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AIP, LIP und nicht-klassifizierbare IIP Wolfgang Fleischmann Universitätsklinik für Anästhesie, Perioperative Medizin und Allgemeine Intensivmedizin Landeskrankenhaus.

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1 AIP, LIP und nicht-klassifizierbare IIP Wolfgang Fleischmann Universitätsklinik für Anästhesie, Perioperative Medizin und Allgemeine Intensivmedizin Landeskrankenhaus Salzburg Paracelsus Medizinische Privatuniversität Vorstand: Prim. Univ. Prof. Dr. Peter Gerner

2 American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias Am J Respir Crit Care Med Jan 15;165(2): Übersicht

3 Idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) Akute interstitielle Pneumonie (AIP) Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) Lymphoide interstitielle Pneumonie (LIP) Respiratorische Bronchiolitis mit ILD (RB-ILD) Kryptogene organisierende Pneumonie (COP) Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) Nicht-klassifizierbare IIP Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) ILD bekannter Ursache z.B.: Medikamente, Kollagenosen Idiopathische interstitielle Pneumonien (IIP) Granulomatöse ILDAndere Formen von ILD z.B.: bei Histiocytosis X

4 Akute interstitielle Pneumonie (AIP)

5 Klassifiziert als idiopathische interstitielle Pneumonie Erstbeschreibung 1935 durch Hamman und Rich Seltene, fulminante Form eines diffusen Lungenschadens Akuter Beginn mit rasch progredientem Verlauf Möglicher Vertreter eines idiopathischen ARDS Einführung

6 Betrifft zumeist gesunde Patienten ohne Lungenvorerkrankungen Ohne Geschlechtsprävalenz Alter meist über 40 Jahre, im Mittel zwischen 50 und 55 Jahren Keine Assoziation mit Nikotinabusus Epidemiologie

7 Exakter Mechanismus der Lungenschädigung unbekannt Phasenhafter Verlauf Akut-exsudatives Stadium - Alveolarepithelzellschaden und –untergang - Mediatorfreisetzung (TNFα, IL-1β, Monocyte Chemoattranctant Factor) - Aktivierung der Phospholipase A 2 Freisetzung v. Arachidonsäure Cyclo- u. Lipoxygenase Thromboxan A 2, LTB 4 und PAF Pathogenese

8 - Kallikreinsystem und Komplementaktivierung - Einwandern von Neutrophilen in Alveolen und Alveolarsepten weiterer Zellschaden durch O 2 -Radikale und Proteasen (Elastase) Folgen: Erhöhung der pulmonalen Kapillarpermeabilität Proteinhaltiges alveoläres Ödem mit entzündlichen Infiltraten Denaturierung des Surfactant Atelektasen, Reduktion der FRC Pathogenese

9 Proliferatives Stadium (Beginn bereits ab 2. Woche) - Fibroblastenproliferation mit Differenzierung zu Myofibroblasten - Kollagenbildung, Einbau hyaliner Membranen in Alveolarsepten - Organisation des alveolaren Exsudats durch einsprossende Alveolarepithelzellen vom Typ II Pathogenese

10 Folgen: Hypoxämie infolge Verschlechterung des Ventilations-/Perfusionsverhältnisses Lungencompliance Pulmonalarterieller Druck durch hypoxisch pulmonale Vasokonstriktion und mikrovaskuläre Obstruktion Intrapulmonale Rechts-Linksshunts durch atelektatische Lungenkompartimente Pathogenese

11 Stadium der Heilung mit Auflösung bindegewebiger Strukturen (selten) oder Progressiver bindegewebiger Umbau (häufig) Pathogenese

12 Histopathologisches Bild eines diffusen Alveolarschadens (DAD) Biopsien meist im späteren Verlauf (proliferativen Stadium) -Verdickung der Alveolarsepten durch interstitielles Ödem -Enzündungszellinfiltration -Fibroblastenproliferation -Typ-II-Zell-Hyperplasie -Fibrotische Aufweitung der Alveolarsepten -Bildung hyaliner Membranen -Thromben in kleinen Arterien Histo-Pathologie

13 Alveolo-kapilläre Membran mit dünnem Interstitium. Ausgekleidet mit Typ-I Pneumozyten und dazwischen gelagerten kubischern Alveolarepithelzellen vom Typ II Alveolarseptumverdickung durch proliferierende Spindelzellen. Infiltrat mit Entzündungszellen. Verdickte Alveolarsepten sind von hyperplastischen Epithelzellen bedeckt Histo-Pathologie

