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Stephan Rosenkranz Klinik III für Innere Medizin Zentrum für Molekulare Medizin (ZMMK) Herzzentrum der Universität zu Köln

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Präsentation zum Thema: "Stephan Rosenkranz Klinik III für Innere Medizin Zentrum für Molekulare Medizin (ZMMK) Herzzentrum der Universität zu Köln"—  Präsentation transkript:

1 Stephan Rosenkranz Klinik III für Innere Medizin Zentrum für Molekulare Medizin (ZMMK) Herzzentrum der Universität zu Köln Pulmonale Hypertonie: Was tun, wenn das rechte Herz versagt? Was ist neu in der Kardiologie? 12. Januar 2008 Herzzentrum der Universität zu Köln

2 Was tun, wenn das rechte Herz versagt?

3 58-jährige Patientin Sklerodermie und Rechtsherzinsuffizienz

4 Folgen der Rechtsherzinsuffizienz Periphere Ödeme Aszites Backward Failure Forward Failure Gestörte LV-Füllung Dyspnoe Schwindel Synkopen Hypotonie Stauungsleber Jugularvenen- stauung SCHLECHTE PROGNOSE Hepatojugulärer Reflux Körperliche Schwäche

5 Folgen der Rechtsherzinsuffizienz Periphere Ödeme Aszites Backward Failure Forward Failure Gestörte LV-Füllung Dyspnoe Schwindel Synkopen Hypotonie Stauungsleber Jugularvenen- stauung SCHLECHTE PROGNOSE Hepatojugulärer Reflux Körperliche Schwäche URSACHEN: Arrhythmogene Rechts- Ventrikuläre Dysplasie (ARVD) Rechtsherzinfarkt Pulmonale Hypertonie / Cor pulmonale Trikuspidalinsuffizienz Pulmonalstenose Komplexe Vitien

6 Folgen der Rechtsherzinsuffizienz Periphere Ödeme Aszites Backward Failure Forward Failure Gestörte LV-Füllung Dyspnoe Schwindel Synkopen Hypotonie Stauungsleber Jugularvenen- stauung SCHLECHTE PROGNOSE Hepatojugulärer Reflux Körperliche Schwäche URSACHEN: Arrhythmogene Rechts- Ventrikuläre Dysplasie (ARVD) Rechtsherzinfarkt Pulmonale Hypertonie / Cor pulmonale Trikuspidalinsuffizienz Pulmonalstenose Komplexe Vitien

7 PH-Patienten: Funktionelle Klasse bei Diagnosestellung bzw. Therapiebeginn Klasse I: 2% Klasse II 13% Klasse III 66 % Klasse IV 13% keine Angaben 6% TRAX-RegisterPH-Register Frankreich n = n = 674 Klasse I: 1% Klasse II Klasse III 63 % Klasse IV 12% 24% Humbert M et al; Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023 Actelion: data on file, 2007

8 PH-Patienten: Funktionelle Klasse bei Diagnosestellung bzw. Therapiebeginn Klasse I: 2% Klasse II 13% Klasse III 66 % Klasse IV 13% keine Angaben 6% TRAX-RegisterPH-Register Frankreich n = n = 674 Klasse I: 1% Klasse II Klasse III 63 % Klasse IV 12% 24% Humbert M et al; Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023 Actelion: data on file, 2007 Klasse III 66 % n = n = 674 Klasse III 63 % Mittlere Latenzzeit von Symptombeginn bis Diagnose: 27 Monate

9 Prognose bei pulmonal arterieller Hypertonie: Natürlicher Verlauf ohne Therapie (D´Alonzo et al., Ann Intern Med 1991; 115: ) Todesursachen: 26% sudden death 47% Rechtsherzversagen Mittlere Überlebenszeit: 2.8 Jahre Quelle: US-Register (NIH)

10 Diagnostik der Pulmonalen Hypertonie Klinik: Leitsymptom Dyspnoe Echokardiographie (TTE): RV/RA-Größe/Funktion, TK-Insuffizienz PAPs, (PAPm), Tei-Index, TAPSE 6-min-Gehstrecke: Hinsichtlich Schweregrad, Therapiekontrolle und Prognose verlässlicher Parameter nicht-invasiv Klinische Klassifikation: WHO / NYHA (Rechts)-Herzkatheter: PAPs, PAPm, PCP, PVR, Herzindex, etc. Vasoreagibilitäts-Testung: NO, Iloprost invasiv BNP Echo 6-min-Gehstrecke Biomarker: BNP / NT-ProBNP, Troponin T, andere Ausschluß relevanter Grunderkrankungen: Kollagenosen, chron. LE, HIV, kongenitale Vitien Spiroergometrie: peakVO 2, AT, max. RR-Anstieg, etc.

