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Periphere Tumorzellen (CTC) – Ready for prime time? Tanja Fehm Universitätsfrauenklinik Tübingen.

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Präsentation zum Thema: "Periphere Tumorzellen (CTC) – Ready for prime time? Tanja Fehm Universitätsfrauenklinik Tübingen."—  Präsentation transkript:

1 Periphere Tumorzellen (CTC) – Ready for prime time? Tanja Fehm Universitätsfrauenklinik Tübingen

2 Tumorzelldissemination – bereits in den Frühstadien (minimale Resterkrankung) Pantel K. et al. Nat Rev Cancer 2004Paget S. 1889: Seed & Soil Theorie Mammakarzinom – eine systemische Erkrankung

3 Magnetic incubation Positivitätsrate: Primär: 10-25% Metastasiert: 60-80% AdnaTest Breast Cancer Nachweis einer Tumorzelldissemination im Blut (CTC=circulating tumor cells) Nachweis epithelspezifischer Marker mittels RT-PCR CellSearch-Assay Nachweis von Zytokeratinexpression mittels Antikörper Immunomagnetische Aufreinigung

4 Positivitätsraten CTCs Mo M1 PrimärMethodeN% positivAutor Cellsearch176710%Rack `07 Adnagen909%Fehm `07 Cellsearch608%Müller `05 Adnagen43113%Fehm `09 Cell Search159121%Rack `10 Metastasiert Cellsearch6340%Müller `05 Cellsearch17749%Cristofanilli `04 Cellsearch13343%Budd `06 Adnagen22539%Fehm `07 CellSearch11964%Nakamura `09 CellSearch18562%Dawood ´08 Mo:  20% M1:  40%

5 Fehm T, Uhr J et al., Clin Cancer Res 2002 Total n=134 ZTZ Diploid 18 (13%) Aneuploid 116 (87%) - Monosomie 4 (3%) - Polysomie 96 (85%) - Kombination 16 (12%) Sind CTCs tatsächlich CTCs? Nachweis numerischer Aberrationen = Nachweis von Malignität Tumorzelle mit numerischen Aberrationen Identifikation Malignität

6 CTCs nur ein Epiphänomen des Primärtumors? n=209 primary breast patients CTC pos. before surgery: 12% CTC pos. after surgery: 16% Type of surgical procedure no influence (p=0.264) Banys M, Fehm T et al. Breast Cancer Res Treat 2009

7 Metastases Apoptosis Dormancy CTC Primary tumor ? Führen alle CTCs zu einer Metastasierung? Fehm, Uhr, Solomayer et al. Cytotherapy 2005

8 Apoptose - CTCs , Surgery Days % Clearence of CTCs Krag et al Grewal, Dürr-Störzer, Fehm et al In more than 70% of patients CTC disappear during follow-up

9  43 breast cancer patients without any evidence of recurrent diesease  8-22 years DSF  13 (30%) patients with 1-2 CTCs !  Remain disease-free (1 year follow-up) Meng, Fehm, Uhr et al., Clin Cancer Res 2004 „dormant tumor cells in peripheral blood“ Schlafende Tumorzellen

10 Zirkulierende Tumorzellen „Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz 1.Prognosefaktor - Indikation zur Chemotherapie 2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie - zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate) 3. Optimierung adjuvanter Therapie - CTCs als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease

11 SUCCESS-A Studie Rack et al. SABCS 2010 S6-5

12 CTC Positivität - schlechte Prognose

13 iee CTCs – prognostisch relevant? Therapeutische Konsequenzen? -> CTC Treat-Studie

14 Zirkulierende Tumorzellen „Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz 1. Prognosefaktor - höchstwahrschenlich - Indikation zur Chemotherapie 2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie - zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate) 3. Optimierung adjuvanter Therapie - ZTZ als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease

15 Therapiemonitoring - Neoadjuvanz Chemotherapy (Her-2/neu positiv plus Trastuzumab) BE OP R n=400 Randomization CTC Determination Surgery OP R BE CTC - determination before and after therapy Mueller et al. Clinical Cancer Research 2007

16 Riethdorf et al. Clinical Cancer Research 2010 N=216 Mammakarzinompatientinnen Keine Korrelation zu: - Tumorgröße - Lymphknotenstatus - Therapieansprechen CTC Nachweis CTCs haben nicht die gleiche Chemosensitivität wie der Primärtumor

17 N=118 Neoadjuvante Chemotherapie Vor Chemo: CTC positiv 23% Nach Chemo:CTC positiv 17% Tumorzellpersistenz korreliert nicht mit Tumortherapieansprechen aber korreliert mit Prognose!!! -> zusätzliche therapeutische Optionen (Charakterisierung!!!!) Monitoring neoadjuvante Chemotherapie Pierga Y et al. Clinical Cancer Res 2008

18 Zirkulierende Tumorzellen „Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz 1. Prognosefaktor - Indikation zur Chemotherapie 2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie - zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate) 3. Optimierung adjuvanter Therapie - CTCs als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease

19 Primäres Mammakarzinom Therapieentscheidung Therapieempfehlungen basieren auf prädiktive Faktoren des Primärtumors (ER, PR, HER2) Aber : Ziel der adjuvanten Behandlung -> Minimal Residual Disease Ist das Expressionsprofil zwischen CTCs und Primärtumor identisch? ?

