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Stephan Rosenkranz Klinik III für Innere Medizin Zentrum für Molekulare Medizin (ZMMK) Herzzentrum der Universität zu Köln

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Präsentation zum Thema: "Stephan Rosenkranz Klinik III für Innere Medizin Zentrum für Molekulare Medizin (ZMMK) Herzzentrum der Universität zu Köln"—  Präsentation transkript:

1 Stephan Rosenkranz Klinik III für Innere Medizin Zentrum für Molekulare Medizin (ZMMK) Herzzentrum der Universität zu Köln Pulmonale Hypertonie: Therapieoptionen für PETN 16. Expertentreffen Pentaerithrityltetranitrat (PETN) 17. Oktober 2009 Dom-Gymnasium Magdeburg

2 Disclosures Honoraria for Lectures, Advisory Board Activities, Participation in Clinical Trials, Research Funding : ActavisActelionBayerScheringEncysive/PfizerGSKLilly United Therapeutics Financial shares and options: None

3 Pathophysiologische Interaktion zwischen Herz und Lunge RV LV Systemkreislauf Pulmonale Strombahn Koronarkreislauf PAPsyst > mmHg PAPmean > 25 mmHg

4 Pathophysiologische Interaktion zwischen Herz und Lunge DILATATION RV bei normalem PVR fast verzichtbar für kardiale Funktion Starr I et al, Am Heart J 1943; 26:

5 Pathophysiologische Interaktion zwischen Herz und Lunge RV LV Systemkreislauf Pulmonale Strombahn Koronarkreislauf Nachlast

6 Rechtsherzkatheter PCWPPAP

7 Rechtsherzkatheter PCWPPAP Definition Pulmonale Hypertonie PAPm > 25 mmHg PAH: PCWP < 15 mmHg

8 Formen der Pulmonalen Hypertonie postkapillär präkapillär PAP Rechtsherzbelastung Cor pulmonale Tod Linkssherzinsuffizienz LVEDP, PCP

9 Pulmonal arterielle Hypertonie: Moderne Therapieoptionen

10 Kombinations-Therapie bei PAH: ETRA PDE5i Prostanoide Barst-RJ, et al., JACC 2009; 54(Suppl. S): S78-S84 Galiè-N et al., Eur Heart J 2009 (in press)

11 Combination Treatment in PAH: Benefits and Costs ETRA PDE5iProstanoid m ~ m 5-15 m Survival? Improvement of 6MWD: m

12 Modifizierte Klassifikation der pulmonalen Hypertonie (Dana Point, 2009) 1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) 1.1 Idiopathisch (IPAH) 1.2 Hereditär (HPAH) – BMPR2, ALK1 1.3 Medikamenten- / Drogen-induziert 1.4 Assoziiert mit (APAH): (a) Kollagenose (b) HIV-Infektion (c) Portale Hypertension (d) Kongenitale Vitien mit Li-Re-Shunt (e) Schistosomiasis (f) Hämolytische Anämie 1.5 Persistierende PH des Neugeborenen 1´. Pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD) und pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH) 2. PH bei Linksherzerkrankungen 2.1 Systolische Herzinsuffizienz 2.2 Diastolische Herzinsuffizienz 2.3 Linksseitige Herzklappenerkrankungen 3. PH bei Lungenerkrankungen/Hypoxie 3.1 Chronisch obstruktive Lungenerkrankung 3.2 Interstitielle Lungenerkrankung 3.3 Andere Lungenerkrankungen mit gemischtem restriktivem und obstruktivem Muster 3.4 Schlafapnoe-Syndrom (SAS) 3.5 Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation 3.6 Chronischer Aufenthalt in Höhenlagen 3.6 Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) 3.7 Pulmonale Entwicklungsstörungen 4. Chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) 5. PH bei unklarer/multifaktorieller Ursache 5.1 Hämatologische Erkrankungen 5.2 Systemerkrankungen 5.3 Metabolische Erkrankungen 5.3 Kongenitale Vitien (andere als Li-Re-Shunt) 5.4 Sonstige 4 th World Symposium PAH; Dana Point, CA Feb 11-14, 2008 Simonneau-G et al.; JACC 2009; 54(Suppl. S): S43-S54

