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Kolorektales Karzinom (Darmkrebs) FRÜHERKENNUNG, DIAGNOSE, THERAPIE, NACHSORGE bearbeitet von: Prof. Dr. J. F. Riemann 1) Priv.- Doz. Dr. A. Eickhoff 2)

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1 Kolorektales Karzinom (Darmkrebs) FRÜHERKENNUNG, DIAGNOSE, THERAPIE, NACHSORGE bearbeitet von: Prof. Dr. J. F. Riemann 1) Priv.- Doz. Dr. A. Eickhoff 2) 1) Gastro-Liga und Stiftung LebensBlicke, ehem. Direktor der Medizinischen Klinik C, Klinikum Ludwigshafen gGmbH 2) Medizinische Klinik II, Klinikum Hanau gGmbH

2 DARMKREBSFRÜHERKENNUNG

3 Krebsneuerkrankungen in Deutschland im Jahr 2008 Robert-Koch-Institut 2008 Männer Prozent Prostata 25,4 Darm16,2 Lunge 14,3 Harnblase9,3 Magen 4,8 Niere4,7 Mund u. Rachen3,3 Frauen Prozent Brust 27,8 Darm17,5 Lunge6,4 Gebärmutterkörper5,7 Eierstock4,7 Haut4,1 Magen3,8

4 DARMKREBS HINTERGRUND Darmkrebs ist zweithäufigste Krebstodesursache in Deutschland Darmkrebs ist zweithäufigste Krebstodesursache in Deutschland Ca Menschen sterben jährlich an den Folgen des Darmkrebses Ca Menschen sterben jährlich an den Folgen des Darmkrebses Ca Personen erkranken alleine in Deutschland jährlich neu an Darmkrebs Ca Personen erkranken alleine in Deutschland jährlich neu an Darmkrebs Lebenszeitrisiko für die Entwicklung eines KRK: 6-7% Lebenszeitrisiko für die Entwicklung eines KRK: 6-7%

5 DARMKREBS- PRIMÄRPRÄVENTION WAS SIE TUN KÖNNEN Ernährung: 30-35g Ballaststoffe pro Tag von verschiedenen Nahrungsmitteln (5 Portionen Obst und Gemüse) Fett, rotes Fleisch und Alkohol reduzieren Ernährung: 30-35g Ballaststoffe pro Tag von verschiedenen Nahrungsmitteln (5 Portionen Obst und Gemüse) Fett, rotes Fleisch und Alkohol reduzieren Lebensstiländerung: Nikotinkarenz körperliche Aktivität erhöhen (30-60 Min. moderate Bewegung pro Tag) Normalgewicht anstreben (BMI < 25) Lebensstiländerung: Nikotinkarenz körperliche Aktivität erhöhen (30-60 Min. moderate Bewegung pro Tag) Normalgewicht anstreben (BMI < 25) Teilnahme an Vorsorgeuntersuchungen Teilnahme an Vorsorgeuntersuchungen

6 Effekt von Mikronährstoffen und Medikamenten noch nicht eindeutig belegt Effekt von Mikronährstoffen und Medikamenten noch nicht eindeutig belegt Diskutierte Ansätze: Calcium Folsäure Aspirin / NSAR Östrogene Ursodeoxycholsäure Phytopharmaka Antioxydantien Diskutierte Ansätze: Calcium Folsäure Aspirin / NSAR Östrogene Ursodeoxycholsäure Phytopharmaka Antioxydantien Derzeit keine Empfehlungen! S3-Leitline KRK 2008 Derzeit keine Empfehlungen! S3-Leitline KRK 2008 DARMKREBS - PRIMÄRPRÄVENTION

7 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG KARZINOGENESE Normal leichte Dysplasie mittelschw. Dysplasie Karzinom C hromosomen In stabilitäts-Pathway schwere Dysplasie

8 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG CIN Pathway Chung et al Gastroenterology 2010

9 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG Serrated-Pathway Leggett et al Gastroenterology 2010

10 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG Mikrosatelliteninstabilität (MSI) Boland et al Gastroenterology 2010 Normales Epithel MSI Adenom MSI Karzinom MLH1, MSH2, MSH6 MLH1, MSH2, MSH6, MSH3, PMS1, PMS2 TGFRBR2 IGFIIR Bax, MBD4, E2F4, TCF-4 Hypermethylierung

11 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG HEILUNGSCHANCE Die Überlebenswahrscheinlichkeit bei Dickdarmkrebs ist stadienabhängig Wird der Krebs im ersten Stadium erkannt, besteht eine Heilungschance von über 90%

12 DARMKREBS RISIKOVERTEILUNG Sporadisch74 % Pos. Familienanamnese17,5 % Pos. Familienanamnese17,5 % Hereditäres kolorektales Karzinom Hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis (HNPCC)5 % ohne Polyposis (HNPCC)5 % Familiäre Adenomatöse Polyposis Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP)1% (FAP)1% Chronisch entzündliche Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)1 % Darmerkrankungen (CED)1 % Diabetes mellitus Typ 2 Diabetes mellitus Typ 21,5%

