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Entstehung und Verbreitung chronisch- obstruktiver Lungenerkrankungen 5. Patientenforum Lunge Dienstag, 10. Dezember 2013 Prof. Dr. med. Holger Schulz.

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1 Entstehung und Verbreitung chronisch- obstruktiver Lungenerkrankungen 5. Patientenforum Lunge Dienstag, 10. Dezember 2013 Prof. Dr. med. Holger Schulz Institut für Epidemiologie I Helmholtz Zentrum München

2 Vortragsübersicht Bedeutung der COPD - Häufigkeit (Prävalenz), Sterblichkeit Definition der COPD – Was ist COPD? Strukturelle & funktionelle Veränderungen Schlüsselfaktoren der COPD Diagnose & Schweregrad der COPD Entstehung der COPD: Entzündung & oxidativer Stress Biomarker der COPD Begleiterkrankungen der COPD Teufelskreis der COPD

3 Haupttodesursachen - USA 1970 bis Unfälle COPD Diabetes mellitus Jahr Todesfalle pro Einwohner Jahr Herzerkrankungen Krebserkrankungen Schlaganfall WHO, COPD Key Facts, Jemal et al. 2005

4 Sterblichkeit und COPD Die 10 führenden Todesursachen weltweit, 2011 Ischämische Herzerkrankungen Schlaganfall Lungenentzündung COPD infektiöse Durchfallerkrankungen HIV/AIDS Diabetes mellitus Frühgeburt Verkehrsunfall Lungenkarzinom World Health Organization, June 2013,

5 Prävalenz der COPD – BOLD Studie Guangzhou Adana Manila Salzburg Krakow Sydney Vancouver Lexington Hannover Bergen Cape Town Reykjavik Frauen Severe and very severe (Stage III+) Moderate (Stage II) Prävalenz (%) Sydney Vancouver Salzburg Reykjavik Bergen Lexington Hannover Krakow Guangzhou Adana Manila Cape Town Männer Severe and very severe (Stage III+) Moderate (Stage II) Prävalenz (%) Buist et al Mittelwert Männer: 11,8% Mittelwert Frauen: 8,5%

6 Prävalenz der COPD in Deutschland Geldmacher et al Prävalenz: Alter & Geschlecht Prävalenz: Schweregrad

7 Was bedeutet der Begriff COPD COPD: C hronic O bstructive P ulmonary D isease chronisch obstruktive Lungenerkrankung chronisch obstruktive Lungenerkrankung Gruppe von Lungenerkrankungen mit gleichartiger Symptomatik Chronisch obstruktive Bronchitis Lungenemphysem (Schädigung des gasaustauschenden Bereichs der Lunge) Fibrotische Veränderungen (Störung normaler Heilungsprozesse) Mischformen chronisch entzündliche Erkrankung mit irreversiblen, meist fortschreitenden Gewebsveränderungen Im Vordergrund steht die Limitierung des Atemflusses Symptome des Patienten chronischer Husten (morgens, Wintermonate) chronischer Auswurf (morgens, Wintermonate) Atemnot (primär bei Belastung)

8 Aufbau unseres Atemtraktes Atemtrakt Luftröhre Bronchien Blutgefäße Zwerchfell Lunge Atemwege = luftleitende Strukturen: Luftröhre, Bronchien, Bronchiolen Lungengewebe: Alveolen (Gasaustausch) Blutgefäße: Arterien & Venen Atemmuskulatur: z.B. Zwerchfell Alveolen Lungengewebe Alveolargänge & Alveolen Gasaustausch Sauerstoffaufnahme & Kohlendioxidabgabe

9 Chronische Bronchitis Vermehrte Mukusbildung & entzündliche Veränderung in den Atemwegen Barnes 2000, Hogg 2004 COPD Gesund Bronchus Schleimpfropf Vermehrte Produktion von viskösem Schleim Eingeschränkte mukoziliäre Clearance Verlegung des Atemwegslumens durch Schleimpfropf Umbau & Verdickung der Atemwegswand Atemwegsverengung (Obstruktion) Einschränkung des Atemstromes Husten & Auswurf Atemnot COPD

