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ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014 Zirkulierende micro-RNA in Patienten mit NSCLC PD Dr. med. et rer. nat. M. Joerger Medizinische.

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Präsentation zum Thema: "ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014 Zirkulierende micro-RNA in Patienten mit NSCLC PD Dr. med. et rer. nat. M. Joerger Medizinische."—  Präsentation transkript:

1 ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014 Zirkulierende micro-RNA in Patienten mit NSCLC PD Dr. med. et rer. nat. M. Joerger Medizinische Onkologie&Hämatologie Kantonsspital St.Gallen (CH) | 1

2 miRNA in NSCLC | Übersicht | 2 Entstehung und Funktion intrazellulärer miRNA Exkretion von miRNA: Exosomen Zirkulierende miRNA: Host oder Tumor? Regulation von miRNA miRNA und Tumorgenese Rolle von miRNA beim NSCLC: prädiktiv, prognostisch? Ausblick ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014

3 Entstehung und Funktion intrazellulärer miRNA 1 Ling et al, Nature Rev Drug Discovery 2013;12: 847 | 3 Gruppe der nicht-kodierenden RNAs Andere: small-interfering RNA (siRNA), small-nucleolar RNA (snoRNA), circular RNA (circRNA), long-enhancer non-coding RNA (lncRNA) etc. miRNA sind RNA-Einzelstränge aus Nukleotiden Bindung an komplementäre mRNA Degradierung und Funktionsverlust des entsprechenden Proteins Regulation der Transkription und/oder Translation Protein- kodierender Gene 1 ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014

4 Entstehung und Funktion intrazellulärer miRNA 1 Ling et al, Nature Rev Drug Discovery 2013;12: 847 | 4

5 Kong et al, Lancet Oncol 2012; 13: e249–58 | 5 Negative Regulation der Genexpression am häufigsten Weitere Interaktionen: Stimulation der Translation von Ziel-mRNA1 Globale Proteinsynthese-Steigerung durch Ribosomen-Synthese2 Tumorsuppressor-Gene und Onkoproteine können ihre tumormodulierende Wirkung über miRNA erzielen MYC > miRNA-19 > PTEN-Inhibition > AKT-Aktivierung P53 > Induktion von miRNA-34a-c > Hemmung klonogenen Tumorwachstums Direkte tumormodulierende Wirkung auch durch Mutationen in regulierenden miRNAs ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014 Entstehung und Funktion intrazellulärer miRNA

6 Exkretion von miRNA: Exosomen | 6 ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/ Ling et al, Nature Rev Drug Discovery 2013;12: 847 miRNA im zirkulierenden Blut Stabil, keine Degradierung durch RNasen Interzelluläre Signalkaskaden Exkretion via Exosomen oder passiv (Zell-Zerfall, leakage) Aufnahme in Zellen via Endozytosis Membran-Bindungsstellen vermutet

7 Zirkulierende miRNA: Host oder Tumor? 1 Mitchell et al, PNAS 2008;105(30): | 7 miRNA-Nachweis in Plasma und Serum 1 Keine generelle miRNA-Überexpression in murinen Xenografts 1 Nachweis von tumorspezifischen miRNA 1 100%-ige Sensitivität und Spezifität in virtuellem Maus-Xenograftmodell 1 Moderate Korrelation tumorspezifischer miRNA mit Tumorvolumen Tumor-miRNA in nicht Zell-gebundener Form (Exosomen, frei?) ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014

8 Regulation von miRNA: Überblick 1 Iorio et al, J Clin Oncol 27: | 8 Chromosomale Abnormitäten Polymorphismen, Deletionen, Amplifikationen Epigenetische Veränderungen ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014

9 miRNA und Tumorgenese | 9 ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014 Kong et al, Lancet Oncol 2012; 13: e249–58

10 1 Leidinger et al, Lung Cancer 74 (2011) 41– 47 | miRNA signature discriminates COPD from lung cancer 1 Specificity 89%, sensitivity 91% 1 ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014 miRNA beim NSCLC: Screening[1]

11 1 Yuxia et al, J Cancer Res Clin Oncol 2012 | 11 Circulating miRNA-125b discriminates healthy volunteers from patients with lung cancer 1 Specificity/sensitivity: ROC-AUC 79% 1 ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014 miRNA beim NSCLC: Screening[2]

12 1 Bianchi et al, ecancer 2012, 6:246 | 12 miRNA als Teil eines breiten Screenings für Lungenkarzinome? ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014 miRNA beim NSCLC: Screening[3]

13 1 Hu et al, Clin Oncol 2010; 28: | P mit NSCLC Stadium I-IIIA 1 4-miRNA-Signatur mit signifikant prognostischem Wert 1 miRNA-486, -30d, -1, -499 ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014 Prognostische miRNA beim NSCLC

14 1 Wang et al, Journal of Surgical Oncology 2011;104:847–851 | P mit NSCLC Stadium I-III 1 miRNA-21 signifikant korreliert mit Stadium und Überleben 1 Auch Diskriminierung zwischen Gesunden und P mit NSCLC ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014 Prognostische miRNA beim NSCLC

15 1 Heegaard et al, Int J Cancer (2012); 130: | P mit NSCLC Stadium I-III 1 miRNA-223 und let-7 signifikant korreliert mit Überleben 1 Auch Diskriminierung zwischen Gesunden und P mit NSCLC ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014 Prognostische miRNA beim NSCLC

16 1 Lussier et al, PLOS ONE 2012;7(12): e50141 | P mit metastasierendem NSCLC 1 3 prognostische Gruppen, oligo- und polymetastatische P Charakteristisches miRNA-Profil in oligo-/polymetastatischem NSCLC ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014 Prognostische miRNA beim NSCLC

17 miRNA beim NSCLC: Überblick Lin et al, Br J Cancer (2010); 103: | 17 ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014

18 1 Joerger, Baty, Früh, Brutsche et al, EMCTO 2013 (Abstract) | P mit metastasiertem NSCLC 1 Translationale Substudie (SAKK 19/05) Erstlinienbehandlung mit Erlotinib/Bevacizumab, Zweitlinien- behandlung mit Chemotherapie 6-miRNA-Signatur mit signifikantem, prognostischem Wert 1 ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014 miRNA als prädiktiver Marker in P mit NSCLC

19 1 Joerger, Baty, Früh, Brutsche et al, EMCTO 2013 (Abstract) | 19 miRNA-665 significant prädiktiver Wert (Response nach Erstlinien- behandlung) 1 Keine signifikanten Veränderungen des miRNA-Profils in den ersten 24 Stunden ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014 miRNA als prädiktiver Marker in P mit NSCLC

20 | 20 Mehr funktionelle Daten wichtig zum Verständnis einzelner miRNAs Definition Tumor-assoziierter und (möglicherweise) Wirt-assoziierter miRNAs Validierung diagnostischer und prognostischer miRNAs Definition prädiktiver miRNAs wichtiger Schritt zur potentiellen klinischen Implementierung ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014 miRNA beim NSCLC: Ausblick

21 | 21 ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 5/1/2014 …..vielen Dank für die Aufmerksamkeit


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