13 DARMKREBS Lebenszeitrisiko Jasperson et al. Gastroenterology 2010

14 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG MASSNAHMEN – ASYMPTOMATISCHE BEVÖLKERUNG Früherkennungsmaßnahmen: Früherkennungsmaßnahmen (mit Evidenzgrad): jährlicher Okkultbluttest (gFOBT) ab 50 (iFOBT in Vorb.) jährlicher Okkultbluttest (gFOBT) ab 50 (iFOBT in Vorb.) (Grad der Empfehlung: A, Evidenz: Ia) seit Oktober 2002: Vorsorgekoloskopie ab vollendetem 55. Lebensjahr von Krankenkassen zugelassen, Wiederholung nach 10 Jahren seit Oktober 2002: Vorsorgekoloskopie ab vollendetem 55. Lebensjahr von Krankenkassen zugelassen, Wiederholung nach 10 Jahren (Grad der Empfehlung: A/B, Evidenz: II-2) Neuere Screening- Untersuchungen im Serum noch nicht hinreichend evaluiert (z.B. Septin 9 DNA methylation assay) Neuere Screening- Untersuchungen im Serum noch nicht hinreichend evaluiert (z.B. Septin 9 DNA methylation assay) Öffentlichkeitsarbeit und Aufklärung von Bevölkerung und ärztlichen Kollegen Öffentlichkeitsarbeit und Aufklärung von Bevölkerung und ärztlichen Kollegen DGVS Leitlinie: Z Gastroenterol 2008

15 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG OKKULTBLUTTESTUNG (FOBT) VORTEILE: ubiquitär verfügbar ubiquitär verfügbar einfach in der Durchführung einfach in der Durchführung preiswert preiswert signifikante Reduktion der Inzidenz signifikante Reduktion der Inzidenz NACHTEILE: Sensitivität max. 50%, Spezifität 90% (Verbesserung durch immunologische Stuhltestes ( iFOBT ) inzwischen belegt) Sensitivität max. 50%, Spezifität 90% (Verbesserung durch immunologische Stuhltestes ( iFOBT ) inzwischen belegt)

16 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG IMMUNOLOGISCHE FOBT (iFOBT) Sensitivität >gFOBT (Karzinom, Adenom) Sensitivität >gFOBT (Karzinom, Adenom) In anderen Ländern bereits Standard (Japan) In anderen Ländern bereits Standard (Japan) Spezifität abhängig vom Cut-off Spezifität abhängig vom Cut-off Nicht blutenden Läsionen werden nicht erkannt Nicht blutenden Läsionen werden nicht erkannt Höherer Preis (15 vs. 5) Höherer Preis (15 vs. 5) Erforderliche Anzahl von untersuchten Stuhlproben? Erforderliche Anzahl von untersuchten Stuhlproben? Tests verschiedener Anbieter vergleichbar? Tests verschiedener Anbieter vergleichbar? Dezentrale Auswertung = zentrale Auswertung? Dezentrale Auswertung = zentrale Auswertung?

17 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG KOLOSKOPIE VORTEILE: Kolon komplett einsehbar Kolon komplett einsehbar Biopsie und Polypektomie möglich Biopsie und Polypektomie möglich höchste Sensitivität und Spezifität höchste Sensitivität und Spezifität NACHTEILE: invasiv invasiv (geringe) Komplikationsrate (geringe) Komplikationsrate komplette Darmreinigung nötig komplette Darmreinigung nötig noch keine allgemeine Akzeptanz noch keine allgemeine Akzeptanz

18 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG INNOVATIVE SCREENINGVERFAHREN Ziel:Erhöhung der Teilnahme am Screening durch Erweiterung der Angebotspalette Kolon- Kapsel Kolon- Kapsel (CT – Strahlenexposition?! )- /MR- Kolonographie (noch experimentell) (CT – Strahlenexposition?! )- /MR- Kolonographie (noch experimentell) Neuere Endoskopie- Systeme: z.B. Neuere Endoskopie- Systeme: z.B. selbst navigierend selbst navigierend CT- Kolonographie Kolon- Kapsel

19 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG SCREENING VON RISIKOPATIENTEN Verwandte 1. Grades eines Pat. mit KRK: Koloskopie 10 Jahre vor dem Erstdiagnose-Alter des Indexpatienten; bei Auftreten des Karzinoms vor dem 60. Lj. Koloskopie der Verwandten spätestens ab dem 40. Lj. Verwandte 1. Grades eines Pat. mit KRK: Koloskopie 10 Jahre vor dem Erstdiagnose-Alter des Indexpatienten; bei Auftreten des Karzinoms vor dem 60. Lj. Koloskopie der Verwandten spätestens ab dem 40. Lj. HNPCC ( Lynch-Syndrom ) (Amsterdam/Bethesda- Kriterien): MSI in KRK Gewebe suchen bei Indexpat., erste genetische Beratung bei Risikopersonen mit 18. Jahren Koloskopie Screening ab 25 Lj. jährlich HNPCC ( Lynch-Syndrom ) (Amsterdam/Bethesda- Kriterien): MSI in KRK Gewebe suchen bei Indexpat., erste genetische Beratung bei Risikopersonen mit 18. Jahren Koloskopie Screening ab 25 Lj. jährlich FAP: APC-Gen bei 80 – 100 % positiv Koloskopie bei Trägern des APC-Gens, Sigmoidoskopie bei Kindern ab 10. Lj. Jährlich, Augenhintergrund FAP: APC-Gen bei 80 – 100 % positiv Koloskopie bei Trägern des APC-Gens, Sigmoidoskopie bei Kindern ab 10. Lj. Jährlich, Augenhintergrund

