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JH Entzündung und Immunität im Alter J. Hermann Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie Medizinische Universität Graz.

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Präsentation zum Thema: "JH Entzündung und Immunität im Alter J. Hermann Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie Medizinische Universität Graz."—  Präsentation transkript:

1 JH Entzündung und Immunität im Alter J. Hermann Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie Medizinische Universität Graz

2 JH Zunahme pro-inflammatorischer Parameter im Alter 13 gesunde junge Menschen (27±1J) vs. 13 gesunde Senioren (80±2J) (SENIEUR- Protokoll) Stimulation von mononukleären Zellen mit PHA und PMA Ligthart et al. Mech Ageing Dev 1984; 28: gesunde Senioren (68±2J) Verlauf über 10 Jahre Bartlett et al. Aging Cell 2012; 11:912

3 JH Altersabhängiges Entzündungsmilieu: Inflamm-aging Franceschi et al. Ann N Y Acad Sci 2000; 908:244

4 JH Inflamm-aging führt zu Anti- Inflamm-aging Lipoxine Cortisol TNF  IL-6 CRP Ger.-Fakt. IL-1  IL-10 TGF  PGHSP Die Aktivierung von pro- inflammatorischen Zytokinen führt zur Produktion von Cortisol Weber et al. Endocrinology 1997; 138:2207 Thurnbull et al. Physiol Rev 1999; 79:1 Infektionen ↓ Inflamm-aging Infektionen ↑ Anti-Inflamm-aging Langes Überleben

5 JH Ätiologie des Inflamm-agings Physiologische Adaptation auf: Genetische Faktoren Umweltfaktoren  Physikalisch o UV-Licht...  Chemisch o O2-Radikale, DAMPs  Biologisch o Immunseneszenz Erkrankungen: Kardiovaskulär Diabetes mellitus Rheumatoide Arthritis Etc. Franceschi et al. Ann N Y Acad Sci 2000; 908:244 Ferrucci et al. Blood 2005; 105:2294

6 JH Immunseneszenz Definition: „Veränderungen im Immunsystem mit zunehmendem Alter“ Baylis et al. Longev Healthspan 2013; 2:8

7 JH Die Organe des Immunsystems Institut für Anatomie und Zellbiologie, Universität Marburg

8 JH Zellen des Immunsystems Unspezifisch (angeboren) Spezifisch (adaptiv, erworben) Phagozyten Monozyten/Makrop hagen Granulozyten Dendritische Zellen NK-Zellen T-Lymphozyten B-Lymphozyten

9 JH Immunsenezenz: Abnahme an naiven T-Lymphozyten im Alter Ursachen: Thymusinvolution Funktionsverlust pluripotenter Stammzellen Fettgewebe Thymusgewebe Alter % Thymusgewebe George et al. Immunol Today 1996; 17:267 Arnold et al. J Clin Immunol 2011; 31:137 Thymusinvolution Reduktion des naiven T-Zell Output: 80%

10 JH Immunseneszenz der T-Lymphozyten Abnahme naiver T-Zellen Zunahme von Effektor-/Memory T-Zellen Zunahme von terminal differenzierten T-Zellen (CD8/4 + CD28 - T-Zellen) Birkhäuser Advances in infectious Diseases 2012; pp , Springer-Verlag

11 JH Veränderungen der naiven T-Zell Subpopulationen Zahl im Alter Stärkere Reduktion der CD8 + vs. CD4 + T-Zellen Eingeschränktes T-Zell- Rezeptor-Repertoire Verminderte IL-2 Produktion Verminderte Proliferation und Differenzierung Goronzy et al. Exp Gerontol 2007; 42:400 CD4 + T-LyCD8 + T-Ly Verminderte Immunantwort

12 JH Kompensation durch Proliferation von Memory T-Zellen Naive T-Zell-Zahl <4%: exponentielle homeostatische Proliferation  Memory Phänotyp IL-7/IL-4 Homöostatische Proliferation Berzins et al. Trends Mol Med 2002; 8:469

13 JH Veränderungen der Memory- und Effektor-T-Zellen im Alter Zunahme von Memory- und Effektor-T-Zellen im Alter Vermehrtes Auftreten von „erschöpften“ CD8 + CD28 - T- Zellen Verminderte Telomerenlänge Verstärkte Produktion pro- inflammatorischer Zytokine Raffeiner, B.; Dejaco, Ch. Arthritis Res Ther 2005; 7:R1412 Proinflammatorischer Zustand (Inflamm-aging)

14 JH Folgen der Immunseneszenz: Immunologisches Risikoprofil Vermehrt CD4/CD8 + CD28 - T-Zellen Verminderte CD4 + /CD8 + -Ratio (<1) CMV-Seropositivität Olsson et al. Mech Ageing Dev 2001; 121:187 Peters, T. Hautarzt 2011; 598

15 JH Faktoren der T-Zell Alterung Infektionen –Herpesviren CMV EBV HSV –HIV Tumorantigene Autoantigene Weiskopf et al. Transplant Int 2009; 22:1041

16 JH Immunseneszenz der B-Lymphozyten Verminderte B-Zell Produktion im Knochenmark In der Peripherie (ähnlich der T-Lymphozyten): –Verlängerte Lebenszeit von Memory-B-Zellen –Homöostatische Proliferation –Klonale Expansion Johnson et al. Arthritis Res Ther 2004; 6:131 Tierversuch/Maus

