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Primär Systemische Therapie (PST) des operablen Mammakazinoms C. Jackisch.

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Präsentation zum Thema: "Primär Systemische Therapie (PST) des operablen Mammakazinoms C. Jackisch."—  Präsentation transkript:

1 Primär Systemische Therapie (PST) des operablen Mammakazinoms C. Jackisch

2 OperationChemotherapie OperationChemotherapie UFK Marburg

3 Primäres Mammakarzinom- Paradigmenwechsel Systemische Therapie Dekade postop.(adj.) präop. (neoadj.) 1970 N+ T N-, Rez.- T N-, Rez+ *T N+, Rez + * T 1 Die frühe Elimination der Mikrometastasen vor Resistenzentwicklung ist das Ziel C. Jackisch

4 Visualisierung des Therapieeffektes Erhöhung der Rate brusterhaltender Operationen Erhöhung der Rate pathohistologischer Komplett-Remissionen Evaluation prädiktiver Faktoren für die Medikamentenauswahl, als in vivo Chemosensitivitätstestung (in Studien !) Primäre Chemotherapie Die ZIELE C. Jackisch

5 Nach 50 Jahren adjuvanter Chemotherapie des Mammakarzinoms gibt es keinen etablierten prädiktiven Faktor für den selektiven Einsatz einer Chemotherapie !

6 Primäre Chemotherapie Das ZIEL – pathologische Komplettremission (pCR) Jahr RegimeCMFECADOC AC  DOC TAC Taxol + Herceptin* pCR (%) *Buzdar ASCO 2004 C. Jackisch

7 Indikation zur primären Chemotherapie OxfordAGO LOE / GR Absolute Indikationen:  primär inoperables Karzinom1cA++  inflammatorisches Karzinom1bB++ Optionale Indikationen alternativ zur adjuvanten Therapie:  Mastektomie aus onkologischer/ kosmetischer Sicht notwendig, aber Wunsch nach Brusterhaltung2bC++  Rezeptor-negatives Karzinom2bC++

8 Kontraindikation zur primären systemischen Therapie mit dem Ziel der BET OxfordAGO LOE / GR  multizentrisches KarzinomVD++  ausgedehnte MikrokalkarealeVD++  Radiotherapie nicht durchführbarVD++

9 Vorteile der primär systemischen Therapie OxfordAGO LOE / GR  Überlebensraten sind vergleichbar denen nach adjuvanter Therapie 1b A  pCR korreliert mit Überlebensparametern 1b A  erhöht die Operabilitäts-Rate bei primär inoperablen Tumoren1b A++  Erhöht die BET-Rate bei primär im Sinne einer BET inoperablen Tumoren1b A ++

10 Primäre Chemotherapie DIE BRUST

11 THERAPIE DES MAMMAKARZINOMS Primäre Chemotherapie "Neoadjuvante Therapie" OperablesMammakarzinom Operation 4 x AC Operation + Tam 20 mg > 50 LJ R NSABP B-18 ASCO 1997 # 449 (10/88-04/93)n = 1523 Pat. CR + PR:79% DFI + OAS:kein Unterschied nach 5 Jahren Relapse:n = 35 OperablesMammakarzinom R NSABP B-27 4 x AC + Tamoxifen 20 mg 5 Jahre Operation 4 x Taxotere ® Operation Operation C. Jackisch

12 NSABP B-18: Overall Survival Nine Year Update

13 NSABP B-18: Overall Survival According to Primary Tumor Response p = C. Jackisch

14 NSABP B-27 Schema Operable Breast Cancer Randomization AC x 4 Tam x 5 Yrs I IIIII SurgeryDocetaxel x 4 Surgery Docetaxel x 4 AC x 4 Tam x 5 Yrs AC x 4 Tam x 5 Yrs C. Jackisch

15 Bear et al, JCO 2003 NSABP B-27 4x AC 60/ 600 q3w  4x Docetaxel 100 q3w 0,0% 5,0% 10,0% 15,0% 20,0% 25,0% 30,0% nur DCIS Gruppe 1 (AC OP) (n=762) 9,2 3,7 12,9% Gruppe 2 (AC D OP) (n=752) 18,9 7,2 26,1% Gruppe 3 (AC OP D) (n=772) 10,1 4,4 14,5% pCR p < 0,001

16 NSABP B-27 Overall Survival % Surviving Years after Surgery TRTNDeaths Group I Group II803143HR=0.94p=0.57 Group III799163HR=1.07p=