20 TEILNAHME AN KREBSFRÜHERKENNUNGS- MASSNAHMEN (FOBT) IN DEUTSCHLAND IM JAHR 2002 Männer:ca. 17% Frauen:ca. 34% DARMKREBS-FRÜHERKENNUNGAKZEPTANZ TEILNAHME AN VORSORGE-KOLOSKOPIE SEIT 10/2002 Bis 2009 ca. 4,5 Mio. Untersuchungen ca % der Anspruchsberechtigten

21 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG NEUE STRATEGIEN TEILNAHME AN VORSORGE-KOLOSKOPIE SEIT 10/2002 Bis 2009 ca. 4,5 Mio. Untersuchungen ca % der Anspruchsberechtigten opportunistisches Screening Was wurde erreicht ? (Stand 2010) Darmkrebsfälle verhindert Erkrankungen frühzeitig erkannt Brenner et al.; Deutsches Ärzteblatt 2010 Ziel: Nationaler Krebsplan: organisiertes Einladungsverfahren

22 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG ZIELE ZUR VERBESSERUNG DER ERGEBNISQUALITÄT Teilnahmerate mind. 45% (Ziel 70-75%) Teilnahmerate mind. 45% (Ziel 70-75%) Dokumentation und Auswertung der Screeningergebnisse erforderlich Dokumentation und Auswertung der Screeningergebnisse erforderlich Untersuchungsqualität: Untersuchungsqualität: Komplette Koloskopie in >90% Komplette Koloskopie in >90% Erfassung der Detektionsrate relevanter Läsionen Erfassung der Detektionsrate relevanter Läsionen Erfassung der 30-Tages-Komplikationsrate Erfassung der 30-Tages-Komplikationsrate Erfassung der Rate an Intervallkarzinomen Erfassung der Rate an Intervallkarzinomen EU-Leitlinie 2011

23 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG BAYERISCHES MODELLPROJEKT ZIELE DES PROJEKTES: Aufbrechen des Tabuthemas Darmkrebs in der breiten Bevölkerung Aufbrechen des Tabuthemas Darmkrebs in der breiten Bevölkerung Steigerung der Inanspruchnahme von angebotenen Früherkennungsmaßnahmen Steigerung der Inanspruchnahme von angebotenen Früherkennungsmaßnahmen Steigerung der Akzeptanz auch bei den niedergelassenen Vertragsärzten Steigerung der Akzeptanz auch bei den niedergelassenen Vertragsärzten Beteiligte: Deutsche Krebsgesellschaft, Krebshilfe, Industrie, Krankenkassen und Ärzteverbände, Medien Beteiligte: Deutsche Krebsgesellschaft, Krebshilfe, Industrie, Krankenkassen und Ärzteverbände, Medien Altenhofen et al.; Deutscher Ärzteverlag 1999

24 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG BAYERISCHES MODELLPROJEKT Vor Beginn des Projektes:Männer % Frauen % = Steigerung um 15 % (Männer) und 30 % (Frauen) Nach Beginn des Projektes:

25 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG ÖFFENTLICHKEITSARBEIT: NETZWERK (gegründet 2003) KBV

26 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG BEISPIEL FÜR ÖFFENTLICHKEITSARBEIT Anschrift: Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung der Krankheiten von Magen, Darm und Leber sowie von Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung (Gastro-Liga) e. V. Friedrich-List-Straße 13 D Gießen Telefon: +49 (0) 641/ Telefax: +49 (0) 641/ Spendenkonto: Deutsche Apotheker- und Ärztebank Mannheim Konto-Nr. : BLZ:

27 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG BEISPIEL FÜR ÖFFENTLICHKEITSARBEIT Anschrift: Geschäftsstelle Bremserstrasse 79 D Ludwigshafen Telefon: 0621/ Telefax: 0621/ Spendenkonten: Sparkasse Vorderpfalz Konto-Nr.: 968 BLZ: BW Bank Mannheim Konto-Nr.: 4961 BLZ:

28 DARMKREBSDIAGNOSE

29 DARMKREBS-DIAGNOSE DARMKREBS-DIAGNOSE SYMPTOME HämatochezieAnämieSchmerzenGewichtsverlustObstipationLeistungsknickDiarrhoe Häufigkeit