20 Expression von prädiktiven Markern in CTC und korrespondieren Primärtumoren n=431 Mammakarzinome Positivitätsrate: 58 von 431 (13%) Fehm,Kasimir-Bauer et al. BCR 2009 Konkordanz: ER: 29% PR: 25% HER2:53 %

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22 Expression von prädiktiven Markern in CTCs und korrespondierenden Primärtumor - klassifiziert Fehm T, Kasimir-Baur et al. BCR 2009

23 N=274 MammaCa CTC-Positivität: 23% RT-PCR: 73% ALDH1 Expression Expression von ALDH1 in CTCs Kasimir-Bauer S, Fehm T et al. Breast Cancer Res 2012 Balic M et al. Clin Cancer Res 2006 Panayiotis A et al. Cancer Letters 2010 Aktas B et al. Clin Cancer Res Cytokeratin ALDH1 CD44 Zirkulierende Tumorzellen exprimieren Stammzellmarker

24 Prognostische Signifikanz -> eindeutig belegt, Konsequenz CTC treat? Therapiemonitoring -> keine Korrelation in der Neoadjuvanz mit Therapieansprechen, sekundäre Adjuvanz? Optimierung der adjuvanten Therapie -> Expressionsprofil von ZTZ und korrespondierenden Tumoren different -> Klinische Konsequenzen? Zusammenfassung: CTCs in der Adjuvanz

25 Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation 1.Prognosefaktor Aggressiveres Therapieschema 2.Früherkennung von Therapieversagern Umstellung der Therapie? 3.Reevaluierung therapierelevanter Marker? Modifikation des Therapieschemas?

26 CTC – ein Prognosemarker AutorJahrNMethodePositivitätPrognose Nieto Cellsearch16%EFS Cristofanilli200583Cellsearch52%PFS, OS Hayes Celllsearch54%PFS, OS Fehm CellSearch50%OS Cristofanilli Cellsearch49%OS Dawood CellSearch61%OS Budd CellSearch43%OS Bidard200837CellSearch41%OS Nole200849CellSearch61%PFS Nachweis von CTCs ist assoziiert mit verkürztem - OS (overall survival) - PFS (progression free survival) - DFS (disease free survival)

27 Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation 1.Prognosefaktor Aggressiveres Therapieschema 2.Früherkennung von Therapieversagern Umstellung der Therapie? 3.Reevaluierung therapierelevanter Marker? Modifikation des Therapieschemas?

28 Therapiemonitoring: Bildgebung versus ZTZ N=138 metastasierte Mammakarzinompatientinnen Therapieansprechen a.Bildgebung nach 10 Wochen b. CTCs-Nachweis nach drei Wochen(Cellsearch) Budd et al. Clin Cancer Res 2006

29 Therapy responseN 1 year survival PR / SD 9646% PD3020% Therapy responseN 1 year survival < 5 CTC 10362% >= 5 CTC3516% Budd et al. Clin Cancer Res 2006 Therapiemonitoring: Bildgebung versus ZTZ Evaluation nach 3 MonateEvaluation nach 1 Monat

30 SWOG 0500 Metastatic Breast Cancer Starting 1 st Line Chemotherapy N = 350 Metastatic Breast Cancer Starting 1 st Line Chemotherapy N = 350 End 1 st cycle / blood draw 5-7 days prior to next cycle Group B - Randomized N = 104 Group B - Randomized N = 104 End Therapy / Final Blood draw Analysis & Report 1º End Points = PFS (Progression / RECIST) & OS (12 month follow-up) 2º End point = QOL (SWOG Method) Analysis & Report 1º End Points = PFS (Progression / RECIST) & OS (12 month follow-up) 2º End point = QOL (SWOG Method) Arm 2 – Δ Therapy N = 52 Arm 2 – Δ Therapy N = 52 Arm 1- same therapy N = 52 Arm 1- same therapy N = 52 Group A – Same Therapy N = 246 Group A – Same Therapy N = 246 <5CTC ≥5CTC *Baseline blood draw / begin new therapy Recruitement achieved in 2012

31 Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation 1.Prognosefaktor Aggressiveres Therapieschema 2.Früherkennung von Therapieversagern Umstellung der Therapie? -> SWOG-S Reevaluierung therapierelevanter Marker? Modifikation des Therapieschemas?

32 CTCs als „Real-time“-Biopsie - reflektiert den Phänotyp der Metastasen - wiederholbar unter laufender Therapie Meng S, Fehm T et al. PNAS 2004 ER: ~ 11-30% HER2: ~ 5-30% CTCs - Reevaluierung prädiktiver Marker Tumorbiologie ändert sich im Krankheitsverlauf -> Biopsie der Metastase Profitieren diese von einer HER2 zielgerichteten Therapie? Reevaluierung HER2 Status Fehm T et al. BCRT 2009

33 Eine prospektive, randomisierte, zweiarmige, multizentrische Phase III – Studie zum Vergleich Standardtherapie versus Standardtherapie mit Lapatinib bei metastasierten Patientinnen mit initial HER2 negativen Primärtumoren aber HER2 positiven CTCs DETECT-Studiengruppe DETECT III

34 Studiendesign DETECT III

35 CTC+ [HER2-] n=485 Not eligible in D III or D IV CTC-determination Determination of HER2 status on CTC Screening-Phase n=1426 metastatic breast cancer, 1st-3rd line, HER2-negative primary tumor* CTC-negative n=713 * including HER2-negative metastatic disease in case a biopsy was performed CTC+ [HER2+] n=228 DETECT III Trial Tumor: hormone receptor positive CTC+ [HER2-] n=339 Tumor: triple-negative CTC+ [HER2-] n=146 B A Everolimus + Chemo- or endocrine therapy

36 Nachweis von PI3K-Mutationen

37 Prognostische Signifikanz -> eindeutig belegt Therapiemonitoring -> Korreliert mit Therapieansprechen -> nach dem 1. Therapiezyklus bereits Therapieansprechen vorhersehbar -> Konsequenz? Therapieoptimierung -> Reevaluierung therapierelevanter Marker möglich -> Klinische Studien sind derzeit auf dem Weg Zusammenfassung: ZTZ und metastasiertes Mammakarzinom

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