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Aktuelle adjuvante Therapie des Mammakarzinoms. Adjuvante Chemotherapie des Mammakarzinoms Welche Substanzen????? Welches Chemotherapieregime?? Welche.

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Präsentation zum Thema: "Aktuelle adjuvante Therapie des Mammakarzinoms. Adjuvante Chemotherapie des Mammakarzinoms Welche Substanzen????? Welches Chemotherapieregime?? Welche."—  Präsentation transkript:

1 Aktuelle adjuvante Therapie des Mammakarzinoms

2 Adjuvante Chemotherapie des Mammakarzinoms Welche Substanzen????? Welches Chemotherapieregime?? Welche Dauer? Welche Dosisintensität????

3 AdjuvantesystemischeTherapie PrimäresystemischeTherapie

4 Adjuvante vs. primär systemische Therapie Was wird wie chemotherapiert Angaben in % C. Jackisch

5 St. Gallen 2005: Risikokategorien Mammakarzinom Nodal negativ – Nodal positiv (1-3 LK+) p T  2 cm (invasive Komponente) + Grading 1 + Alter  35 Jahre + V 0 + Keine Her2neu Überexpression oder Amplifikation Niedriges Risiko * <1% Verbesserung des Jahre Mittleres Risiko p T > 2 cm (invasive Komponente) oder Grading 2-3 oder Alter < 35 Jahre oder V 1 oder Her2neu Überexpression oder Amplifikation N (+ Her2neu negativ) Goldhirsch A. et al Ann Oncol epub Sept 7, 2005

6 St. Gallen 2005: Risikokategorien Mammakarzinom Nodal positiv (≥4 LK+) Jedes N + und zusätzlich L 1 oder V 1 oder Her2neu Überexpression Hohes Risiko

7 SYSTEMTHERAPIE NODALNEGATIVNODALPOSITIV C H T EndokrineTherapie EndokrineTherapie EndokrineTherapie EndokrineTherapie REZEPTORNEGATIVREZEPTORPOSITIVREZEPTORNEGATIVREZEPTORPOSITIV

8 Adjuvante Chemotherapie Dann aber auch richtig…

9 RFS & OS 20 Jahre nach Mastektomie (CMF N + ) > 85 % % < 65 % control > 85 % % < 65 % control Probability of OS Probability of RFS Jahre nach Mastektomie SYSTEMISCHE THERAPIE Qualität + Quantität = ÜBERLEBEN Qualität + Quantität = ÜBERLEBEN Bonadonna J et al N Engl J Med 1995;332: C. Jackisch

10 Analysis of average dose intensity of chemotherapy Dose - Modification Dose Reduction (DR) Dose Delay (DD) PLANNED THERAPY Adjuvant Chemotherapy Cycles TDaverage total dose TDIaverage total dose intensity RTDIrelative total dose intensity total dose intensity Planned Dose on Time in Clinical Practice C. Jackisch

11 RTDI CMF E / A Gesamt < 85%15.4%15.6%15.4% > 85%84.6%84.4%84.6% RTDI Strahlentherapie + CHT keine oder nach vor oder während* keine oder nach vor oder während* < 85% 8.2% 18.4% > 85% 91.8% 81.6% X 2 = 3.82; df = 1; *p = 0.05 Jackisch C et al. Geburtsh Frauenheilk 2003

12 Adjuvante Chemotherapie Wenn die Indikation stimmt, ist das Alter keine KI…

13 Chemotherapie bei älteren Patienten Erkrankungsfreies Überleben - nach Therapie und Alter Muss et al, ASCO 2003, #11 C. Jackisch

14 Years After Diagnosis Cumulative Survival Mastectomy + adjuvant therapy Mastectomy Tamoxifen Miscellaneous No treatment Breast-conserving surgery alone Breast-conserving surgery plus adjuvant therapy Therapie des Mammakarzinoms „Elderly Women ≥ 80 Jahre“ Bouchardy C J Clin Oncol 2003;21: n=407 ( ) Geneva Cancer Registry C. Jackisch