13 Modifizierte Klassifikation der pulmonalen Hypertonie (Dana Point, 2009) 1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) 1.1 Idiopathisch (IPAH) 1.2 Hereditär (HPAH) – BMPR2, ALK1 1.3 Medikamenten- / Drogen-induziert 1.4 Assoziiert mit (APAH): (a) Kollagenose (b) HIV-Infektion (c) Portale Hypertension (d) Kongenitale Vitien mit Li-Re-Shunt (e) Schistosomiasis (f) Hämolytische Anämie 1.5 Persistierende PH des Neugeborenen 1´. Pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD) und pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH) 2. PH bei Linksherzerkrankungen 2.1 Systolische Herzinsuffizienz 2.2 Diastolische Herzinsuffizienz 2.3 Linksseitige Herzklappenerkrankungen 3. PH bei Lungenerkrankungen/Hypoxie 3.1 Chronisch obstruktive Lungenerkrankung 3.2 Interstitielle Lungenerkrankung 3.3 Andere Lungenerkrankungen mit gemischtem restriktivem und obstruktivem Muster 3.4 Schlafapnoe-Syndrom (SAS) 3.5 Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation 3.6 Chronischer Aufenthalt in Höhenlagen 3.6 Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) 3.7 Pulmonale Entwicklungsstörungen 4. Chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) 5. PH bei unklarer/multifaktorieller Ursache 5.1 Hämatologische Erkrankungen 5.2 Systemerkrankungen 5.3 Metabolische Erkrankungen 5.3 Kongenitale Vitien (andere als Li-Re-Shunt) 5.4 Sonstige 4 th World Symposium PAH; Dana Point, CA Feb 11-14, 2008 Simonneau-G et al.; JACC 2009; 54(Suppl. S): S43-S54

14 Epidemiologie der PH und der Linksherzinsuffizienz Prävalenz PAH: / Mio. Einwohner Prävalenz IPAH: 6-12 / Mio. Einwohner DCM: 360 / Mio. Einwohner ICM: / Mio. Einwohner Pulmonal arterielle Hypertonie: Systolische Herzinsuffizienz: Diastolische Herzinsuffizienz: ~ Prävalenz unklar – hohe Dunkelziffer Deutschland ~ 1000 ~ 4000 ??? ~ ca. 50% aller Patienten mit Herzinsuffizienz

15 LV Diastolic Dysfunction in Elderly Hypertensives: Results of the APROS-diadys Study 2545 Patienten > 65 Jahre mit arterieller Hypertonie ohne systolische HI (LVEF > 45 %) Zanchetti A et al, J Hypertens, 2007 Prävalenz der diastolischen Herzinsuffizienz 25.8 % ECHO

16 Epidemiologie der PH bei systolischer und diastolischer Linksherzinsuffizienz Allgemeinbevölkerung (>45 Jahre; n=1417) 2.04% PASP 40; 0.07% PASP 60 assoziiert mit Alter, PVH (LAvol; E/E) Systolische Herzinsuffizienz (EF<40%; n=1462) 55% PASP 40; 16% PASP 60 assoziiert mit PVH (LAvol; E/E) und MI, nicht mit EF Diastolische Herzinsuffizienz (EF>50%, n=240) 68% PASP 40; 20% PASP 60 assoziiert mit PVH (LAvol; E/E) Maggie Redfield, Majo Clinic, 2008