30 DARMKREBS - DIAGNOSE PRÄOPERATIVE STAGING-DIAGNOSTIK Obligat: Anamnese, insbes. familiäre Häufung Anamnese, insbes. familiäre Häufung Körperliche (+ rektal-digitale!) Untersuchung, Laborroutine + CEA Körperliche (+ rektal-digitale!) Untersuchung, Laborroutine + CEA Röntgen-Thorax in 2 Ebenen, EKG Röntgen-Thorax in 2 Ebenen, EKG Vollständige Koloskopie mit Biopsie; bei nicht passierbarer Stenose: Koloskopie 3-6 Monate postoperativ, alternativ virtuelle Kolonographie Vollständige Koloskopie mit Biopsie; bei nicht passierbarer Stenose: Koloskopie 3-6 Monate postoperativ, alternativ virtuelle Kolonographie Abdominelle Sonographie Abdominelle SonographieOptional: CT Abdomen, CT Thorax, MRT, EUS, Zytogenetik der Tumorzellen aus Biopsie oder Stuhl CT Abdomen, CT Thorax, MRT, EUS, Zytogenetik der Tumorzellen aus Biopsie oder Stuhl

31 DARMKREBS - DIAGNOSE TNM-KLASSIFIKATION Tx nicht feststellbar T0 kein Tu T1Submukosa T2 Muscularis propria T3Subserosa, nichtperit. perikol./perirect. Gewebe T4andere Organe/Strukturen/ viszerales Peritoneum N0keine regionären LK N1 1-3 perikolische/ perirektale LK N2>3 N2>3 N3LK entlang der darmversorgenden Arterien M0 keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen

32 DARMKREBS - DIAGNOSE STADIEN UICC-StadiumTNM-Stadium UICC IT 1/2, N 0, M 0 UICC IIT 3/4, N 0, M 0 UICC IIIjedes T, N 1-3, M 0 UICC IVjedes T, jedes N, M 1

33 DARMKREBS - DIAGNOSE STADIENABHÄNGIGES ÜBERLEBEN Winawer, NEJM ,2 0,4 0,6 0, Dukes A / UICC I Dukes B / UICC II Dukes C / UICC III Dukes D / UICC IV Jahre

34 DARMKREBSTHERAPIE

35 DARMKREBS - THERAPIE Endoskopie (T1-Karzinom) Endoskopie (T1-Karzinom) Chirurgie Chirurgie Chemotherapie (neoadjuvant, adjuvant, palliativ) Chemotherapie (neoadjuvant, adjuvant, palliativ) Radiotherapie (Rektum-Ca) Radiotherapie (Rektum-Ca) In Abhängigkeit vom Tumorstadium:

36 DARMKREBS – THERAPIE Endoskopische Resektion Prognostisch und technisch möglich bei kolorektalen T1-Karzinomen die Mukosa oder maximal die Submukosa infiltrieren Techniken:Endoskopische-Mukosa-Resektion (EMR) Endoskopische-Submukosa-Dissektion (ESD) 3% 8% 23% LK- Metastasen Prognostische Grenze der ER: T1-sm2 !

37 DARMKREBS – THERAPIE Endoskopische Resektion Piece- meal EMR En bloc Resektion:77-92% Perforation: 4% Blutung: 7% Lokalrezidiv: 0-11% Metachr. Karzinome:3,4-10,2% En-bloc ESD im Kolon

38 DARMKREBS – THERAPIE Endoskopische Resektion von T1-Karzinomen Exzision in toto Nein Ja Differenzierungsgrad G3/4 G1/2 Lymphgefäßeinbrüche Ja Nein Tiefeninfiltration Sm3 Sm1/2 Tumorzelldissoziation mäßig/stark OP- Indikation Keine OP

39 DARMKREBS – THERAPIE OPERATION Onkologisch radikale Tumorresektion unter Mitnahme der lokoregionären Lymphknoten entsprechend der Gefäßversorgung Operationsziele: R0-Resektion R0-Resektion Dekompression des Kolons Dekompression des Kolons Wiederherstellung der Kontinuität Wiederherstellung der Kontinuität Laparoskopische Resektion möglich

40 DARMKREBS – THERAPIE NEOADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (REKTUM-CA) Empfehlung: UICC-Stadium I: keine perioperative Therapie UICC-Stadium I: keine perioperative Therapie UICC-Stadium II und III: neoadjuvante Radiotherapie (5x5Gy) oder Radiochemotherapie (5FU, ggf. Folinsäure) UICC-Stadium II und III: neoadjuvante Radiotherapie (5x5Gy) oder Radiochemotherapie (5FU, ggf. Folinsäure) Sondersituation: cT1/2-Karzinome mit fraglichem LK- Befall: primäre OP, ggf. adjuvante RCT bei pN+ Sondersituation: cT1/2-Karzinome mit fraglichem LK- Befall: primäre OP, ggf. adjuvante RCT bei pN+

41 DARMKREBS – THERAPIE ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (REKTUM-CA) Empfehlung: Bei primärer OP (ohne neoadjuvante Therapie): Bei primärer OP (ohne neoadjuvante Therapie): - UICC Stadium I: bei R0 Resektion: keine adjuvante Therapie - UICC Stadium I: bei R0 Resektion: keine adjuvante Therapie - UICC-Stadium II und III: adjuvante Radiocheomotherapie - UICC-Stadium II und III: adjuvante Radiocheomotherapie Nach neoadjuvanter Radio(chemo)therapie: Nach neoadjuvanter Radio(chemo)therapie: -adjuvante Chemotherapie unabhängig vom postoperativen Tumorstadium (also auch bei kompletter Remission oder UICC-Stadium I und II) indiziert. -adjuvante Chemotherapie unabhängig vom postoperativen Tumorstadium (also auch bei kompletter Remission oder UICC-Stadium I und II) indiziert.