15 Adjuvante Chemotherapie FLOPS & TOPS…

16 Adjuvante Chemotherapie Mamma - CA 6 x CMF 4 x AC 4 x A  3 x CMF; 4 x EC  3 x CMF 6 x FEC 4 x AC  4 x Paclitaxel  4 x Docetaxel 6 x TAC; 3 x FEC  T; 4 x AT  3 x CMF 6 x Carboplatin/Docetaxel Dosisdichte Regime (CALGB, AGO) Chemotherapie plus Trastuzumab Weiterentwicklung der Regime

17 Anthracycline vs CMF Metaanalyse Anthrazyklinhaltige Therapie CMF 61,4 57,9 Kumulative Wahrscheinlichkeit (%) Nachbeobachtungszeit (Jahre) Rezidivfreies Überleben ,0 63,4 Gesamtüberleben nach EBCTCG, Oxford 2000

18 Adjuvante Chemotherapie Nodal negativ…

19 Risikoevaluation N0 50 % aller Mammakarzinome sind N0 50 % aller Mammakarzinome sind N0 45 % aller nodalnegativen Mammakarzinome 45 % aller nodalnegativen Mammakarzinome haben ein erhöhtes Rezidivrisiko haben ein erhöhtes Rezidivrisiko Proteasen (uPA/PAI-1) sind an der Matrixdegradierung und der konsekutiven Metastasierung beteiligt Proteasen (uPA/PAI-1) sind an der Matrixdegradierung und der konsekutiven Metastasierung beteiligt N0 N0 45 % erhöhte uPA und/oder PAI-1-Konz. 45 % erhöhte uPA und/oder PAI-1-Konz. 55 % erniedrigte uPA und/oder PAI-1-Konz. 55 % erniedrigte uPA und/oder PAI-1-Konz. C. Jackisch

20 Adjuvante Chemotherapie Nodal positiv…

21 Zeit (Jahre) FEC-120 CMF p=0.005 Krankheitsfreies [%] Levine et al. SA 2002, #17 NCIC CTG MA.5 10-Jahres F/U DFS Zeit (Monate) AC AC  i.v. CMF CMF (Bonadonna) p = 0.5 Krankheitsfrei (%) NSABP-B15 Fisher et al., JCO 1990 FEC 12052% CMF45% AC vs CMF Anthracycline vs CMF Wirksamkeit in Abhängigkeit vom Regime

22 Adjuvante Chemotherapie Nodal positiv: Taxane ein Muss…

23 PACS 01 Trial SURGERYSURGERY R 6xFEC100: ARM A Fluorouracil 500 mg/m² d1 Epirubicin 100 mg/m² d1 Cyclophosphamide 500 mg/m² d1 6 cycles every 21 days 3xFEC100  3xDocetaxel: ARM B 3 cycles of FEC 100 every 21 days followed by 3 cycles of Docetaxel 100 mg/m² d1 every 21 days  Radiotherapy delivered within 4 weeks after the last chemotherapy cycle  Tamoxifen 20 mg/day for 5 years prescribed in hormone-receptor positive post-menopausal women after chemotherapy Stratified on:  Center  Age: < or  50  N: 1-3;  4

24 Roche, SA2004 PACS 01 Studie: Überleben Anteil OAS Zeit (Jahre) Jahres OAS Todesfälle 3 x FE 100 C  3x Docet.: 90.7% 100 (10.0%) 6 x FE 100 C 86.7% 135 (13.5%) HR = 0.77 ( ), p-Wert = 0.050

25 Taxane Adjuvante Studien nodal pos. Mamma-CA StudieDesignTaxanResultat/Publikation BCIRG 0016 x TAC vs. 6 x FAC DocetaxelDFS+ OS+ (N Engl J Med 2005) PACS 0016 x FEC vs. 3 x FEC  3 x T DocetaxelDFS+ OS+ (SABCS 2004) ECTOOP  4x A  4x CMF OP  4x AT  4x CMF 4x AT  4x CMF  OP PaclitaxelDFS + (ASCO 2005) GEICAM 9906 CALGB 9344 NSABP B-28 6 x FEC vs. 4 x FEC  8x T wöchentl. AC vs. AC  T Paclitaxel DFS+ (SABCS 2005) DFS + OS + (JCO 2003) DFS+