17 Epidemiologie der PAH und der PH bei Linksherzinsuffizienz PH bei Linksherzinsuffizienz (SHF / DHF) PAH

18 Modifizierte Klassifikation der pulmonalen Hypertonie (Dana Point, 2009) 1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) 1.1 Idiopathisch (IPAH) 1.2 Hereditär (HPAH) – BMPR2, ALK1 1.3 Medikamenten- / Drogen-induziert 1.4 Assoziiert mit (APAH): (a) Kollagenose (b) HIV-Infektion (c) Portale Hypertension (d) Kongenitale Vitien mit Li-Re-Shunt (e) Schistosomiasis (f) Hämolytische Anämie 1.5 Persistierende PH des Neugeborenen 1´. Pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD) und pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH) 2. PH bei Linksherzerkrankungen 2.1 Systolische Herzinsuffizienz 2.2 Diastolische Herzinsuffizienz 2.3 Linksseitige Herzklappenerkrankungen 3. PH bei Lungenerkrankungen/Hypoxie 3.1 Chronisch obstruktive Lungenerkrankung 3.2 Interstitielle Lungenerkrankung 3.3 Andere Lungenerkrankungen mit gemischtem restriktivem und obstruktivem Muster 3.4 Schlafapnoe-Syndrom (SAS) 3.5 Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation 3.6 Chronischer Aufenthalt in Höhenlagen 3.6 Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) 3.7 Pulmonale Entwicklungsstörungen 4. Chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) 5. PH bei unklarer/multifaktorieller Ursache 5.1 Hämatologische Erkrankungen 5.2 Systemerkrankungen 5.3 Metabolische Erkrankungen 5.3 Kongenitale Vitien (andere als Li-Re-Shunt) 5.4 Sonstige 4 th World Symposium PAH; Dana Point, CA Feb 11-14, 2008 Simonneau-G et al.; JACC 2009; 54(Suppl. S): S43-S54

19 Stadiengerechte Therapie der HI nach den Leitlinien

20 Systolische HI: Standard-Therapie Medikamentöse Therapie: ACE-Hemmer / AT 1 R-Blocker / Beta-Blocker Diuretika Digitalis Aldosteron-Antagonisten Interventionelle / chirurgische Therapie: CRT (kann PH reduzieren, aber PH Effektivität) –QRS > 120 ms (50% SHF) LVAD (Bridge-to-Transplant) HTX (limitiert) Herzinsuffizienztherapie verbessert PH Aber: PH häufig trotz maximaler Therapie

21 Cappola TP et al, Circulation 2002; 105: Pulmonale Hämodynamik und Prognose 1134 Pat. mit neu diagnostizierter Kardiomyopathie PAPmean 25±11, PCWP 17±9, PVR 2,2±1,6 Follow-up 4,4 Jahre PH ist bei SHF und DHF mit erhöhter Sterblichkeit assoziiert Diagnostik und Behandlung der PH bei HF erscheint wichtig

22 Prognoserelevanz der RV-Funktion bei Herzinsuffizienz 205 Pat. Red./norm. RV-EF ICM / N-ICM (80/121) NYHA II/III 140/65 LVEF 29±10% RVEF 38±15% peakVO 2 16,2±5,4 ml/kg/min In multivariate Analyse sig. NYHA, %p peak VO 2, RVEF n.s.: LVEF, peak VO 2 RVEF und event-free survival at 2 years De Groote et al., 1998

23 PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz: Bedeutung der RV-Funktion? Zeit (Monate bis Jahre) CHF Krankheitsprogression

24 PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz: Bedeutung der RV-Funktion? Zeit (Monate bis Jahre) CHF Rechtsherz- insuffizienz Krankheitsprogression

25 PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz: Bedeutung der RV-Funktion? Zeit (Monate bis Jahre) CHF Rechtsherz- insuffizienz Krankheitsprogression Jugularvenenstauung Periphere Ödeme Ascites Hypoxie

26 ACE-Hemmer ß-Blocker Kalzium-Antagonisten Statine ACE-Hemmer ß-Blocker Kalzium-Antagonisten Statine Medikamentöse Therapie bei Herzerkrankungen Wirksam bei Linksherzerkrankungen Nicht wirksam bei PAH / Rechtsherzerkrankungen

27 Prostazykline Endothelin-Rezeptor- Antagonisten (ERAs) PDE5-Inhibitoren Medikamentöse Therapie bei Herzerkrankungen Wirksam bei PAH / Rechtsherzerkrankungen Nicht wirksam bei Linksherzerkrankungen Prostazykline Endothelin-Rezeptor- Antagonisten (ERAs) PDE5-Inhibitoren (?)

