Infektionen des ZNS OA. A. Lechner AB-Beauftragter Univ.-Kliniken Salzburg

Überblick ZNS-Infektionen virale: Meningitis, Encephalitis, Meningoencephalitis bakterielle: Meningitis, Hirnabszess, postoperativ, Fremdkörper- assoziiert fungale: Meningitis (Kryptokokken), Aspergillus parasitäre: Toxoplasmose, Naegleria, etc. N.B.: PET-CT grundsätzlich wegen hoher Hintergrundaktivität des Gewebes deutlich limitiert

virale Meningitis/ Encephalitis/ Meningoencephalitis S ymptome: Meningitis: Fieber, Cephalea, Lethargie, im Wesentlichen normale Hirnfunktion Encephalitis: Störungen des Bewußtseins-, Verhaltens- und Persönlichkeitsänderungen, motorisch- sensorische Defizite, Sprachstörungen, im Wesentlichen gestörte Hirnfunktion Überschneidungen möglich (Meningoencephalitis)

Häufigkeitsunterschiede von Meningitis vs. Encephalitis in Abh. von viraler Ätiologie Meningitismanifestation Enteroviren Coxsackie+++ Echo+++ Polio+++ Herpesviren HSV 1+/- HSV 2+++ CMV+ VZV+++ EBV+ Encephalitismanifestation Enteroviren Coxsackie+/- Echo+/- Polio+/- Herpesviren HSV 1+++ HSV 2+/- CMV+++ VZV+/- EBV+++

Häufigkeitsunterschiede von Meningitis vs. Encephalitis in Abh. von viraler Ätiologie Meningitismanifestation diverse HIV+++ Influenza+/- Masern+++ Mumps+++ lyzytäre CM-Virus+++ Arboviren …… Encephalitismanifestation diverse HIV+++ Influenza+++ Masern+/- Mumps+ lyzytäre CM-Virus+/- Arboviren ……

virale Meningitis („aseptische M.“) Erreger: Enteroviren (Coxsackie, Echo, non-polio-Enteroviren) HSV 2 (kaum HSV 1) HIV VZV bei Kindern, als Novum Bocavirus (ST1-4) (sonst bei respiratorischen und Atemwegsinfektionen) lymphozytäre Choriomeningitis-Virus: Arenavirus der Hausmaus, relativ hohe Prävalenz, cave Schwangere und Immunsupprimierte Parechoviren beim Neonaten Mumps % bleiben ätiologisch ungeklärt Med.-assoziiert: TMP/SMX, NSARs, iv-Globulin sonstige: leptomeningeales Ca, Sarcoidose, SLE

„aseptic Meningitis mimicking TIAs“ Infection 4/13 10 Jahres-Studie, 790 Patienten mit E-dg einer TIA, davon 27 mit LP, davon 7 Personen mit aseptischer Meningitis klinisch meist sensorisches Hemisyndrom, leichte Hemiparese, Verwirrung und Aphasie, kaum meningeal, afebril N.B.: diff-dg. in Erwägung zu ziehen, falls vaskuläre Risikofaktoren für TIA wenig zutreffen: Alter, DM, St.p.TIA, familienanamnese, Rauchen, C2, VH-fli, RR, HL

virale Meningitis („aseptische M.“) Diagnostik Anamneseerhebung bzgl. Reisen und möglichen Expositionen Untersuchungsbefund *makulopapulöses Exanthem: Entero, HIV, Lues *genitale Bläschen oder Ulzerationen: HSV-2 *Soor und zervikale Lymphadenopathie: HIV *Parotitis: Mumps *asymmetrische Paresen: West Nile Encephalitis

virale Meningitis („aseptische M.“) Therapie: bei (auch nur geringem) V.a. Herpes-1-Encephalitis: Acyclovir ebenso bei V.a. VZV-Meningitis/ Meningoencephalitis: Acyclovir ansonsten symptomatisch „Long term suppression of herpes simplex 2 meningitis“ mit Valacyclovir 2x 500 mg: nicht effektiv“ CID ´12

Encephalitis Ätiologie* 76% der Fälle mit diagnostizierbarer Ätiologie …davon 37% infekt-bedingt: respiratorische Viren (Influenza, Parainfluenza, RSV, Adeno und hMPV, Arbo), Creutzfeld-Jakob, Arboviren, Tb Diagnostik CSF, Serum, respiratorische Materialien PCR, serologische Methoden bei Arbovirusinfektionen * California Encephalitis Project, Clin Infect Dis, 2013