11 Formen der Pulmonalen Hypertonie postkapillär präkapillär PAP Rechtsherzbelastung Cor pulmonale Tod Linkssherzinsuffizienz LVEDP, PCP

12 Rechtsherzkatheter-Untersuchung PCWPPAP Definition Pulmonale Hypertonie PAPm > 25 mmHg PAH: PCWP < 12 mmHg

13 Ätiologie der Pulmonalen Hypertonie: Venedig-Klassifikation (2003) 1.5 Persistierende PH des Neugeborenen (PPHN) 1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) 1.1 Idiopathisch (IPAH) – Ursache unbekannt 1.2 Familiär (FPAH) – Genetische Determination 2. Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen atrial, ventrikulär, valvulär 3. Pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankungen / Hypoxämie COPD, interstitielle Lungenerkrankungen, SAS, alveoläre Hypoventilation 1.3 Assoziiert (APAH) – Kollagenosen, Re-Li-Shunt-Vitien, HIV, Medikamente/Drogen (Appetitzügler), portale Hypertension, u.a. 1.4 PAH mit venöser / kapillärer Manifestation – Venookklusive PH (PVOD), pulmonalkapilläre Hämangiomatose (PCH) 4. PH bei chron.-thrombotischen u./o. embolischen Erkrankungen (CTEPH) Thromboembolische Obstruktion der prox./dist. Pulmonalarterien 5. Pulmonale Hypertonie aufgrund anderer Erkrankungen Sarkoidose, Langhanszell-Histiozytose, Kompression der Pulmonalgefäße, u.a.

14 Medikamentöse Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) Medikamentöse Therapie der PAH Vasodilatation Verhinderung des Gefäß-Remodelings

15 Pathophysiologie der Pulmonal arteriellen Hypertonie: Ansätze derzeitiger Therapien (Humbert et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351: ) Endothelin Rezeptor Antagonisten PDE5- Inhibitoren Prostazyklin- Analoga

16 Pulmonal arterielle Hypertonie: Moderne Therapieoptionen KOMBINATIONS-THERAPIE Endothelin- Rezeptor- Antagonisten Bosentan (Tracleer ® ) Sitaxentan (Thelin ® ) PDE 5- Hemmer Sildenafil (Revatio ® ) Vardenafil (Levitra ® ) Tadalafil (Cialis ® ) Prostazyklin- Analoga Iloprost (Ilomedin ® ) (Ventavis ® ) Beraprost (Dorner ® ) BASIS-THERAPIE Calcium- Antagonisten z.B. Nifedipin (Adalat ® ) Amlodipin (Norvasc ® ) Spezifische Signal- Inhibitoren TGF- BMPR-2 PDGF Serotonin etc. O 2 -Therapie, Antikoagulation, Diuretika

17 Moderne Therapie der PAH: Prostazyklin-Analoga Hersteller: Verabreichung: Wirkung: NW: Dosierung: Zulassung: Indikation: Epoprostenol (Flolan ® ) United Therapeutics i.v. Vasodilatation Kieferschmerzen Kopfschmerzen Erbrechen Diarrhoe, Flush 4 ng/kg/min 1995 (FDA), Europa* PAH (NYHA III/IV) Treprostinil (Remodulin ® ) United Therapeutics kontin. s.c. / inhalativ ? Vasodilatation Kieferschmerzen Kopfschmerzen Erbrechen Diarrhoe, Flush 2,5-22,5 ng/kg/min November 2006 (EMEA) PAH (NYHA III) Iloprost (Ilomedin ® ) (Ventavis ® ) BayerSchering i.v. / inhalativ Vasodilatation Kieferschmerzen Kopfschmerzen Erbrechen Diarrhoe, Flush 2,5-5,mg inh. 6-8 x /d Februar 2005 (FDA, EMEA) PAH (NYHA III)