10 Gesund Lungenemphysem Thomae Chronische Entzündung und Verlust von Alveolargewebe Verlust von gasaustauschendem Gewebe & Reduktion der Lungenelastizität Eingeschränkte Stabilisierung der kleinen Atemwege durch das Alveolargewebe Chronische Überblähung der Lunge Atemwegsverengung (Obstruktion) Einschränkung des Gasaustausches & Atemnot Emphysem Gesund COPD

11 Schlüsselfaktoren der COPD Umweltfaktoren - Luftverschmutzung Inhalativer Tabakkonsum (aktiv & passiv) Schadstoffbelastung im Innenraum durch Verbrennung traditioneller Biomasse zum Kochen & Heizen Schadstoffbelastung in der Umgebungsluft (Feinstaub) Arbeitsplatzbelastung durch Staub und chemische Noxen Individuelle Faktoren Genetische Prädisposition Geschlecht Häufige Atemwegsinfekte in der Kindheit Atemwegshyperreagibilität / Asthma bronchiale Eingeschränkte Lungenentwicklung Lungenfunktion im unteren Normbereich Sozio-ökonomischer Status

12 Diagnose der COPD Symptome chronischer Husten chronischer Auswurf (Atemnot - primär bei Belastung) Exposition/Prädisposition Zigarettenrauch Arbeitsplatz Familienanamnese Lungenfunktion & -struktur Lungenvolumina, Atemwegswiderstand, Gasaustauschkapazität Spirometrie Nachweis einer nicht vollständig reversiblen Atemwegsobstruktion Ganzkörperplethysmographie CO-Diffusionskapazität Blutgasanalyse Belastungstest (Spiroergometrie) Röntgenuntersuchung des Thorax COPD ?

13 Spirometrie Spirometrie FEV 1 : Einsekundenkapazität FVC: forcierte Vitalkapazität Tiffeneau-Index: FEV 1 /FVC FEV1 (L) FVC (L) FEV1/FVC (%-Soll) Gesund4,505,0090,0 COPD1,853,6550,1 Atemwegsobstruktion FEV 1 Überblähung FVC Tiffeneau-Index FEV 1 /FVC

14 Altersabhängige Entwicklung der Lungenfunktion Fletcher & Peto 1977, Weiss 2010 Gesunde Nichtraucher Exraucher (schwere COPD) Exraucher (milde COPD) Age (years) Symptome Behinderung - Invalidität Raucher COPD Lungenfunktion (%)

15 Schweregrad der COPD - GOLD Klassifikation GOLD 2013, Mackay et al 2012, Deutsche Atemwegsliga Vogelmeier et al Multidimensionale Schweregradeinteilung (neue GOLD-Klassifikation) Atemwegsobstruktion Spirometrie (nach Bronchodilatation) Symptome & Befinden COPD Assessment Test (CAT Fragebogen) Anzahl der Exazerbationen Grad der Atemwegsobstruktion FEV 1 /FVC < 0,70 GOLD 1leichtFEV 1 80%-Soll GOLD 2mittel50% FEV 1 < 80%-Soll GOLD 3schwer30% FEV 1 < 50%-Soll GOLD 4sehr schwerFEV 1 < 30%-Soll Husten & Auswurf Engegefühl Leistungsfähigkeit Befinden & Schlaf

16 Schweregrad der COPD - GOLD Klassifikation Kategorie SymptomeRisikoGrad der ObstruktionExazerbationen pro Jahr CAT A gering GOLD 1-2 1< 10 B mittelgeringGOLD C geringhochGOLD 3-4 2< 10 D mittelhochGOLD GOLD 2013

17 Schweregrad der COPD - BODE-Index Vogelmeier et al. 2007, Cazolla et al BODE-Index: Multidimensionale Schweregradeinteilung Atemwegsobstruktion Spirometrie Körperliche Leistungsfähigkeit 6-Min-Gehtest (zurückgelegte Strecke, 6MWD) Grad der Atemnot Medical Research Council Score (MRC Dyspnoe) Body-Mass-Index MRC Dyspnoe: Modifizierter Medical Research Council Score 0: keine Atemnot 1: Atemnot bei leichter Belastung 2: Atemnot bei schBOLD Studywerer Belastung 3: zu kurzatmig, das Haus zu verlassen 4: kurzatmig beim An- und Ausziehen