28 Formen der Pulmonalen Hypertonie postkapillär präkapillär PAP Rechtsherzbelastung Cor pulmonale Tod Linkssherzinsuffizienz LVEDP, PCP

29 Rechtsherzkatheter PCWPPAP

30 Rechtsherzkatheter PCWPPAP TPG

31 PAH/PH bei Linksherzerkrankungen: Transpulmonaler Gradient (TPG) Transpulmonaler Gradient (TPG) PCWP PAP PVH PAH P(A)H / LHI PCWP PAPPCWP PAP 2041/17/31 TPG /40/54 TPG /30/53 TPG 42

32 PH bei Linksherzinsuffizienz: Pathophysiologie PAP PCWP TPG (PAP-PCWP) LAP Erhöhter LVEDP / LAP: Sekundäre Erhöhung des PAP mit normalem TPG (PAPm-PCWP) Darüber variable reaktive Komponente Konzept passive vs. reaktive Erhöhung des PAP

33 Ghio et al.; JACC 2001; 37: PH bei Linksherzinsuffizienz PAPm > 20 mmHg TPG > 12 mmHg 379 CHF-Patienten (LVEF< 35 %, DCM & ICM, ohne Inotropika, optimierte konservative Therapie) PH (mPAP > 20 mmHg) bei 62 % aller Patienten nachweisbar

34 Pathogenese der Pulmonalen Hypertonie Genetischer Hintergrund Pulmonale Hypertonie Modifier Genes Trigger Risikofaktoren Begleiterkrankungen Gefäßschädigung Gefäßumbau

35 Pathogenese der Pulmonal arteriellen Hypertonie Pathogenese der PAH Vasokonstriktion Gefäß-Remodeling

36 Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie: Ansätze derzeitiger Therapien Humbert-M et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351:

37 PH-Therapien bei Herzinsuffizienz Calcium-Antagonisten –SHF – Kein Benefit –DHF – Potentieller Nutzen – Need for RCT PDE 5-Inhibitoren –Kleine RCT und tierexperimentelle Daten – wirksam ? –Potentieller Nutzen bei SHF und DHF – Need for RCT –RELAX Trial läuft (Sildenafil) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten –SHF – Kein Nutzen in mehreren Studien –Möglicher Benefit bei DHF – Need for RCT –Sitaxsentan – DHF Trial läuft Epoprostenol –SHF – Übersterblichkeit !! (FIRST Trial) –DHF – Keine Daten

38 Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie: Ansätze derzeitiger Therapien Humbert-M et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351:

39 Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie: Ansätze derzeitiger Therapien PDE5i Humbert-M et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351:

40 Sildenafil Improves Exercise Hemodynamics and Oxygen Uptake in Patients With Systolic HF and PH Lewis-GD et al., Circulation 2007; 116: Akuteffekte 50 mg Sildenafil (n=13) Sildenafil 3 x 50 mg über 3 Monate

41 Sildenafil Improves Exercise Hemodynamics and Oxygen Uptake in Patients With Systolic HF Guazzi-M et al., JACC 2007; 50: Peak VO2 (mlO2/kg/min)

42 Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie: Ansätze derzeitiger Therapien Humbert-M et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351: Nitrate

43 Nitrate bei Herzinsuffizienz und pulmonaler Hypertonie Elkayam-U et al. Circulation 1999; 99: Nitrattherapie PAP (mmHg) Pulmonal arterieller Druck (PAP)

44 Nitrate bei Herzinsuffizienz und pulmonaler Hypertonie Problem: Toleranzentwicklung Elkayam-U et al. Circulation 1999; 99: Nitrattherapie PAP (mmHg) Pulmonal arterieller Druck (PAP)

45 Nitrattherapie der pulmonalen Hypertonie: Pilotuntersuchung mit PETN Effekte von PETN bei 13 Patienten mit stabiler, symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA II / III) und pulmonaler Hypertonie Schneider CA, Erdmann E. In: Mutschler E, Erdmann E, Stalleiken D (Hrsg.): Pentaerithrityltetranitrat – Vasoselektivität und therapeutische Perspektiven PETN (Pentalong ® ) 2 x 50 mg / Tag Diagnose der pulmonalen Hypertonie mittels Echokardiographie Def. PH: Vmax >2,5 m/s (dPmax >25 mmHg) 72 Std. Baseline Mittlere Therapiedauer: 6 Tage (akute / chronische Therapie) ECHO PETN 8 Tage