18 Moderne Therapie der PAH: Prostazyklin-Analoga Hersteller: Verabreichung: Wirkung: NW: Dosierung: Zulassung: Indikation: Epoprostenol (Flolan ® ) United Therapeutics i.v. Vasodilatation Kieferschmerzen Kopfschmerzen Erbrechen Diarrhoe, Flush 4 ng/kg/min 1995 (FDA), Europa* PAH (NYHA III/IV) Treprostinil (Remodulin ® ) United Therapeutics kontin. s.c. / inhalativ ? Vasodilatation Kieferschmerzen Kopfschmerzen Erbrechen Diarrhoe, Flush 2,5-22,5 ng/kg/min November 2006 (EMEA) PAH (NYHA III) Iloprost (Ilomedin ® ) (Ventavis ® ) BayerSchering i.v. / inhalativ Vasodilatation Kieferschmerzen Kopfschmerzen Erbrechen Diarrhoe, Flush 2,5-5,mg inh. 6-8 x /d Februar 2005 (FDA, EMEA) PAH (NYHA III) Therapiekosten: / Jahr Nachteile: Komplizierte Applikation (i.v., s.c., inh.) Kurze Wirkdauer

19 Moderne Therapie der PAH: Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Hersteller: Verfügbarkeit: Wirkung: NW: Dosierung: Zulassung: Indikation: Bosentan (Tracleer ® ) Actelion oral dualer ET1-Rezeptor-Antagonist Anstieg der Leberwerte Kopfschmerzen Flush, Synkopen 62.5 –125 mg bid Mai 2002 PAH (NYHA III) Sitaxsentan (Thelin ® ) Encysive oral selektiver ET1 A - Rezeptor-Antagonist Anstieg der Leberwerte Kopfschmerzen, Flush, Synkopen, Periph. Ödeme 100 mg/d November 2006 (EMEA) PAH (NYHA III) Ambrisentan (Letairis ® ) (Volibris ® ) Glaxo Smith & Kline oral selektiver ET1 A - Rezeptor-Antagonist Anstieg der Leberwerte Kopfschmerzen, Flush, Synkopen, Periph. Ödeme 5-10 mg/d Februar 2007 (FDA) PAH (NYHA III)

20 Moderne Therapie der PAH: Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Hersteller: Verfügbarkeit: Wirkung: NW: Dosierung: Zulassung: Indikation: Bosentan (Tracleer ® ) Actelion oral dualer ET1-Rezeptor-Antagonist Anstieg der Leberwerte Kopfschmerzen Flush, Synkopen 62.5 –125 mg bid Mai 2002 PAH (NYHA III) Sitaxsentan (Thelin ® ) Encysive oral selektiver ET1 A - Rezeptor-Antagonist Anstieg der Leberwerte Kopfschmerzen, Flush, Synkopen, Periph. Ödeme 100 mg/d November 2006 (EMEA) PAH (NYHA III) Ambrisentan (Letairis ® ) (Volibris ® ) Glaxo Smith & Kline oral selektiver ET1 A - Rezeptor-Antagonist Anstieg der Leberwerte Kopfschmerzen, Flush, Synkopen, Periph. Ödeme 5-10 mg/d Februar 2007 (FDA) PAH (NYHA III) Therapiekosten: ca ,- / Jahr Nachteil: Lebertoxizität

21 Moderne Therapie der PAH: Phosphodiesterase 5-Inhibitoren Hersteller: Verfügbarkeit: Wirkung: NW: KI: Dosierung: Zulassung: Indikation: Sildenafil (Revatio ® ) Pfizer oral Hemmung der PDE5 Hypotonie, Synkopen Kopfschmerzen, Flush Keine Kombination mit Nitraten 20 –100 mg tid ??? Mai 2005 PAH (NYHA III) Vardenafil (Levitra ® ) BayerSchering oral Hemmung der PDE5 Hypotonie, Synkopen, Kopfschmerzen, Flush Keine Kombination mit Nitraten mg tid keine PAH ? Tadalafil (Cialis ® ) Lilly oral Hemmung der PDE5 Hypotonie, Synkopen, Kopfschmerzen, Flush, Keine Kombination mit Nitraten 5-10 mg/d keine PAH ?