HSV-Encephalitis Temporallappenbeteiligung auf Basis klinischer Anzeichen, Bildgebung (MRT>CT), EEG Temporallappenbeteiligung auch bei EBV, CMV, HHV-6 Diagnostik: Liquor: meist moderate Pleiozytose, Ery imLiquor assoziiert mit schwerem Verlauf und höherer Mortalität*, HSV- PCR im Liquor zu Beginn gelegentlich neg, Viruslast nicht prädiktiv für Morbidität und Mortalität empirische (Therapie): Acyclovir 10 mg/kg 3x tgl. * Poissy J et al, BMC Infect Dis, 2012: 12: 356

HSV-Encephalitis bei Immunkompromittierten CID Epidemiologie: Risiko zu erkranken im Vgl. zu Immunkompetenten idem Klinik: weniger Prodromi, weniger Fokalzeichen, eher Hirnstamm und Kleinhirn-Beteiligung, höhere Mortalität

FSME Epidemiologie: ´12: 52 hospitalisierte Fälle (´11 >100 Fälle), v.a. OÖ, Steiermark, Tirol über 50% >50a, 2 Todesfälle (9-jähriges Kind Ktn, 73-jähriger Mann Stmk) Inzidenz sinkend parallel zur Durchimpfungsrate von 5,7 (´72- ´82) auf 0,9 (´00- ´11) Diagnose: Grundsätzlich parallel zur Borreliendiagnostik bei neurol. Beteiligung IgG und IgM-Ak in Serum und Liquor PCR in EDTA und Liquor

West Nil Encephalitis Erreger: Flavivirus Epidemiologie USA: bis Okt.´ Fälle, 223 Todesfälle> 70% der Fälle in Texas, South Dakota, Mississippi, Oklahoma, Louisiana, Michigan, allerdings werden nur 2-3 % der Fälle berichtet, absolute Zahlen x höher N.B.: 80% asymptomatisch, die meisten restlichen mit mildem Verlauf, 1 von 150 mit neuroinvasivem Erkrankungsbild

West Nil Encephalitis Epidemiologie Europa 1996 in Bukarest (393 Erkrankungen, 17 Todesfälle) 1999 in Wolgograd (826 Erkrankungen, 40 Todesfälle) 2010 in Nord-Griechenland (262 Erkrankungen, 35 Todesfälle) Fälle auch in Italien (38 Fälle in Venedig, Lombardei, Emiglia Romagna), Ungarn Österreich: 3 Fälle von WN- Infektionen innerhalb der letzten 3 Jahre (alle Großraum Wien)

West Nil Encephalitis Klinik meist asymptomatisch, in etwa 20% der Infizierten relativ milder, 3 bis 6 Tage dauernder fieberhafter Infekt: Myalgie, Schwäche, Leukopenie, danach zittrig, dysarthrisch, Facialisparese Infection 10/12 die Schwere der Erkrankung mit dem Alter zu Diagnostik Nachweis spezifischer AK in Serum und Liquor PCR in Serum und Liquor wenig sensitiv

weitere Formen Dengue und ZNS: Ausbruch in NO-Brasilien (Typ 1-3), in 4% der Fälle bei mildem Verlauf, 50% der Fälle mit letalem Verlauf CID Autoimmun-Encephalitis (N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor- Enc.): Kinder und junge Frauen, häufig als paraneoplastisches Syndrom

Japan-B-Encephalitis Epidemiologie: bedeutendster Erreger viraler Encephalitis in SO-Asien, deutliche Ausbreitungstendenz (Indien, Nepal, Pakistan, Papua, N-Australien), vzt. Nachweise von Virus(bruchstücken) in Italien Eurosurveillance, 7/8/2012 Klinik: *viele Fälle klinisch inapparent, Fälle/a werden registriert, sehr wenige auf Reisen erworben *25- 30% letal, in 50% bleibende neurologische Defizite Impfprävantabel!!

progressive multifokale Leukencephalopathie (PML) Erreger: JCV=John Cunningham Virus, unterschiedliche Präsentationen bei AIDS, St.p.Transplantation, unter Biologicals Natalizumab (Tysabri®): blockiert 24-Integrin (immune cell trafficing im ZNS und GI-Trakt); IRIS im Zuge der Plasmapherese oder Immunadsorption (um Immunsuppression zu eliminieren) N.B.: Efalizumab (Raptiva®), Alemtuzimab (Campath®), Rituximab (MabThera®) prämorbide AK gegen JCV und > 2 Jahre Natalizumab prädiktiv für PML

progressive multifokale Leukencephalopathie (PML)