17 JH Veränderungen der B-Zell Subtypen und Apoptoserate im Alter Chong et al. Int Immunol 2005; 17:383 Abnahme naiver B-Zellen im AlterVerminderte Apoptoserate von naiven B-Zellen im Alter

18 JH Immunseneszenz der Granulozyten Reduktion –Phagozytoseaktivität –Produktion von Radikalen –Chemotaxis Keine Reduktion –Zahl der Granulozyten –Adhäsion Wenisch et al. J Leukoc Biol 2000; 67:40Solana et al. Semin Immunol 2012; 24:331

19 JH Immunseneszenz der Monozyten Reduktion –Phagozytoseaktivität –Produktion von Radikalen –Chemotaxis –MHC II Expression –TLR Expression –Apoptose Keine Reduktion –Zahl der Monozyten Seidler et al. BMC Immunol 2010; 11:30 Solana et al. Semin Immunol 2012; 24:331

20 JH Immunseneszenz der dendritischen Zellen Professionelle Antigen-präsentierende Zellen Interaktion mit T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen Im Alter: –Phagozytose  –Chemotaxis  –IL-12 Produktion  –IFN I Produktion  –IL-6-, TNF  -Produktion ↑ Solana et al. Semin Immunol 2012; 24:331

21 JH Folgen der Immunseneszenz: Inflamm-aging Erhöhte Neigung zu Pathologien  Infektionen  Tumore  Autoimmunerkrankungen  Verminderte Impfantwort  Atherosklerose

22 JH Folgen der Immunseneszenz: vermehrt Infektionen Personen in Finnland Beobachtung über 2 Jahre Inzidenz der Pneumonie Häufigkeit/ 1000 EW <5 Jahre36, Jahre16, Jahre6, Jahre15,4 ≥75 Jahre34,2 Bakteriurie in Abhängigkeit vom Alter Jokinen et al. Am J Epidemiol 1993; 137:977Stamm et al. Clin Infect Dis 1999; 28:723

23 JH Folgen der Immunseneszenz: Verminderte Impfreaktion Gute Immunantwort: –DTP Schlechte Immunantwort, aber mitigierter Krankheitsverlauf –Influenza –Pneumokokken –Herpes Zoster Weston et al. Vaccine 2012; 30:1721 Reduzierte Immunantwort in Abhängigkeit vom Alter

24 JH Folgen der Immunseneszenz: Verminderte Impfreaktion 108 Seren vor und nach einer Booster-Impfung mit FSME- Immun ® 0.5 ml, Baxter (Alter 50 = 87) Nachweis spezifischer IgG-Antikörper (ELISA) Nachweis der Avidität unter Verwendung von Antigen und Harnstoff Impfantikörpertiter vor und nach FSME-Boosterung Avidität der Impfantikörper unabhängig vom Lebensalter Stiasny et al. PLoS ONE 2012; 7:e34145

25 JH Andrianakos et al. Rheumatology 2006; 45:1549 Folgen der Immunseneszenz: Vermehrt Autoimmunität Riesenzellarteritis –Alter bei Diagnosestellung: 73 (57-91) Jahre (Abduh-Rahman et al. N Z Med J 2011; 124:44) RA: größere Häufigkeit im Alter AlterPunktprävalenz des SS 40 Jahre0,22 (CI 0,15-0,32) 70 Jahre1,40 (CI 1,02-1,92) Haugen et al. Scand J Rheumatol 2008; 37:30 Sjögren-Syndrom

26 JH Folgen des Inflamm-agings: erhöhte Mortalitätsrate 1293 gesunde Senioren >65 Jahre Mittleres Follow-up: 4,6 Jahre Bestimmung von IL-6 und CRP zu Beginn Harris et al. Am J Med 1999; 106:506

27 JH Zusammenfassung: Inflamm-aging Inflamm-aging beschreibt die altersabhängige Zunahme eines entzündlichen Milieus Inflamm-aging führt zur erhöhten Konzentration an pro- inflammatorischen Zytokinen (IL-6, TNF , IL-1) und des CRP Inflamm-aging führt zur Aktivierung von entzündungshemmenden Reaktionen (Anti-Inflamm-aging) Inflamm-aging ist Folge von exogenen und endogenen Faktoren Immunseneszenz führt zu Inflamm-aging

28 JH Zusammenfassung - Immunseneszenz Das Immunsystem unterliegt altersabhängigen Veränderungen (Immunsenezenz) Die Immunseneszenz betrifft alle zellulären und humoralen Elemente des Immunsystems Folge der Immunseneszenz ist ein immunologisches Risikoprofil mit: –Zunahme von CD4/CD8 + CD28 - T-Lymphozyten –Abnahme der CD4/CD8-Ratio –CMV-Positivität Die Immunseneszenz wird mit verminderter Impfantwort, erhöhter Infektionsneigung und Autoimmunerkrankungen assoziiert.

29 JH Literatur Inflamm-aging Franceschi et al. Ann N Y Sci 2000; 908:244 Inflammaging and anti-inflammaging: A systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans Franceschi et al. Mech Ageing Dev 2007; 128:92 Understanding how we age: insights into inflammaging Baylis et al. Longevity & Healthspan 2013; 2:8 Changes in the aging immune system Grubeck-Loebenstein et al. Biologicals 1997; 25:205 Hallmarks of human “immunosenescence”: adaptation or dysregulation Pawelec et al. Immunity & Ageing 2012; 9:15 Persistent viral infections and immune ageing Brunner et al. Ageing Res Rev 2011; 10: 362 Understanding immunosenescence to improve responses to vaccines Goronzy et al. Nat Immunol 2013; 14:428


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