22 Moderne Therapie der PAH: Phosphodiesterase 5-Inhibitoren Hersteller: Verfügbarkeit: Wirkung: NW: KI: Dosierung: Zulassung: Indikation: Sildenafil (Revatio ® ) Pfizer oral Hemmung der PDE5 Hypotonie, Synkopen Kopfschmerzen, Flush Keine Kombination mit Nitraten 20 –100 mg tid ??? Mai 2005 PAH (NYHA III) Vardenafil (Levitra ® ) BayerSchering oral Hemmung der PDE5 Hypotonie, Synkopen, Kopfschmerzen, Flush Keine Kombination mit Nitraten mg tid keine PAH ? Tadalafil (Cialis ® ) Lilly oral Hemmung der PDE5 Hypotonie, Synkopen, Kopfschmerzen, Flush, Keine Kombination mit Nitraten 5-10 mg/d keine PAH ? Therapiekosten: ca ,- / Jahr Nachteil: Begrenzte Wirkdauer ?

23 Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie: Problematik der Datenlage Prostanoide ERA PDE5i Primärer Studienendpunkt: 6-min-Gehstrecke Kurze Beobachtungsdauer (12-16 Wochen) BREATHE 1-Studie (Rubin et al., NEJM 2002) SUPER 1-Studie (Galiè et al., NEJM 2005) AIR-Studie (Olschewski et al., NEJM 2002)

24 Zeit (Monate) Kumulatives Überleben (%) NIH-Kohorte Bosentan (n=169) (n=187) Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie: Überlebensdaten (McLaughlin VV et al., Eur Respir. J. 2005; 25: ) Einfluss einer first-line Bosentan-Therapie auf das Überleben bei Patienten mit IPAH

25 Pulmonal arterielle Hypertonie: Was ist die aktuelle First Line-Therapie? PROs Preis (20 mg) Zuverlässige Wirksamkeit Verträglichkeit Bosentan Sitaxsentan Sildenafil Robusteste Datenlage (TTCW in 3 Studien) Breiteste Datenlage innerhalb der PAH Größte Erfahrung Weniger Leber- toxizität Gute Kombinierbarkeit Selektivität für ET1A-Rezeptor

26 Pulmonal arterielle Hypertonie: Was ist die aktuelle First Line-Therapie? CONs Bosentan Keine Langzeit- daten für 3 x 20 mg TTCW-Verbesserung nicht dokumentiert Vasodilatator, kein Anti-Remodeling- Effekt Rascher Wirkungs- verlust ? Sitaxsentan Sildenafil Kosten LW-Kontrollen erforderlich Transaminasen- anstieg bei ~ 10% Therapieabbruch bei 3-4% Kosten LW-Kontrollen erforderlich TTCW-Verbesserung nicht dokumentiert Datenlage noch nicht überzeugend (FDA-Entscheidung)

27 (modifiziert nach: Galie et al., JACC 2004; 43: 815) Therapie-Empfehlungen PAH PAH, NYHA/WHO-Klasse III/IV Akuter Vasoreaktivitätstest* Kontaktaufnahme mit Expertenzentrum Basistherapie (C) (Antikoagulation ± Diuretika ± O 2 ) Positiv Negativ NYHA/WHO-Klasse III NYHA/WHO-Klasse IV HDCAA (C) Endothelin-R-Antagonisten dauerhafter Effekt PDE5-Inhibitoren Bosentan (A), Sitaxsentan (A) ODER Sildenafil (A) Dauertherapie mit HDCAA ODER Prostanoid-Analoga Iloprost inh (A), Treprostinil (B) Beraprost (B) Epoprostenol (A) ODER Epoprostenol (A) Bosentan (B) Treprostinil (B) Iloprost iv (C) Atrioseptostomie (C) und/oder Lungentransplantion(C) Ja Nein Keine Verbesserung oder Verschlechterung Kombinationstherapie? *IPAH/FPAH

28 Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie PAPsyst 036 Monate PAPsyst (mmHg) 036 Monate 6MWD (m) NTproBNP (ng/ml) TAPSE (mm)

29 Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie initialVerlauf PVR 12,9 WE HZV 2,8 l/min PVR = HZV PAPm - PCP PAPm 48 mmHg PAPs 84 mmHg PCP 12 mmHg PVR 10,6 WE HZV 3,5 l/min PAPm 49 mmHg PAPs 87 mmHg PCP 12 mmHg