18 Entzündliche Reaktion in der Lunge Barnes 2004, 2013 Atemwegsepithel Bakterielle Besiedlung Phagocytose Mukoziliäre Clearance Monocyt Neutrophiler Granulozyt Fibroblast Lymphozyt Oxidativer Stress Chronische Bronchitis Fibrose Emphysem Rauchexposition Proteasen Zellaktivierung & Rekrutierung Dendritische Zellen & Makrophagen Entzündliche Reaktion

19 Mechanismen der COPD Barnes 2013 Oxidativer Stress Entzündung Vorgezogene Alterung Cortisonresistenz Lungencarcinom Emphysem Bronchitis Fibrose NF- B p38MAPK Auto- antikörper Sirtuin1 DNA Schädigung Telomere HDAC2 Anti- proteasen TGF-ß

20 Ausatemluft CO NO Pentan Äthan H 2 O 2 8-isoprostan LTB4, PGE-2 Nitro-Thiole Biomarker & COPD Tzortzaki et al. 2006, Cazzola et al. 2008, 2010 Sputum Neutrophile Lymphocyten (CD8 + ) Eosinophile Biomarker: MPO, HNL, NE, ECP, IL-8, LTB4, GRO-α, MCP1, GM-CSF, TNF-α Stickoxide Proteasen, AntiproteasenBlut Neutrophile Monocyten Entzündungsmarker: CRP, IL-6, IL-8 Antioxidative Kapazität Fibrinogen Urin Oxidativer Stress: 8-OHDG Elastin Abbau: Desmosine Bronchiale Biopsie - Lavage Neutrophile, Lymphocyten (CD8+) Eosinophile Biomarker: IL-8, IL-9, MPO, ECP, IFN-γ, CCR4, inducible protein-10, CXCR3 aus Epithelzellen GRO-α, IL-6, IL-8 IL-1b, sICAM-1 aus alveolären Makrophagen IL-8

21 Prognostische Bedeutung von Biomarkern Celli et al % 95% 90% 85% 80% 75% hsCRP <8.7 pg/mL (n=1572) hsCRP >8.7 mg/dL (n=404) p<0.001 Überlebensrate (%) 100% 95% 90% 85% 80% 75% IL-6 <4.5 pg/mL (n=1462) IL-6 >4.5 pg/mL (n=504) p<0.001 Interleukin-6 (Zytokin) 100% 95% 90% 85% 80% 75% Neutrophile <5.8x10^9/L (n=1386) Neutrophile >5.8x10^9/L (n=593) p<0.001 Neutrophiler Granulozyt Zeit (Monate) ECLIPSE Studie – Verstorbene: Alter Atemwegsobstruktion Atemnot Emphysem Belgeiterkrankungen Krankenhausaufenthalte hsCRP (hoch-sensitives c-reaktives Protein)

22 Begleiterkrankungen der COPD Barnes 2013, Netter 2008 Entzündung Mediatoren Überlaufen in den Blutkreislauf Systemische Entzündung Entzündungsmarker Skelettsystem Osteoporose Osteopenie Kardiovaskuläre Erkrankungen Bluthochdruck Ischämische Herzerkrankung Herzinsuffizienz Metabolische Erkrankungen Diabetes Metabolisches Syndrom Gastrointestinale Erkrankungen Renale Erkrankungen Muskelschwäche Gewichtverlust Auszehrung Psychische Erkrankungen Angstzustände Depressionen

23 Lebensqualität, Belastbarkeit und Psyche Vogelmeier et al. 2007, GOLD 2005 COPD Entzündung Exazerbation Mukushypersekretion Atemwegsobstruktion Zigarettenrauch Mukusclearance Atemnot, Gasaustausch Schlafstörung Schonung & Immobilität Muskelabbau Körperliche Leistungsfähigkeit Depression Lebensqualität soziale Isolation Dekompensation Herz & Kreislauf Therapie


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