Periphere Tumorzellen (CTC) – Ready for prime time?

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1 Periphere Tumorzellen (CTC) – Ready for prime time?
Tanja Fehm Universitätsfrauenklinik Tübingen

2 Mammakarzinom – eine systemische Erkrankung
Most of the breast cancer patients have local disease as you see in the mammogram, however, breast cancer ist understood as a systemic disease since tumor cell dissemnination occurs already at an early stage. Paget S. 1889: Seed & Soil Theorie Pantel K. et al. Nat Rev Cancer 2004 Tumorzelldissemination – bereits in den Frühstadien (minimale Resterkrankung)

3 Nachweis einer Tumorzelldissemination im Blut
(CTC=circulating tumor cells) AdnaTest Breast Cancer CellSearch-Assay Immunomagnetische Aufreinigung Immunomagnetische Aufreinigung Magnetic incubation Nachweis epithelspezifischer Marker mittels RT-PCR Nachweis von Zytokeratinexpression mittels Antikörper Positivitätsrate: Primär: 10-25% Metastasiert: 60-80%

4 Positivitätsraten CTCs
Primär Methode N % positiv Autor Cellsearch 1767 10% Rack `07 Adnagen 90 9% Fehm `07 60 8% Müller `05 431 13% Fehm `09 Cell Search 1591 21% Rack `10 Metastasiert 63 40% Müller `05 177 49% Cristofanilli `04 133 43% Budd `06 225 39% CellSearch 119 64% Nakamura `09 185 62% Dawood ´08 Mo The positivity rates for DTC and CTC differs in metastatic and primary breastc ancer. M1 Mo:  20% M1:  40%

5 Sind CTCs tatsächlich CTCs?
Total n=134 ZTZ Diploid (13%) Aneuploid (87%) - Monosomie (3%) - Polysomie (85%) - Kombination (12%) Identifikation Malignität Nachweis numerischer Aberrationen = Nachweis von Malignität Tumorzelle mit numerischen Aberrationen Fehm T, Uhr J et al., Clin Cancer Res 2002

6 CTCs nur ein Epiphänomen des Primärtumors?
n=209 primary breast patients CTC pos. before surgery: % CTC pos. after surgery: 16% Type of surgical procedure no influence (p=0.264) Banys M, Fehm T et al. Breast Cancer Res Treat 2009 6

7 Führen alle CTCs zu einer Metastasierung?
Primary tumor CTC Apoptosis Metastases ? Dormancy Fehm, Uhr, Solomayer et al. Cytotherapy 2005

8 Apoptose - CTCs % Clearence of CTCs Surgery
100 80 60 40 20 0,1 1 2 7 14 Days Krag et al. 1999 Grewal , Dürr-Störzer, Fehm et al Surgery In more than 70% of patients CTC disappear during follow-up

9 Schlafende Tumorzellen
43 breast cancer patients without any evidence of recurrent diesease 8-22 years DSF 13 (30%) patients with 1-2 CTCs ! Remain disease-free (1 year follow-up) Meng, Fehm, Uhr et al., Clin Cancer Res 2004 „dormant tumor cells in peripheral blood“

10 Zirkulierende Tumorzellen „Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz
Prognosefaktor - Indikation zur Chemotherapie 2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie - zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate) 3. Optimierung adjuvanter Therapie - CTCs als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease

11 SUCCESS-A Studie Rack et al. SABCS 2010 S6-5

12 CTC Positivität - schlechte
Prognose

13 CTCs – prognostisch relevant?
iee Therapeutische Konsequenzen? -> CTC Treat-Studie

14 Zirkulierende Tumorzellen „Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz
1. Prognosefaktor - höchstwahrschenlich - Indikation zur Chemotherapie 2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie - zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate) 3. Optimierung adjuvanter Therapie - ZTZ als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease

15 Therapiemonitoring - Neoadjuvanz
OP OP Surgery BE R Randomization BE R BE OP BE CTC Determination BE OP Chemotherapy (Her-2/neu positiv plus Trastuzumab) CTC - determination before and after therapy Mueller et al. Clinical Cancer Research 2007

16 Riethdorf et al. Clinical Cancer Research 2010
CTC Nachweis Keine Korrelation zu: Tumorgröße Lymphknotenstatus Therapieansprechen CTCs haben nicht die gleiche Chemosensitivität wie der Primärtumor N=216 Mammakarzinompatientinnen Riethdorf et al. Clinical Cancer Research 2010

17 Monitoring neoadjuvante Chemotherapie
Vor Chemo: CTC positiv 23% Nach Chemo: CTC positiv 17% Tumorzellpersistenz korreliert nicht mit Tumortherapieansprechen aber korreliert mit Prognose!!! -> zusätzliche therapeutische Optionen (Charakterisierung!!!!) Pierga Y et al. Clinical Cancer Res 2008

18 Zirkulierende Tumorzellen „Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz
1. Prognosefaktor - Indikation zur Chemotherapie 2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie - zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate) 3. Optimierung adjuvanter Therapie - CTCs als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease

19 Primäres Mammakarzinom
Therapieentscheidung Therapieempfehlungen basieren auf prädiktive Faktoren des Primärtumors (ER, PR, HER2) Aber : Ziel der adjuvanten Behandlung -> Minimal Residual Disease ? Ist das Expressionsprofil zwischen CTCs und Primärtumor identisch?