46 Nitrattherapie der pulmonalen Hypertonie: Pilotuntersuchung mit PETN Schneider CA, Erdmann E. In: Mutschler E, Erdmann E, Stalleiken D (Hrsg.): Pentaerithrityltetranitrat – Vasoselektivität und therapeutische Perspektiven 1 36 Delta Pmax (mmHg) akut (< 72 Std., Median 2 Tage) chronisch (> 72 Std., Median 9 Tage) vor PETN unter PETN

47 Nitrattherapie der pulmonalen Hypertonie: Pilotuntersuchung mit PETN Schneider CA, Erdmann E. In: Mutschler E, Erdmann E, Stalleiken D (Hrsg.): Pentaerithrityltetranitrat – Vasoselektivität und therapeutische Perspektiven Baseline PETN Delta Pmax (mmHg) Alle Patienten (n = 13) Baseline PETN Delta Pmax (mmHg) Nur 3 Tage (n = 10) 51 ± 18 mmHg39 ± 13 mmHg p < 0.003p < ± 17 mmHg41 ± 13 mmHg

48 Transthorakale Echokardiographie CW-Doppler: Messung des systolischen PA-Druckes Größte Sensitivität und Spezifität von allen nicht-invasiven Methoden CW-Doppler Olschewski H et al., Leitlinien der DGK/DGP, Basic Res Cardiol 2007 TK-Reflux-Geschwindigkeit Transtrikuspidaler Gradient Systolischer PA-Druck + RAP dP = 4 x v max 2

49 Fisher-MR et al; Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: Accuracy of Doppler Echocardiography in the Hemodynamic Assessment of PH PAPsystRAP Doppler-Echokardiographie vs. Rechtsherzkatheter in 50% Abweichungen des PAPsyst um > 10 mmHg

50 Akuteffekte von PETN (80 mg) auf die pulmonale Hämodynamik bei pulmonal venöser Hypertonie PAP: Relative Veränderungen nach PETN Effekte von PETN auf den PAPsyst (% Baseline) Zeit nach PETN-Gabe (h) PAPsyst (% Baseline) Effekte von PETN auf den PAPmean (% Baseline) Zeit nach PETN-Gabe (h) PAPmean (% Baseline) Rosenkranz-S, Erdmann-E (unpublished data)

51 Akuteffekte von PETN (80 mg) auf die pulmonale Hämodynamik bei pulmonal venöser Hypertonie Durchschnittswerte PA-Druck vor und nach PETN-Gabe (4-5 h) Absolutwerte PA-Druck (mmHg) BaselinePETN 4-5 h BaselinePETN 4-5 h PAP syst PAP mean PA-Druck (% change) BaselinePETN 4-5 h BaselinePETN 4-5 h Relative Veränderung PAP syst PAP mean Rosenkranz-S, Erdmann-E (unpublished data)

52 Akuteffekte von PETN (80 mg) auf die pulmonale Hämodynamik bei pulmonal venöser Hypertonie Herz-Zeit-Volumen (HZV), l/min vor und nach PETN-Gabe (4-5h) 3 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 HZV (Liter/min) BaselinePETN 4-5 h Rosenkranz-S, Erdmann-E (unpublished data)

53 Formen der Pulmonalen Hypertonie postkapillär präkapillär PAP Rechtsherzbelastung Cor pulmonale Tod Linkssherzinsuffizienz LVEDP, PCP

54 CAESAR-Studie PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz ClinicAl Efficacy Study of Pentalong for PulmonAry Hypertension in HeaRt Failure CAESAR