42 DARMKREBS – THERAPIE ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (KOLON-CA) I Ziel: Reduktion der Rezidivrate (mikroskopische Metastasierung!) Ziel: Reduktion der Rezidivrate (mikroskopische Metastasierung!) Voraussetzungen: Voraussetzungen: - R0-Resektion - R0-Resektion - Chemotherapeutika mit hoher Ansprechrate für Tumor (>50 %) - Chemotherapeutika mit hoher Ansprechrate für Tumor (>50 %) - Beginn innerhalb 6 Wochen postoperativ - Beginn innerhalb 6 Wochen postoperativ Kontraindikationen: (Auswahl) Kontraindikationen: (Auswahl) - Leberzirrhose Child Pugh B und C - Leberzirrhose Child Pugh B und C - Herzinsuffizienz NYHA III/IV - Herzinsuffizienz NYHA III/IV - (prä-)terminale Niereninsuffizienz - (prä-)terminale Niereninsuffizienz Alter ist KEINE Kontraindikation! Aber: FOLFOX mit mehr Nebenwirkungen bei Patienten >70 Jahre! (hier 5-FU/ LV erste Option )

43 DARMKREBS – THERAPIE ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (KOLON-CA) II UICC- Stadium I nach R0- Resektion: keine adjuvante Therapie UICC- Stadium I nach R0- Resektion: keine adjuvante Therapie UICC- Stadium II nach R0- Resektion: UICC- Stadium II nach R0- Resektion: - adjuvante Chemotherapie kann durchgeführt werden: - adjuvante Chemotherapie kann durchgeführt werden: - sie sollte erwogen werden z.B. bei Patienten mit Risikofaktoren (T4-Stadium, Tumorperforation/-einriss, Operation unter Notfall- bedingungen, Anzahl untersuchter Lymphknoten<12) - sie sollte erwogen werden z.B. bei Patienten mit Risikofaktoren (T4-Stadium, Tumorperforation/-einriss, Operation unter Notfall- bedingungen, Anzahl untersuchter Lymphknoten<12) - Substanzen: Fluoropyrimidine als Monotherapie - Substanzen: Fluoropyrimidine als Monotherapie Benefit für Stadium II zunehmend in Frage gestellt (OConnor, JCO 2011) - Cave: keine Therapie bei Mikrosatelliteninstabilität (Andre et al., JCO2010) - Cave: keine Therapie bei Mikrosatelliteninstabilität (Andre et al., JCO2010) UICC- Stadium III nach R0- Resektion: adjuvante Therapie indiziert UICC- Stadium III nach R0- Resektion: adjuvante Therapie indiziert

44 DARMKREBS – THERAPIE ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (KOLON-CA) III Standardtherapie im UICC-Stadium III (jedes T, N1-3, M0): Standardtherapie im UICC-Stadium III (jedes T, N1-3, M0): FOLFOX- Protokoll: 5-FU + Folinsäure+ Oxaliplatin (Eloxatin®) oder XELOX- Protokoll: Capecitabine + Oxaliplatin (vergleichbare Effektivität wie FOLFOX (XELOXA-Studie)) bei KI gegen Oxaliplatin orale Fluoropyrimide als Monotherapie indiziert bei KI gegen Oxaliplatin orale Fluoropyrimide als Monotherapie indiziert Kombination mit Biologicals bislang nicht effektiv (NSABP-Co8, No147-Studie und Avant-Studie, Ergebnisse PETACC-8 stehen aus) Kombination mit Biologicals bislang nicht effektiv (NSABP-Co8, No147-Studie und Avant-Studie, Ergebnisse PETACC-8 stehen aus) Prädiktive Marker: -BRAF-Mutation Prädiktive Marker: -BRAF-Mutation -Lokalisation rechtes Kolon -Zeit bis Rezidiv <18 Monate

45 DARMKREBS – THERAPIE OPERABLE LEBERMETASTASEN FONG-Score jeweils ein Punkt für: Größe der Einzelmetastase >5cm Krankheitsfreies Intervall <12 Monate Anzahl der Metastasen >1 Nodal positiver Primärtumor CEA präoperativ >200 ng/ml Schmiegel et al.; S3-Leitlinie KRK, Z Gastroenterol 2008