Guillain-Barré-Syndrom (GBS) zu 70% postinfektiös, v.a. gastrointestinal und respiratorische Infektionen CMV mit % häufigste virale Infektion mit Assoziation zu GBS, Risiko: 1:1000 bei Erstinfektion CMV-GBS-Spezifika: jüngere Patienten, häufig Fazialisparesen, Langzeitprognose relativ gut Therapie: iv-Immunglobuline, Plasmaaustausch, ??CMV- Therapie mit z.B. Gancyclovir??

bakterielle Meningitis N.B.: 20% des Blutvolumens geht intrazerebral Fieber, Nackensteifigkeit, Cephalaea, ZNS-Symptome 1/3 mit neurologischer Herdsymptomatik 14% komatös quantitative (Somnolenz, Sopor, Koma) und qualitative ZNS- Veränderungen (Verwirrtheit, psychiatrische Bilder)

bakterielle Meningitis Epidemiologie Fälle/ Jahr in Österreich, Inzidenz: 2-5/ , Meningitis-Belt 1000/ im 10-Jahres Zyklus 1/3 < 5 LJ, 2/3 < 15 LJ Meningokokken!!, Hib mittlerweile bei Kindern minimal, auch Pneumokokken (KK, Alte, z.T. durch Impfung) deutlich reduziert

bakterielle Meningitis ErregerspektrumRisikogruppen Pneumokokkenalle Altersgruppen MeningokokkenKinder, Jugendliche ListerienSenioren, Neonaten S. aureusFK, Sepsis, Hautinfektionen CNSFK, postop. Status, Drainagen H. influenzaehumorale Immundefizienz Gram-neg. ErregerSenioren, Neonaten, postop.

Globale Verteilung von Meningokokken- Subtypen

bakterielle Meningitis Klinik Triade: Fieber, Nackensteifigkeit, Bewußtseinsstörung apoplektisches Bild bei Pneumokokken-Ätiologie häufiger (36% vs 25%) Schut ES, et al, Neurocrit Care. 2012,16:421-7 erhöhte Krampfneigung bei Listerien-Ätiologie Mylonakis E, et al, Medicine, 1998;77(5):313 erhöhte Neigung zu Petechien und palpabler Purpura bei Meningokokken-Ätiologie van de Beek D, et al. N Engl J Med. 2004;351:1849

bakterielle Meningitis Diagnostik Blutkulturen LP bei fokal neurologischen Zeichen Kontraindikation LP: ZZ, Glukose, Lactat, Eiweiß, Gram, Kultur, PCR Sensitivität der Liquorkultur wird nicht durch rasche Verabreichung eines Antibiotikums beeinträchtigt

bakterielle Meningitis Therapie: cave zeitliche Verzögerung (nach 6 Stunden dramatischer Anstieg der Mortalität) keine Hochdosis oder loading-dose von β-Lactam-AB: rasche Freisetzung von Lipoteichonsre: stark immunologisch wirksam: Adh.-moleküle, TNF-α, sticking and roling von Neutrophilen <1 Monat (B-Strepto, Listerien, Gram-): Cefotaxim, Ampicillin 1 Mo- 15 a: (Meningokokken): PenG, Cefotaxim >70 a: (Listerien): Cefotaxim, Ampicillin

bakterielle Meningitis supportive Maßnahmen Antiepileptika (jeweils Bolus): Lorazepam 4- 8 mg, Diazepam mg, Phenytoin 1000 mg in 30 min, dann mg/ 24h externe Ventrikeldrainage!! Cave: Hyper/ Hypoglykämie Cave: Osmotherapie Cave: Neuroleptika (senken Krampfschwelle) N.B.: Dexamethason bei Pneumokokken Min vor Therapiebeginn (4x tgl. über 4 Tage 0,15 mg/Kg) N.B.: Therapiedauer: Meningo 7 d, Pneumo 14 d, G-/List 21 d

nosokomiale ZNS-Infektionen an der ICU Diagnostik bei Änderung der Bewusstseinslage oder fokalen neurologischen Defiziten: CT und LP (soweit nicht kontraindiziert) bei vorhandenen ZNS-Kathetern: Liquor ad K&R Liquordiagnostik: K&R, ev. TB, Pilze, Malignom- Zytologie

postoperative bakterielle Meningitis Therapie Gram-neg.: 3.-Gen.-Cephalosporine +/- Pseudomonas- wirksamkeit, Meropenem MSSA: Flucloxacillin, Rifampicin MRSA, MRSE: Vanco iv, it (20 mg), Rifampicin

postoperative bakterielle Meningitis Liquorgängigkeit diverser Antibiotika: Vancomycin1-5% Flucloxacillin22% Rifampicinhoch Linezolid66% TMP/SMX13-53%/17-63% Daptomycin5-6%

