidon erfolgen > Eine Dosiserhöhung sollte nicht öfter als alle 4 Wochen erfolgen

Praktische Hinweise Risperdal Consta im Kühlschrank bei 2-8°C lagern Wenn eine Kühllagerung nicht möglich ist, kann Risperdal Consta bis zu 7 Tage vor der Anwendung bei einer Temperatur nicht über 25°C gelagert werden Vor der Herstellung der Suspension den Packungsinhalt auf Raumtemperatur erwärmen Suspension sofort nach der Herstellung verwenden

Mit Risperdal Consta in neue Sphären