46 DARMKREBS – THERAPIE RESEKTION VON ISOLIERTEN LEBER- /LUNGENMETASTASEN 30% aller KRK entwickeln Metastasen, primäre OP in % möglich, 5-Jahres-Überleben nach radikaler Operation % 30% aller KRK entwickeln Metastasen, primäre OP in % möglich, 5-Jahres-Überleben nach radikaler Operation % Isolierte Metastasen (Leber, Lunge) sollen reseziert werden (beurteilt durch erfahrenen Chirurgen) Isolierte Metastasen (Leber, Lunge) sollen reseziert werden (beurteilt durch erfahrenen Chirurgen) Fong - Score > 2: präoperativ FDG-PET - CT, da in ca. 25 % Änderung der therapeutischen Strategie (Zukunft: molekularer Rezidivscore wird klinischen FONG-Score ablösen) Fong - Score > 2: präoperativ FDG-PET - CT, da in ca. 25 % Änderung der therapeutischen Strategie (Zukunft: molekularer Rezidivscore wird klinischen FONG-Score ablösen) Perioperative Therapie kann in den meisten Fällen heute diskutiert werden (sofortige OP bei isolierten, kleinen Filiae): Perioperative Therapie kann in den meisten Fällen heute diskutiert werden (sofortige OP bei isolierten, kleinen Filiae): -Hochsignifikante Verbesserung der PFS von 30% auf 38% (EORTC-Studie) aber (noch) keine Verbesserung des Überleben -daher: Benefit der frühen perioperativen Therapie ungeklärt

47 DARMKREBS – THERAPIE PALLIATION Strahlen- / Chemotherapie Strahlen- / Chemotherapie Nd-YAG-Laservaporisation Nd-YAG-Laservaporisation Selbstexpandierende Metallstents Selbstexpandierende Metallstents Argon-Plasma-Koagulation Argon-Plasma-Koagulation Adäquate Schmerzbehandlung Adäquate Schmerzbehandlung

48 DARMKREBS – THERAPIE Lokoregionäre Verfahren RFA RFA Lasertherapie Lasertherapie Stereotaktische Bestrahlung Stereotaktische Bestrahlung Möglicher Benefit und Überlebenszeitverlängerung durch Kombination (z.B. intra-OP-RFA) Endgültige Daten stehen aus

49 DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE Allgemeine Empfehlungen CTX grundsätzlich indiziert wegen Überlebensvorteil (Alter keine KI), Beginn bei Diagnose von Tumor/ Metastasen CTX grundsätzlich indiziert wegen Überlebensvorteil (Alter keine KI), Beginn bei Diagnose von Tumor/ Metastasen Indikation zur CTX: Primärtumor kann belassen werden Ausnahmen: stenosierendes Tumorwachstum und/ oder eine Hb- relevante Blutung Indikation zur CTX: Primärtumor kann belassen werden Ausnahmen: stenosierendes Tumorwachstum und/ oder eine Hb- relevante Blutung Zugang zu allen verfügbaren Medikamenten ermöglichen Zugang zu allen verfügbaren Medikamenten ermöglichen R0-resektable Metastasen (Leber) sollen reseziert werden (beurteilt durch erfahrenen Chirurgen) R0-resektable Metastasen (Leber) sollen reseziert werden (beurteilt durch erfahrenen Chirurgen)

50 DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE Klinische Einteilung der Patienten Gruppe 1 PrimärresektableMetastasen Gruppe 2 PotenziellresektableMetastasen Gruppe 3 Wahrscheinlich nie resektableMetastasen symptomatisch rasch progredient asymptomatisch langsame Progression 20-40% ausschließlich Lebermetastasierung 60-80% >2 Organe betroffen

51 DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE Strategien – M1: isolierte, irresektable Leber-/Lungenfiliae CTx bei irresektablen Leber-M1: systemische Therapie CTx bei irresektablen Leber-M1: systemische Therapie Wichtig: regelmäßige Evaluation einer möglichen sekundären Resektabilität (RECIST-Kriterien) Therapieziel Remissionsinduktion: Wahl der primär effektivsten Kombinationstherapie (FOLFOXIRI), intensivierte Therapie mit Antikörper (CELIM-Studie) nicht effektiver Therapieziel Remissionsinduktion: Wahl der primär effektivsten Kombinationstherapie (FOLFOXIRI), intensivierte Therapie mit Antikörper (CELIM-Studie) nicht effektiver K-ras-Testung bei Einsatz von EGFR-Antikörpern! K-ras-Testung bei Einsatz von EGFR-Antikörpern! Die Hepatotoxizität der CTx (z. B.Chemotherapie- Die Hepatotoxizität der CTx (z. B.Chemotherapie- assoziierte Steatohepatitis (CASH)) entscheidend für Therapiedauer vor OP (abhängig von Zyklenzahl, in differentialtherapeutische Entscheidung und OP- Planung miteinbeziehen!) Resektion der Ausgangsläsionen anstreben Resektion der Ausgangsläsionen anstreben

52 DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE Strategien – M1 symptomatisch Patienten mit tumorbedingten Symptomen, Organkomplikationen oder raschem Progress sollten unter Berücksichtigung des Allgemeinzustandes des Patienten eine möglichst effektive Kombinationstherapie erhalten (intensivierte Therapie) Patienten mit tumorbedingten Symptomen, Organkomplikationen oder raschem Progress sollten unter Berücksichtigung des Allgemeinzustandes des Patienten eine möglichst effektive Kombinationstherapie erhalten (intensivierte Therapie)