55 Vielen Dank !

56 Diagnostik der Pulmonalen Hypertonie Klinik: Leitsymptom Dyspnoe Echokardiographie (TTE): RV-Größe/Funktion, TK-Insuffizienz PAPs, (PAPm), Tei-Index 6-min-Gehstrecke: Hinsichtlich Schweregrad, Therapiekontrolle und Prognose verlässlicher Parameter nicht-invasiv Klinische Klassifikation: WHO / NYHA (Rechts)-Herzkatheter: PAPs, PAPm, PCP, PVR, Herzindex, etc. Pharmakologische Testung: O 2, NO, Iloprost, Prostanoide, Adenosin invasiv BNP Echo 6-min-Gehstrecke Laborchemische Tests: BNP, Troponin T Ausschluß relevanter Grunderkrankungen: Kollagenosen, chron. LE, HIV, kongenitale Vitien

57 70-jährige Patientin Herzinsuffizienz NYHA IV DCM, LVEF 20%, pulmonale Hypertonie Befunde NTproBNP initial: ng/l Echo: PAPsyst. 50 mmHg, EF 20 %, TAPSE 8 mm Invasive Diagnostik vom Wedge Druck 35 mmHg PAPmean 55 mmHg, PAPsyst 78 mmHg TPG 20 mmHg

58 Nicht-medikamentöse Therapie ACE-Hemmer, bei Unverträglichkeit AT-Antagonisten Betablocker Diuretika Aldosteronantagonisten Digitalis Transplantation NYHA INYHA IINYHA IIINYHA VI Stadiengerechte Therapie der HI nach den Leitlinien

59 Nicht-medikamentöse Therapie ACE-Hemmer, bei Unverträglichkeit AT-Antagonisten Betablocker Diuretika Aldosteronantagonisten Digitalis Transplantation NYHA INYHA IINYHA IIINYHA VI Valsartan 80 mg Metoprololsuccinat 47,5 mg Torasemid 10 mg Spironolacton 25 mg Digimerck 0,07 mg Stadiengerechte Therapie der HI nach den Leitlinien

60 70-jährige Patientin Herzinsuffizienz NYHA IV DCM, LVEF 20%, pulmonale Hypertonie Befunde NTproBNP initial: ng/l Echo: PAPsyst. 50 mmHg, EF 20 %, TAPSE 8 mm Invasive Diagnostik vom Wedge Druck 35 mmHg PAPmean 55 mmHg, PAPsyst 78 mmHg TPG 20 mmHg

61 Sildenafil Improves Exercise Hemodynamics and Oxygen Uptake in Patients With Systolic HF 6MWD (m) NTproBNP (ng/ml) TAPSE (mm) Monate Sildenafil

62 70-jährige Patientin Herzinsuffizienz NYHA IV DCM, LVEF 20%, pulmonale Hypertonie Befunde NTproBNP initial: ng/l Echo: PAPsyst. 50 mmHg, EF 20 %, TAPSE 8 mm Invasive Diagnostik vom Wedge Druck 35 mmHg PAPmean 55 mmHg, PAPsyst 78 mmHg TPG 20 mmHg zusätzlich Sildenafil 3 x 20 mg PCWP 35 -> 20 PAPm 55 -> 31 TPG 20 -> 11

63 How to Diagnose Diastolic Heart Failure (HFNEF) Paulus et al., ESC Consensus Statement, Eur Heart J 2007

64 Diastolische HI: Standard-Therapie DiuretikaXX RR-ReduktionXX RevaskularisationXX BB/ACE/ARB/CAA (?)XX HF bei AA/VHF XX Guidelines nur Expertenmeinung Chatterjee K: Western Journal of Medicine: 1990 ACC/AHA HF Guidelines, Circulation, 2005

65 Randomisierte Studien bei diastolischer HI Dig Trial ( Mortalität, CV Hosp) CHARM (ARB) ( CV Mortalität, HF Hosp) PEP-CHF (ACE) (Trend Mortalität / HF Hosp)(XO) SENIORS (BB: Mortalität / HF Hosp) (wenig DHF Pt.) VALIDD (ARB) Diastolische Dysfunction I-PRESERVE (ARB, läuft) TOPCAT (MR-Antag, läuft) RELAX (Sildenafil, läuft) Sitaxsentan (ERA, läuft) AGE crosslink breaker (läuft) RESET (VH-Stimulation bei chronotroper Inkompetenz bei DHF)