26 Adjuvante Chemotherapie Nodal positiv: Klassisch oder Dosis-dicht…

27 Dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin (E), paclitaxel (T) and cyclophosphamide (C) (ETC) is superior to conventional dosed chemotherapy in high-risk breast cancer patients (>4+ LN). First results of an AGO-trial. V.J. Möbus, M. Untch, A. du Bois, H. Lueck, C. Thomssen, W. Kuhn, C. Kurbacher, U. Nitz, R. Kreienberg, C. Jackisch Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO)

28 months rate without progression ETC n = 590, 94 events EC -> T n = 554, 127 events Logrank test, p = , two-sided AGO-Trial ETC vs. EC  T Time to relapse by therapy

29 months survival rate ETC n = 590, 43 events EC -> T n = 554, 60 events AGO-Trial ETC vs. EC  T Overall survival by therapy Logrank test, p = 0.030

30 0,000,250,500,751,001,251,501,752,00 total Her2 neg. Her2 pos. Hormone rec. neg. Hormone rec. pos. >= 10 lymph nodes lymph nodes postmenopausal premenopausal Subgroup Hazard ratio (and 95% confidence interval; HR < 1.0 favours ETC) AGO-Trial ETC vs. EC  T RFS by subgroup

31 Adjuvante Chemotherapie Nodal positiv: Gibt es ein optimales Taxan….

32 Phase III Studie zum Vergleich von Doxorubicin-Cyclophosphamid gefolgt von entweder Paclitaxel oder Docetaxel bei Patientinnen mit nodal-positivem oder Hochrisiko nodal-negativem Mammakarzinom: Ergebnisse der nordamerikanischen Brustkrebs Intergroup Studie E1199 Sparano JA, Wang M, Martino S, Jones V, Perez EA, Saphner T, Wolff AC, Sledge GW, Wood WC, Davidson NE Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), Southwest Oncology Group (SWOG), Cancer & Acute Leukemia Group B (CALGB) & North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) San Antonio Breast Cancer Symposium 2005, oral presentation

33 Hintergrund und Rationale Vor der Initiierung von E1199 –AC => Paclitaxel (q3w) als angemessener Standard effektiver als AC alleine (Mai 1999, C9344) –Docetaxel effektiver als Paclitaxel ? Indirekte Vergleiche von Phase II & III Studien in der metast. Erkr. –Wöchentliche Taxan-Gabe effektiver als 3-wöchentliche ? Zytotoxische und antiangiogenetische Effekte besonders bei niedrigen Konzentrationen Metronomische Dosierungsschemata optimieren den antiangiogenetischen Effekt Wöchentliche Taxan-Gabe verträglich und effektiv Nach Beendigung der Studie E1199 –Docetaxel effektiver als Paclitaxel in der metast. Erkrankung (Ravdin, 2005) –Wöchentliche Gabe von Paclitaxel effektiver als die 3-wöchentliche Gabe in der metast. Erkrankung (Seidman, 2004)

34 Gesamtüberleben Jahres Überlebensrate P3: 88,8P1: 91,7D3: 89,3D1: 88,9 % at risk P P D D Monate Überlebenswahrscheinlichkeit

35 Toxizitäten: Taxan-Therapie Grad 3-5 P3P1D3D1 Grad 324% 21%39% Grad 46%4%50%6% Grad 5n=0n=1n=2n=1

36 Adjuvant Chemotherapy  Oxford AGO  LOE / GR  Anthracyclines (instead of CMF)1aA++  FAC/FEC1bA++  Taxanes (node-positive disease) 1bB++  Taxanes (node-negative disease) 4D+/-*  Dose-dense (node-positive disease)1bB +*  CMF (instead of no therapy)1aA++ * Study participation recommended