Fallbericht 69-jähriger Patient mit schwerem, konservativ therapierefraktärem essenziellem Tremor ad Implantation einer Tiefenhirnstimulation Keine wesentlichen VE, i.B. kein DM, keine Steroide, keine Immunsuppressiva, kein übermäßiger C-2-Konsum Erst-Implantation eines Systems im Jahr ´09

Fallbericht insgesamt zahlreiche Revisionen, diverse antibiotische Therapie- zyklen (Linezolid, Moxifloxacin,..) Entfernung des Systems 10/´12 In mehreren Proben: Abstriche, Liquor, Aggregatspitze S.aureus Therapievorschlag??

Gehirnabszesse Genese: *per Kontinuitatem % (Ausgangspunkte NNH, Ohr, dentogen) * hämatogen 15-30%: bei chronischen pulmonalen Infekten, Infektionen der Haut, intrabadominell, gynäkologisch, Endo- carditis, nach Ösophagusdilatationen, endoskopischen Varizensklerosierungen Mortalität: 8- 32%, bleibende Schäden in 9- 35% Abszesspunktion steril in 9- 63% der Fälle

Gehirnabszesse Gehirnabszess häufig polymikrobiell, Abszesspunktion steril in 9- 63% der Fälle Korrelation zwischen primärem Fokus und Erreger: NNH: Streptokokken, H.i., Anaerobier, Fusobakterien dentogen: Streptokokken, H.i., Anaerobier, Fusobakterien Prevotella otogen: Streptokokken, Anaerobier, Enterobacterien, Ps. pulmogen: Streptokokken, Fusobakterien, Actinomyces urologisch: Enterobacter, Ps. SHT: S.aureus, Enterobacter, Clostridium NC: S.aureus, Streptokokken, Anaerobier, Enterobacter, Ps. Endocarditis: Streptokokken, S. aureus

komplizierte Pansinusitis/ 20-jähriger Patient persistierende Cephalaea nach respir. Infekt akute Sinusitis max./ ethmoidalis rechts 28.2: Bewusstseinstrübung, Hemiparese links Subduralempyem rechts

39-jähriger Patient… ´14: Übelkeit, Cephalaea, Gesichtsfeldeinschränkung re ´14: morgendliche Kribbelparästhesien und Schwäche re Bein Labor: CRP 33 mg/dl, Leuko Schädel-MRT: Abszessbildung li occipital Gram: gram-pos.Kokken, gram-neg-Stäbchen

Weitere diagnostische Maßnahmen Thorax/Abd.-CT: geringe Pleuraergussbildung und diskrete Infiltration Mantelzone re UL, sonst ob. Wirbelsäule-MRT: o.B. NNH-CT und HNO: kein Fokus Echo: o.B.

Weitere diagnostische Maßnahmen Oberkiefer-CT: Links im Oberkiefer im Bereich der vestibulären und oralen proximalen Wurzeln des 6 zeigen sich Resorptionszonen, die um die Wurzel bis 2 mm breit sind, also dann insgesamt bis zu im oralen Bereich 8 mm durchmessende, im vestibularen Bereich 6 mm durchmessende Resorptionsgebiete, wobei die Corticalis nicht mehr entsprechend abgrenzbar scheint Der distalen Molar (8) im linken Unterkiefer scheint nur mehr noch im Bereich der Wurzeln abgrenzbar und rundherum zeigen sich ausgeprägte Resorptionszonen.

Weitere therapeutische Maßnahmen ??

Weitere therapeutische Maßnahmen Antibiotika Ceftriaxon Metronidazol Floxapen klinischer und labormäßiger Verlauf mit deutlicher Besserung

66-jähriger männlicher Patient stationäre Aufnahme aufgrund seit Anfang Juli bestehender Gangunsicherheit sowie Hemiparese links und diskrete Dysarthrie. immunsuppressive Therapie bei Arthritis psoriatica (Adalimumab), Diabetes mellitus im Rahmen der Abklärung zeigt sich eine Raumforderung im Stammganglienbereich, etwa 2 cm im Durchmesser mit randständigem Kontrastmittelenhancement.