17 NSABP B-27: Overall Survival pCR vs. non-pCR Patients % Surviving Years after Surgery TRTNDeaths Non pCR pCR40931 HR=0.33p< C. Jackisch

18 NSABP B-27: Disease- Free Survival Treatment and Pathologic Response % Disease-Free Years after Surgery TRTNEvents Group I– No pCR Group II– No pCR Group III– No pCR Group I pCR9818 Group I– pCR9818 Group II pCR20040 Group II– pCR20040 Group III pCR Group III– pCR p = 0.42 p = 0.21 P < C. Jackisch

19 Primäre Chemotherapie BET

20 Geparduo Studie (N=607pts; retrospektive Analyse) BET-Rate (%) in Abhängigkeit von Behandlung, Zentrum und Ansprechen PSTADocAC-Doc 70.6 %78.9 % Pts./Zentrum N %77.8 % ClinicalCRPRSDPD Response83.1%71.8%63.3%38.5% C. Jackisch

21 BET/ NSABP B-27 Bear et al, JCO 2003 Studienabbruch Alter < 49 BET Klinisch N+ Tumor Ø Anzahl 17,3%21,2%3% 56,4%56,3%56,5% 62%64%62% 30,8%30,3%30,1% 4,5cm 4,7cm AC  OP  TAC  T  OPAC  OP C. Jackisch

22 Primäre Chemotherapie DIE AXILLA

23 N+57 % bei OP N+41 % nach PST Fisher B. et al. JCO, 1997 NSABP B-18 Pathohistologisches Ansprechen Axilla C. Jackisch

24 Primäre Chemotherapie DERPATHOLOGE

25 Die NSABP Definition der pCR: Kein invasiver Tumor in der Brust DCIS erlaubt Axillastatus ohne Relevanz Der Teufel steckt im Detail…. Definition der pCR Wichtig:bei Vergleichen zwischen Studien auf pathohistologische Aufarbeitung achten !!! Stringentere Definition der pCR: Kein invasiver Tumor in der Brust Kein DCIS als Resttumor Axillastatus frei von Tumor

26 M A M M A K A R Z I N O M Primäre Chemotherapie Kuerer HM et al J Clin Oncol 17(1999)460 Disease-free Survival Survival C. Jackisch

27 Primäre Chemotherapie UNSEREDATEN

28 Brusterhaltende Operationen 80% 60% 40% 20% 0 Fisher et al. J Clin Oncol 1998 AC postop (751 Pat) AC präop (743 Pat) NSABP B-18 P<0.01 AC-Doc (442 Pat.) ADoc (443 Pat) GEPARDUO P<0.01 von Minckwitz, et al. Proc. ASCO 2002 ET  CMF (112 Pat) E  T  CMF (112 Pat) AGO-Trial P=0,02 Untch et al. ASCO 2002

29 Pathologisch komplette Remissionen** BRUST + AXILLA 14.1% 7.1% 15% 10% 5%5%5%5% 0 AC-T (442 pts) ddAT (443 pts) 20% P < 0.01* * Fisher‘s Exact Test for Superiority  = 7.0 (90% CI: 3.6 – 10.5) **Nach zentralem Review der Histologieberichte 15.0% 9,0% P = ET  CMF (112 Pat) E  T  CMF (110 Pat)

30 Primäre Chemotherapie AKTUELLESTUDIEN

31 WIE GING´S WEITER

32 Overall pCR Rates Breast and Axilla pCR q 3 wks weekly n = % n = % p=.01 Green MC et al. ASCO 2002; #135 P weekly x 12 P q3wks x 3 FAC q3 wks x 4 Surgery Operable Breast Cancer N=258; T 1-3, N 0-1,M0 Tam if ER/PR positive C. Jackisch

33 pCR Rate nach Rezeptorstatus Positive P F 500 E 75 C Herceptin 70 Negative Buzdar A. et al ASCO 2004, abstr % N= % N= % N=8 70.0% N=10 P F 500 E 75 C 500

34 Primäre Chemotherapie OPERATIVESVORGEHEN

35 Kaufmann M. et al. J Clin Oncol 2003;21: Primäre systemische Chemotherapie (PST) Dokumentation des Tumorsitz

36 Brusterhaltung Rate der Reexzisionen 15.8% 18.5% 30% 20% 10% 0 AC-Doc (442 pts) ADoc (443 pts) G e r m a n A d j u v a n t Breast Cancer G r o u p