37 ADJUVANTE THERAPIE DES MAMMAKARZINOMS Therapeutische Optionen Estrogen Rezeptor Therapie- möglichkeit Prognostischer Wert Prädiktiver Wert HER2-neu c-erbB-2

38 erb-b1 EGFR HER1 neu Erb-b2 HER2 Erb-b3 HER3 Erb-b4 HER4 TGF  EGF HRG (NRG1) Epi  -cel HB- EGF Amp Epi HB-GF NRG1 NRG2 NRG3 NRG4 Tyrosine kinase domain Ligand binding domain Transmembrane Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550. Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:3159. Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1. Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102. Earp et al. Breast Cancer Res Treat. 1995;35:115. The EGFR/ HER Family

39 DIE RESULTATE

40 Ablauf der HER2 Testung Bilous M, et al. Mod Pathol 2003;16:173–82 FISH Tumorprobe Herceptin ® Therapie + – – FISH IHC Herceptin ® Therapie

41 Women with HER-2 POSITIVE invasive breast cancer IHC3+ or FISH+ centrally confirmed Surgery + (neo)adjuvant chemotherapy (CT)  radiotherapy Stratification Nodal status, adjuvant CT regimen, hormone receptor status and endocrine therapy, age, region Randomization Trastuzumab 8 mg/kg  6 mg/kg 3 weekly x 2 years Trastuzumab 8 mg/kg  6 mg/kg 3 weekly x 1 year Observation HERA TRIAL DESIGN

42 SECONDARY EFFICACY ENDPOINTS Intent-to-treat Analysis RFSDDFSOS % CI p value (logrank) 2y outcome (%) < vs < vs < vs 96.0 Observation 1 year trastuzumab No of events

43 % alive and disease free Months from randomization Events yr DFS % % HR [95% CI] p value [0.43, 0.67] < year trastuzumab Observation Months from randomization Events yr DFS % % HR [95% CI] p value [0.43, 0.67] < year trastuzumab Observation HERA TRIAL Krankheitsfreies Überleben

44 Slamon D., SABCS 2005 BCIRG 006 Disease Free Survival % Disease Free Year from randomization 77% 86% 80% 73% 84% 80%86% 93% 91% Patients Events AC->T AC->TH TCH HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49 [0.37;0.65] P< HR (TCH vs AC->T) = 0.61 [0.47;0.79] P=0.0002

45 FinHER: hypothesis Docetaxel is better than vinorelbine in combination with CEF Brief use of Herceptin, given concurrently with potentially synergistic chemotherapy, may be effective as adjuvant treatment for HER2- positive breast cancer CEF, cyclophosphamide/epirubicin/5′-fluorouracil

46 Summary: Herceptin efficacy in EBC DFS 012 HERA1 year Combined analysis2 years Median follow-up Favours Herceptin Favours no Herceptin HR BCIRG 006 DCarboH2 years BCIRG 006 AC DH FinHER VH / DH CEF3 years Piccart-Gebhart et al 2005; Romond et al 2005; Slamon et al 2005; Joensuu et al 2005

47 Summary: cardiac safety in EBC Piccart-Gebhart et al 2005; Romond et al 2005; Slamon 2005; Tan-Chiu et al 2005 Trial HERA NSABP B-31 NCCTG N9831 BCIRG 006 FinHER Arm H 1 year Nil AC  P AC  PH AC  D AC  DH DCarboH H No H Baseline LVEF, % >55 >50 CHF, n (%) 0 9 (0.5) 4 (0.8) a 31 (4.1) a 0 a 20 (2.9) a 3 (0.3) 17 (1.6) 4 (0.4) 0 (0) 1 (1) a Cumulative percent Cardiac death, n

48 Zusammenfassung & Ausblick Benefit von Herceptin ist unabhängig von: eingesetzter Chemotherapie Patientinnen Charakteristika Herceptin kann unabhängig vom Timing der Strahlentherapie gegeben werden Derzeit fehlende Daten für den Nutzen von Herceptin –Monotherapie oder Kombination mit endokriner Therapie bei Patienten bei denen eine Chemotherapie nicht indiziert ist. –Bei Patientinnen mit Tumoren <1 cm


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