20 Expression von prädiktiven Markern in CTC
und korrespondieren Primärtumoren n=431 Mammakarzinome Positivitätsrate: 58 von 431 (13%) Konkordanz: ER: 29% PR: 25% HER2: 53 % Fehm,Kasimir-Bauer et al. BCR 2009

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22 Expression von prädiktiven Markern in CTCs und korrespondierenden Primärtumor - klassifiziert
Fehm T, Kasimir-Baur et al. BCR 2009

23 Zirkulierende Tumorzellen exprimieren Stammzellmarker
Expression von ALDH1 in CTCs N=274 MammaCa CTC-Positivität: 23% RT-PCR: 73% ALDH1 Expression Cytokeratin ALDH CD44 Balic M et al. Clin Cancer Res 2006 Panayiotis A et al. Cancer Letters 2010 Aktas B et al. Clin Cancer Res 20010 Kasimir-Bauer S, Fehm T et al. Breast Cancer Res 2012

24 Zusammenfassung: CTCs in der Adjuvanz
Prognostische Signifikanz -> eindeutig belegt, Konsequenz CTC treat? Therapiemonitoring -> keine Korrelation in der Neoadjuvanz mit Therapieansprechen, sekundäre Adjuvanz? Optimierung der adjuvanten Therapie -> Expressionsprofil von ZTZ und korrespondierenden Tumoren different -> Klinische Konsequenzen?

25 Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation
Prognosefaktor Aggressiveres Therapieschema Früherkennung von Therapieversagern Umstellung der Therapie? Reevaluierung therapierelevanter Marker? Modifikation des Therapieschemas?

26 CTC – ein Prognosemarker
Autor Jahr N Methode Positivität Prognose Nieto 2004 111 Cellsearch 16% EFS Cristofanilli 2005 83 52% PFS, OS Hayes 2006 177 Celllsearch 54% Fehm 2011 252 CellSearch 50% OS 49% Dawood 2008 185 61% Budd 138 43% Bidard 37 41% Nole 49 PFS Nachweis von CTCs ist assoziiert mit verkürztem OS (overall survival) PFS (progression free survival) DFS (disease free survival)

27 Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation
Prognosefaktor Aggressiveres Therapieschema Früherkennung von Therapieversagern Umstellung der Therapie? Reevaluierung therapierelevanter Marker? Modifikation des Therapieschemas?

28 Therapiemonitoring: Bildgebung versus ZTZ
N=138 metastasierte Mammakarzinompatientinnen Therapieansprechen Bildgebung nach 10 Wochen b. CTCs-Nachweis nach drei Wochen(Cellsearch) Budd et al. Clin Cancer Res 2006

29 Therapiemonitoring: Bildgebung versus ZTZ Evaluation nach 3 Monate
Therapy response N year survival PR / SD % PD % Therapy response N year survival < 5 CTC % >= 5 CTC % Budd et al. Clin Cancer Res 2006

30 SWOG 0500 <5CTC ≥5CTC Metastatic Breast Cancer
Starting 1st Line Chemotherapy N = 350 SWOG 0500 *Baseline blood draw / begin new therapy End 1st cycle / blood draw 5-7 days prior to next cycle Group A – Same Therapy N = 246 <5CTC ≥5CTC Group B - Randomized N = 104 Arm 2 – Δ Therapy N = 52 Arm 1- same therapy End Therapy / Final Blood draw Recruitement achieved in 2012 Analysis & Report 1º End Points = PFS (Progression / RECIST) & OS (12 month follow-up) 2º End point = QOL (SWOG Method)

31 Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation
Prognosefaktor Aggressiveres Therapieschema Früherkennung von Therapieversagern Umstellung der Therapie? -> SWOG-S0500 Reevaluierung therapierelevanter Marker? Modifikation des Therapieschemas?

32 CTCs - Reevaluierung prädiktiver Marker
Tumorbiologie ändert sich im Krankheitsverlauf -> Biopsie der Metastase ER: ~ 11-30% HER2: ~ 5-30% CTCs als „Real-time“-Biopsie Reevaluierung HER2 Status reflektiert den Phänotyp der Metastasen wiederholbar unter laufender Therapie Profitieren diese von einer HER2 zielgerichteten Therapie? Meng S, Fehm T et al. PNAS 2004 Fehm T et al. BCRT 2009

33 DETECT III Eine prospektive, randomisierte, zweiarmige, multizentrische Phase III – Studie zum Vergleich Standardtherapie versus Standardtherapie mit Lapatinib bei metastasierten Patientinnen mit initial HER2 negativen Primärtumoren aber HER2 positiven CTCs DETECT-Studiengruppe

34 Studiendesign DETECT III

35 metastatic breast cancer, Determination of HER2 status on CTC
Tumor: hormone receptor positive CTC+ [HER2-] n=339 Everolimus + Chemo- or endocrine therapy A CTC+ [HER2-] n=485 B Tumor: triple-negative CTC+ [HER2-] n=146 Screening-Phase n=1426 metastatic breast cancer, 1st-3rd line, HER2-negative primary tumor* Determination of HER2 status on CTC CTC-determination CTC+ [HER2+] n=228 DETECT III Trial CTC-negative n=713 Not eligible in D III or D IV * including HER2-negative metastatic disease in case a biopsy was performed

36 Nachweis von PI3K-Mutationen

37 ZTZ und metastasiertes Mammakarzinom
Zusammenfassung: ZTZ und metastasiertes Mammakarzinom Prognostische Signifikanz -> eindeutig belegt Therapiemonitoring -> Korreliert mit Therapieansprechen -> nach dem 1. Therapiezyklus bereits Therapieansprechen vorhersehbar -> Konsequenz? Therapieoptimierung -> Reevaluierung therapierelevanter Marker möglich -> Klinische Studien sind derzeit auf dem Weg

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