66 Pathogenese der Pulmonal arteriellen Hypertonie Existing Data Support PDE-5 inhibitors –Good to go vs Do more trials? –Does the agent have to help the LV as well? Who and when should we treat? –RELAX (DHF) (PEP = Δ VO 2 at 24 weeks) –DHF Trail and SHF Trial vs SENIORS Approach –All pts still symptomatic vs only with PH (Prevent PH vs Treat PH) What should we treat with? –Long acting vs Short acting –DOSE (Sildenafil 20 tid vs up-titrate) –Nitrate approach? (acute effects chronic effects) ? Any hope for ETA or Prostacyclin or other agents

67 Formen der Linksherzinsuffizienz Koronare Herzerkrankung Kardiomyopathie (DCM, ICM) Aortenklappenstenose /-insuffizienz Mitralklappenstenose /-insuffizienz Restriktion / Konstriktion Hypertensive Herzerkrankung Diabetische Kardiomyopathie Systolische Diastolische Dysfunktion des LV Klappen- vitien

68 PDE 5-Inhibitoren: Wirkmechanismus Guanylate cyclase NO cGMP PDE-5 Inhibition PDE-5 Inhibitoren GMP GTP Glatte Gefäßmuskelzellen NO Guanylate cyclase PDE-5 GMP GTP cGMP

69 PDE 5-Inhibitoren: Wirkmechanismus Guanylate cyclase NO cGMP PDE-5 Inhibition PDE-5 Inhibitoren GMP GTP Glatte Gefäßmuskelzellen NO Guanylate cyclase PDE-5 GMP GTP cGMP Nitrate

70 StabilPrognostische DeterminantenInstabil Nein Klinische Zeichen für Rechtsherzversagen Ja Keine oder langsamProgredienz der ErkrankungRasch NeinSynkopenJa I, IIWHO Funktionelle KlasseIV > m*6 min Gehstrecke< 300 m Peak VO 2 > 15 ml/min/kgSpiroergometriePeak VO 2 < 12 ml/min/kg Normal oder nahezu normal BNP/NT-proBNP Plasmaspiegel Stark erhöht und/oder steigend Kein Perikarderguss TAPSE > 2.0 cm Echokardiographische Befunde Perikarderguss TAPSE < 1.5 cm RAP < 8 mmHg und CI 2.5 L/min/m 2 Hämodynamik RAP > 15 mmHg oder CI 2.0 L/min/m 2 Galiè et al., Eur Heart J 2009 (in press) Verlaufskontrollen bei PAH: Therapieziele

71 Proliferative Gefäßerkrankungen: Anti-Remodeling Strategien Rosenkranz S / Rich S. Pulmonale Hypertonie. In: Harrison´s Principles of Internal Medicine, 17 th ed Rosenkranz S. Pulmonary hypertension. Clin. Res. Cardiol. 2007; ; Rosenkranz S. DMW 2008

72 Belastungsinduzierte pulmonale Hypertonie bei Herzinsuffizienz Butler JACC 1999; Tumminello Eur Heart J 2007 Systolische versus diastolische Herzinsuffizienz ? PAP unter Belastung in Relation zu PAP in Ruhe ?

73 Redfield M, Mayo Clinic, 2008 Hemodynamic Monitoring during Physical Exercise and Sexual Intercourse in Patients with CHF and PH Chronical Device, IHM, Medtronic Inc. Cremers B et al, Am J Med, y.o. patient; ICM; EF 25% :50 PM 11:52 PM11:54 PM11:56 PM11:58 PM12:00 AM12:02 AM HEART RATE (bpm) ACTIVITY (counts) Exercise (brisk walking) Sexual Intercourse 11:50 PM11:52 PM11:54 PM11:56 PM11:58 PM12:00 AM12:02 AM PRESSURE (mmHg) ePADP RVSP RVDP :57 PM12:58 PM12:59 PM1:00 PM 1:01 PM1:02 PM RVSP ePADP RVDP y.o. patient; DHF 40 Watt PAP = 85/40/55 mmHg RAP = 28 mmHg Baseline PAP = 45/20/28 mmHg RAP = 9 mmHg


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