37 Primäre Chemotherapie LOKALEKONTROLLE

38 Quality control in the locoregional treatment of breast cancer EUSOMA Qualitätskriterium – Lokalrezidivrate Bei BET:max. 15 % n. 10 Jahren Bei ME:max. 10 % n. 10 Jahren European Journal of Cancer; 37, , (2001)

39 Primäre Chemotherapie NEXTSTEPS

40 pCR und HER2

41 PST: Herceptin ® plus Chemotherapie als Phase II Resultate C = cisplatin; D = docetaxel; EC = epirubicin/cyclophosphamide; G = gemcitabine; H = Herceptin ® ; P = paclitaxel; V = vinorelbine C. Jackisch

42 Herceptin ® plus Chemotherapie als PST: Phase II Safety Daten Reversible asymptomatische Absenkungen der LVEF wurden bei einigen Patientinnen beobachtet Es wurden keine neuen oder unerwarteten Toxizitäten beobachtet. Fazit: Selektion & Monitoring C. Jackisch

43 MD Anderson trial in HER2-positive BC: trial design H qw x 12 + P q3w x 4 Appropriate endocrine therapy for patients with ER+ disease Stage II–IIIA breast cancer; HER2 positive P q3w x 4 FEC q3w x 4H qw x 12 + FEC q3w x 4 Local therapy Randomisation FEC = fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide H = Herceptin ® ; P = paclitaxel Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)

44 Randomised trial in HER2-positive operable BC: pCR rates 26.3% n=19 pCR (%) P + FEC alone H + (P  FEC) Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520) % n=16 95% CI (41–87%) p=0.02 (n=34) DSMB reviewed data 66.7% n=18 95% CI (43–84%) p=0.016 (n=42) Final results 65.2% n=23

45 27.2% n= % n= % n=8 70.0% n=10 Randomised trial in HER2-positive BC: pCR by ER status pCR (%) P + FEC alone H + (P  FEC) Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520) ER positiveER negative

46 FAZIT Die Hinzunahme von Herceptin ® zu (P  FEC) erhöht signifikant die pCR –pCR von 26.3% bis 65.2% (95% CI:43–84%) Die Therapie wurde insgesamt gut toleriert; keine symptomatische Kardiotoxizität  Weitere Phase III Studien müssen diese Resultate bestätigen Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)

47 Primäre Chemotherapie pCR und ihre Prädiktoren

48 Prädiktion der histologischen Komplettremission Autor ASCOPat.Faktoren Steger, W. #154117Her2 (+), ER (-), PR, p53 Burcombe RJ # Her2, ER, PR, Ki67 Krainick UE # ER (-), PR,p53,bcl2,Her2, Ki67 Pusztai L # BAG1, Bcl2(+)

49 Prädiktion des Ansprechens ParameterORR after TACx2pCR at surgery % Grade 1– ER/PRpos neg Her-2neg pos C. Jackisch

50 Rezeptorstatus als Prädiktor für das Ansprechen Studien % Rec - % pCR Rez - Rez + Rez - Rez + Gepardo Geparduo Gepartrio C. Jackisch

51 Prognostische Subgruppen % pCR  Rec negative + sonograph. Resp.47,3  Rec negative (total)36,8  Rec positive Risikofaktoren*8,6  Rec positive + ohne Risikofaktoren*2,6 * age >35J, cNO, T<5cm, G1-2 Von Minckwitz et al, Ann Oncol 2005 C. Jackisch

52 Kaufmann M. et al. J Clin Oncol 2003;21: DIAGNOSIS Before PST P S T During PST SURGERY After PST A S S E S S M E N T IHC, FISH, DNA array, proteonomics CorebiopsyCorebiopsySurgicalspecimen PredictivebiomarkersResponseBiomarkers* research only Resistancebiomarkers Follow up Verification

53 Die effektivsten Substanzen (+Dosis/Dauer) steigern Ansprech-/ ÜberlebensratenDie effektivsten Substanzen (+Dosis/Dauer) steigern Ansprech-/ Überlebensraten Dosisdichte Therapie RR  (Green ASCO 2002)Dosisdichte Therapie RR  (Green ASCO 2002) Trastuzumab + CHT FAC+Paclitaxel RR (Buzdar ASCO 2004) Trastuzumab + CHT FAC+Paclitaxel RR (Buzdar ASCO 2004) Optimale operative Therapie ist noch nicht definiertOptimale operative Therapie ist noch nicht definiert Prädiktoren für pCR noch nicht definiertPrädiktoren für pCR noch nicht definiert Empfehlungen AGO Mamma AGO Mamma Schlussfolgerungen


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