53 DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE Strategien – weniger intensive Therapie Infusionale Protokolle und orale Fluoropyrimidine sind hinsichtlich der Hämatotoxizität günstiger als 5-FU-Bolus (Mayo- Protokoll) Infusionale Protokolle und orale Fluoropyrimidine sind hinsichtlich der Hämatotoxizität günstiger als 5-FU-Bolus (Mayo- Protokoll) Bei Patienten mit multiplen Metastasen ohne Option für Resektion nach Metastasenrückbildung ohne tumorbezogene Symptome oder Organkomplikationen und/oder schwerer Komorbidität kann eine Monotherapie als Erstlinientherapie eingesetzt werden Bei Patienten mit multiplen Metastasen ohne Option für Resektion nach Metastasenrückbildung ohne tumorbezogene Symptome oder Organkomplikationen und/oder schwerer Komorbidität kann eine Monotherapie als Erstlinientherapie eingesetzt werden Fluoropyrimidin-Monotherapie: orale 5 FU-Gabe (Capecitabine) ! Fluoropyrimidin-Monotherapie: orale 5 FU-Gabe (Capecitabine) !

54 DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE – FIRST LINE Standard- Kombinationstherapie (keine Wertung): Folfox = Folfiri (Bolusprotokolle (IFL) obsolet) XELOX = Folfox (+/- Bev) XELOX = Folfox (+/- Bev) CapIri: Datenlage schlechter, dennoch Empfehlung CapIri: Datenlage schlechter, dennoch Empfehlung (mit Dosisreduktion, siehe Zulassung) (mit Dosisreduktion, siehe Zulassung) FOLFOXIRI (vor allem vor Lebermetastasenresektion) FOLFOXIRI (vor allem vor Lebermetastasenresektion) Fluoropyrimidin + Bevacizumab Fluoropyrimidin + Bevacizumab Oxaliplatin + Fluoropyrimidin (5-FU oder Cape) + Bevacizumab Oxaliplatin + Fluoropyrimidin (5-FU oder Cape) + Bevacizumab Folfiri + Bevacizumab Folfiri + Bevacizumab Folfox + Cetuximab* (zugelassen, aber keine generelle Empfehlung) Folfox + Cetuximab* (zugelassen, aber keine generelle Empfehlung) Folfox + Panitumumab* Folfox + Panitumumab* Folfiri + Cetuximab* (benefit nur marginal) Folfiri + Cetuximab* (benefit nur marginal) *nur bei K-ras Wildtyp-Expression im Tumor Entscheidung über Biologicals in der First line- Therapie je nach Allokation in die Patientengruppen 1-3 !

55 DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE – 2nd/3rd LINE Kombinationstherapie - genannte Protokolle (keine Wertung) nach Progress nur Irinotecan weiter, nicht Cetuximab oder Bev. nach Progress nur Irinotecan weiter, nicht Cetuximab oder Bev. Folfiri, Folfox, Capox Folfiri, Folfox, Capox Irinotecan + Cetuximab* (nach Irinotecan-Versagen) Irinotecan + Cetuximab* (nach Irinotecan-Versagen) Folfox + Bevacizumab Folfox + Bevacizumab Mitomycin + Fluoropyrimidin Mitomycin + Fluoropyrimidin Monotherapie (Drittlinientherapie) Cetuximab* (keine Zulassung) Cetuximab* (keine Zulassung) Panitumumab* Panitumumab* nicht Irinotecan mono nicht Irinotecan mono *nur bei K-ras Wildtyp-Expression im Tumor

56 DARMKREBS – THERAPIE Deeskalations- und Stop-and-Go-Strategien OPTIMOX-Protokolle: Ziel Reduktion der Oxaliplatin-Toxizität FOLFOX 4 und 7 für 6 Zyklen gefolgt von 12 Zyklen LV+5-FU (Stop- and-Go) FOLFOX 4 und 7 für 6 Zyklen gefolgt von 12 Zyklen LV+5-FU (Stop- and-Go) Aktuelle Studien mit Biologicals (COIN, MACRO, NORDIC, ACT) Aktuelle Studien mit Biologicals (COIN, MACRO, NORDIC, ACT) Fazit: keine Unterlegenheit des Stop-and-Go Konzepts Fazit: keine Unterlegenheit des Stop-and-Go Konzepts Offene Fragen Dauer der Induktionstherapie? Dauer der Induktionstherapie? Dauer der Deeskalation/Stop-and-Go-Phase (bis Progression oder fix)? Dauer der Deeskalation/Stop-and-Go-Phase (bis Progression oder fix)? Stellenwert der Biologicals in der Erhaltungstherapie? Stellenwert der Biologicals in der Erhaltungstherapie? Subgruppenanalysen und Evaluation von Biomarkern? Subgruppenanalysen und Evaluation von Biomarkern?

57 DARMKREBS – THERAPIE k-ras Status Prädiktiver Marker für Ansprechen bei Therapie mit Cetuximab und Panitumumab= kein benefit bei k-ras- Mutation!