30 Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie PAPsyst 036 Monate PAPsyst (mmHg) cave 036 Monate 6MWD (m) NTproBNP (ng/ml) TAPSE (mm)

31 Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie initialVerlauf PVR 11,6 WE HZV 3,1 l/min PVR = HZV PAPm - PCP PAPm 48 mmHg PAPs 84 mmHg PCP 12 mmHg PVR 13,6 WE HZV 2,2 l/min PAPm 42 mmHg PAPs 59 mmHg PCP 12 mmHg

32 Größe rechter Vorhof Perikarderguss Tei-Index, TAPSE, dLV-EI HZV / Herzindex Rechtsatrialer Druck (RAP) Gemischt-venöse O2-Sättigung (SvO 2 ) Pulmonal arterieller Druck (PAP) Pulmonal vaskulärer Widerstand (PVR) Invasive DiagnostikEchokardiographie (Raymond et al. J Am Coll Cardiol 2002; 39: ) Verlaufskontrollen bei Pulmonale Hypertonie: Prognostische bedeutsame Parameter

33 Offene Fragen und aktuelle Entwicklungen STADIEN-ORIENTIERTE THERAPIE KOMBINATION ZUGELASSENER SUBSTANZKLASSEN ENTWICKLUNG NEUER THERAPIEANSÄTZE Bisher keine Heilung ! BosentanSildenafil Nur temporäre Verbesserung Chronisch-progrediente Erkrankung Zeit (Monate) funktionell fixiert NYHA INYHA IINYHA III NYHA IV PVR vascular remodeling Frühzeitiger Therapiebeginn ? Sequenzielle Kombination ? Kombination als First-line Therapie ? Welche Substanzen ? Goal-oriented therapy ? ANTI- REMODELING PDGF

34 (Galié-N et al. ESC Wien, 2007) Therapeutischer Benefit bereits in frühen Stadien der PAH (NYHA II): EARLY-Studie Reduktion des PVRVerlängerung der TTCW Patients are censored at the end of the study Weeks from treatment start Patients without the event (%) Placebo Bosentan Pts at risk Hazard ratio = % CL: 0.065, Placebo n = 88 Bosentan n = 80 % of baseline PVR at month 6 (geometric means) p < ; Wilcoxon Treatment effect:* 22.6% 95% CL: 33.5, 10.0 p = ; log rank

35 STEP-Studie: Bosentan plus Iloprost COMPASS1-Studie: Bosentan plus Sildenafil PVRPAPm P < % Change from Baseline (McLaughlin et al., Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174: ) (Grünig-E et al. ESC Wien, 2007) Sildenafil verringert bei PAH-Patienten, die mit Bosentan behandelt sind, additiv den PVR und PAPm Iloprost zusätzlich zu Bosentan verlängert bei PAH-Patienten die Zeit bis zur klinischen bei PAH-Patienten die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (TTCW) Aktuelle Studien zur Kombinationstherapie der pulmonal arteriellen Hypertonie

36 (Newman et al., Circulation 2004; 109: ) Cellular Mediators and Signaling Mechanisms in PAH: Potential Therapeutic Targets

37 Pulmonale Hypertonie: Neue Therapieansätze / Aktuelle Studien Gentherapie Serum Elastase-Inhibitoren Kalium-Kanal-Modulatoren Rho-Kinase-Inhibitoren Angiopoietin-1 Tetrahydrobiopterin Serotonin-Rezeptor-Antagonisten sGC-Stimulatoren Tyrosinkinase-Hemmer (Imatinib) Weitere potentielle Therapieansätze:

38 Pathophysiologie der Pulmonalen Hypertonie: Vaskuläres Remodeling PDGF

39 Tyrosinkinase-Hemmer Inhibition von PDGF-Rezeptoren: Imatinib (Glivec ® ) bei Pulmonaler Hypertonie 65-jähriger Pat., CREST-Syndrom, Komb.-Therapie (Iloprost, Bosentan, Sildenafil) Baseline Imatinib 200 mg mmHg PAP syst 75 Baseline Imatinib 200 mg mmHg PAP mean 75 Baseline Imatinib 200 mg mmHg RAP mean 15 Baseline Imatinib 200 mg L/min HMV 3 4

40 (H. Olschewski, 2007) Pulmonary hypertension: The future has just begun...


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