CT-Bild KM-aufladende Läsion re Thalamus- gebiet

Verlauf div. Differenzialdiagnosen: Lymphom, Hirntumor, Abszess (bakteriell, invasive Mykose) 24.7.: stereotaktische Biopsie Histologie (Wagner-Jauregg-Pathologie/ Linz): Toxoplasmose- Encephalitis Labor: Toxo-IgG 1: 128, IgM neg, HIV neg.

Verlauf Therapiebeginn mit Pyrimethamin/ Sulfadiazin Patient wird rasch soporös Umstellung auf Pyrimethamin/ Clindamycin sukzessive Genesung mittlerweile verstorben nach fehlender Sekundärprophylaxe

HTLV-1 HTLV-1 Dermatitis, Myopathie, spastische Paraparese HTLV-1 Prävalenz in West-Afrika, S-Amerika, Japan, Naher Osten 3- 30%, in erster Linie durch Muttermilch, parenterale Kontakte: TALL, HTLV-1 assoz. Myelopathie <5% CID

Neuroborreliose Meningradikuloneuritis 2.-häufigste Manifestation der akuten Borreliose in Europa Wochen nach Exposition isolierte Meningitis od. Facialisparase, v.a. bei Kindern intensives Schmerzbild: v.a. nachts, schlechtes Ansprechen auf Analgetika, segmental, teils wechselnde Lokalisation neurologische Ausfälle in bis zu 75% nach 1- 4 Wochen Paresen, Parästhesien, v.a. Hirnnerven

Neuroborreliose weitere ZNS-Manifestationen Myeltitis: spastisch-ataktisches Gangbild, Parsen, Blasenlähmung Encephalitis zerebrale Vaskulitis und Insult: sehr selten

Neuroborreliose Diagnostik Serum: ELISA-Suchtest, IB-Bestätigungstest *positive serologische Tests alleine nicht ausreichend *negative Tests bei Symptomdauer >2- 3 Monate: keine NB *falsch positive Tests bei EBV, Lues *falsch negative Tests bei HIV, Frühphase Neuroborreliose: *zentrale- oder periphere neurologische Ausfälle *Liquorpleiozytose *Nachweis intrathekaler Borrelien-AK-Produktion

Neuroborreliose Therapie Doxycyclin 2- 3x 100 mg2- 3 Wochen Ceftriaxon 1x 2g 2- 3 Wochen Cefotaxim 3x 2g 2- 3 Wochen PenG Mio IE2 Wochen

Koinfektion von Borreliose und Anaplasmose 311 Patienten mit E.m. in 2%- 10% der Fälle koinfiziert Klinisch: hohes Fieber und Zytopenie seltener bei Koninfektion als bei Monoinfektion durch Anaplasma, allerdings bei Kultur-pos. und serologisch signifikanten intensivere Symptomatik: Fieber, Cephalea, Nachtschweiß, Rigor Diagnostik von HGA: EDTA für Buffy-coat-Ausstriche (Wright- stain, 1000 Granulozyten auf intragranulozytäre Morulae bei x Vergrößerung untersucht); PCR auf HS1/HS6, HS43/HS45, Kultur wie vorbeschrieben, ABs CID

Kryptokokken-Meningoencephalitis Epidemiologie HIV/AIDS-assoziiert (bei < 100 CD-4-Zellen), ansonsten Immunkompromittierung durch Steroide, nach Organtransplantation, Malignome, Sarkoidose, gelegentlich keine Grunderkrankung global ca. 1 Mio Fälle, ca mit letalem Verlauf Park Bj et al, AIDS, 2009, 23:

Kryptokokken-Meningoencephalitis Klinik eher allmählicher Beginn, leichtes Fieber, Cephalea, geringe meningeale Symptome, bei protrahiertem Verlauf Übelkeit, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen bei disseminiertem Auftreten Husten, Dyspnoe, Hautefflores- zenzen Bildgebung mäßiges meningeales KM-enhancement, v.a. basale Lokalisation, Hydrocephalus, Hirnödem, z.T. ringförmiges KM-enhancement

Kryptokokken-Meningoencephalitis Labor Liquordruck meist erhöht, Pleiozytose, erhöhtes Protein LP: wenig Drittel-Zellen, Tuschpräparat in 75% pos Kryptokokken-Antigen in Serum und Liquor

Kryptokokken-Meningoencephalitis Therapie Induktion (2 Wo): AmphoB: 0,7- 1,0 mg/kg/Tag Flucytosin: 100 mg/ Tag (in 4 Einzeldosen) Perfect J, et al, CID, 2010: 50: Konsolidierung (8 Wo):Fluconazol: mg Suppression (lebenslang): Fluconazol: mg