58 ZUSAMMENFASSUNG anti-EGFR Antikörper KRAS-Wildtyp vergleichbare Effektivität von FOLFIRI und FOLFOX vergleichbare Effektivität von FOLFIRI und FOLFOX Kombination mit infusionalem Fluoropyrimidin Kombination mit infusionalem Fluoropyrimidin keine Kombination von Cetuximab mit Capecitabin + Oxaliplatin keine Kombination von Cetuximab mit Capecitabin + Oxaliplatin keine Kombination von Cetuximab mit Bolus-5-FU + Oxaliplatin keine Kombination von Cetuximab mit Bolus-5-FU + Oxaliplatin gleiches gilt prinzipiell ebenso für Panitumumab (aber: Zulassung derzeit nur als Monotherapie in 2 nd -line) gleiches gilt prinzipiell ebenso für Panitumumab (aber: Zulassung derzeit nur als Monotherapie in 2 nd -line)KRAS-Mutation keine Gabe von Cetuximab (neg. Effekt in Kombination mit Oxalipl.) keine Gabe von Cetuximab (neg. Effekt in Kombination mit Oxalipl.) bei KRAS codon 13 Mutation Hinweise für pos. Effektivität von Cetuximab bei KRAS codon 13 Mutation Hinweise für pos. Effektivität von CetuximabBRAF-Mutation schlechte Prognose, aber Hinweise für Benefit von Cetuximab schlechte Prognose, aber Hinweise für Benefit von Cetuximab

59 ZUSAMMENFASSUNG anti-VEGF Antikörper KRAS-/ BRAF-Mutation limitierte Datenlage: KRAS-Status negativ prädiktiv KRAS-Status negativ prädiktiv BRAF-Status wahrscheinlich prognostisch, aber nicht prädiktiv relevant BRAF-Status wahrscheinlich prognostisch, aber nicht prädiktiv relevantChemotherapie-Backbone keine gesicherte Relevanz keine gesicherte Relevanz

60 DARMKREBS – THERAPIE Aktuelles zur Targeted Therapie Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKI) aktuell 2 Substanzen verfügbar: Aflibercept und Regorafenib (Benefit in 2 Phase-III-Studien, u.a. VELOUR-Studie) aktuell 2 Substanzen verfügbar: Aflibercept und Regorafenib (Benefit in 2 Phase-III-Studien, u.a. VELOUR-Studie) Nur in Studien und Kombination mit Standard-Chemotherapie Nur in Studien und Kombination mit Standard-Chemotherapie Kombination von Anti-VEGF und Anti-EGFR (duale Inhibierung der Angiogenese und EGFR) kein Benefit ! kein Benefit ! deutlich mehr Nebenwirkungen und Komplikationen deutlich mehr Nebenwirkungen und Komplikationen

61 DARMKREBS – THERAPIE Intelligenter Einsatz der vorhandenen Substanzen Zugelassene Substanzen 5-FU/LV 5-FU/LV Capecitabin Capecitabin Irinotecan Irinotecan Oxaliplatin Oxaliplatin Bevacizumab Bevacizumab Cetuximab Cetuximab Panitumumab Panitumumab Klinische Einordnung der Patienten Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Molekularbiologische Zuordnung Pharmakodynamische Parameter Definition genomischer Varianten auf Keimbahn Ebene geeignet K-ras (EGFR, MSI?) DPD, CD, TS, TP, Topo-I, UGT-1 SNP-Analysen

62 DARMKREBS – THERAPIE Ansprechen auf systemische Therapie Beyond RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) RECIST-Ansprechen korreliert häufig nicht mit Prognose der Patienten RECIST-Ansprechen korreliert häufig nicht mit Prognose der Patienten Gründe: AK führen weniger zur Verkleinerung der Tumore, obwohl PFS und Überleben signifikant verlängert (u.a. zystische Regression von Filiae) Gründe: AK führen weniger zur Verkleinerung der Tumore, obwohl PFS und Überleben signifikant verlängert (u.a. zystische Regression von Filiae) Aktuelle Entwicklungen Wasserfallplots= Veränderung der Tumorvolumenreduktion pro Einzelpatient Wasserfallplots= Veränderung der Tumorvolumenreduktion pro Einzelpatient Zukunft: Histopathologische und morphologische Ansprechparameter Zukunft: Histopathologische und morphologische Ansprechparameter

63 DARMKREBSNACHSORGE

64 UICC-Stadium I: keine regelmäßige Nachsorge wegen geringer Rezidivrate und günstiger Prognose DARMKREBS – NACHSORGE NACH R0-RESEKTION EINES KOLOREKTALEN KARZINOMS

65 UICC-Stadium II und III: UntersuchungMonate Anamnese, körp.Untersuch., CEAXXXXXXX Koloskopie(X) # X AbdomensonographieXXXXXXX Sigmoidoskopie (Rektoskopie) * XXXX Spiralcomputertomographie x X Röntgen Thorax (kein Konsens) # Nur wenn präoperativ keine komplette Koloskopie * Nur beim Rektumkarzinom ohne neoadjuvante oder adjuvante Radiochemotherapie x Nur beim Rektumkarzinom 3 Monate nach Abschluß der tumorspezifischen Therapie (Operation bzw. adjuvante Strahlen-/Chemotherapie) als Ausgangsbefund


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