14 Heilungsphase -Völlige Rückbildung oder -Unterschiedliche Grade an interstitieller Fibrose mit oder ohne Narbenbildung Besonderheit Zeitlich gleichaltrige homogene Veränderungen Schädigung zu einem einzelnen Zeitpunkt (im Unterschied zur Usual interstitial Pneumonia) Histo-Pathologie

15 Prodromalstadium 7-14 Tage Fieber, Husten, zunehmende Atemnot, Myalgien, Arthralgien, Schüttelfrost und Krankheitsgefühl (75-90%) Tachypnoe, diffuse Rasselgeräusche, Hypoxämie, Notwendigkeit der Intubation und mechanischen Beatmung innerhalb weniger Tage Klinik

16 Labor Periphere Leukozytose Pro-BNP im Normbereich Tests auf rheumatische Erkrankungen wie ANA, ANCA, RF Blutgase Moderate bis schwere Hypoxämie Horowitzindex 200 mmHg [paO 2 /FiO 2 ] Untersuchungen

17 Thoraxröntgen Diffuse, beidseitige milchglasartige Verschattungen Untersuchungen Quelle: Acute Interstitial Pneumonia–Hamman-Rich Syndrome: Clinical Characteristics and Diagnostic and Therapeutic Considerations

18 HRCT Beidseits fleckige, milchglasartige Verschattungen Konsolidierung in abhängigen Lungenarealen Verdickung der Interlobularsepten (Pfeile) Untersuchungen CT-Histologic Correlation of the ATS/ERS 2002 Classification of Idiopathic Interstitial Pneumonias Radiographics Sep-Oct;23(5):

19 Phase der Organisierung Bronchiektasien, fleckige Konsolidierungen Bienenwaben honeycomb -lung Untersuchungen CT-Histologic Correlation of the ATS/ERS 2002 Classification of Idiopathic Interstitial Pneumonias Radiographics Sep-Oct;23(5):

20 Mikrobiologische Testung zum Ausschluss einer zugrundeliegenden Infektion Rachenabstrich (Influenza) Sputum/Trachealsekret (Pneumocystis jirovecii,…) Serologie auf atypische Erreger Harn (Legionellen, Pneumokokken) Blutkultur PCR auf pneumotrope Viren Untersuchungen

21 Bronchoskopie Zum Ausschluss von Blutung, Eosinophilie, Infektion, Tumor, Lymphom BAL Zellzahl, Kultur (Bakterien, Mykobakterien, Pilze und Viren), Zytologie (maligne Zellen, virale Einschlusskörperchen) Untersuchungen

22 Biopsie Transbronchial, VATS oder offene Biopsie wichtig für DD: Sarkoidose, Lymphogene Carcinomatosis, Akute Eosinophile Pneumonie Granulome, Abszesse (Infektion) Nekroseherde (Infarkt, Infektionen, Vaskulitis) Untersuchungen

23 Idiopathisches ARDS und Histopathologischer Nachweis eines diffusen Alveolarschadens (DAD) mittels Biopsie Diagnose

24 Auftreten innerhalb von 1 Woche nach einem klinischen Insult oder neue oder sich verschlechternden respiratorischen Symptomen Beidseitige Infiltrate im Thoraxröntgen oder Thorax CT Ausschluss eines kardiogenen Lungenödems oder einer Hypervolämie Schweregrad Mild: 200 mm Hg < PaO 2 /FiO mm Hg with PEEP or CPAP 5 cm H 2 O Moderate: 100 mm Hg < PaO 2 /FiO mm Hg with PEEP 5 cm H 2 O Severe: PaO 2 /FiO mm Hg with PEEP 5 cm H 2 O. Diagnose des ARDS The ARDS Definition Task Force. Acute respiratory distress syndrome: The Berlin Definition. JAMA. 2012;307(23):

25 Pneumonie, Aspiration Sepsis Trauma, Lungenkontusionen Verbrennungen TRALI Pankreatitis Inhalationstrauma Beinahe Ertrinken Cardiopulmonarer Bypass Differenzialdiagnose des ARDS KM-Transplantation Luftembolie Fruchtwasserembolie Neurogenes Lungenödem Akute Eosinophile Pneumonie Infektiöse Pneumonien Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP) Miliartuberkulose

26 ARDS Acute hypersensitivity pneumonitis Chemotherapie Radiotherapie Inhalationstoxine (Chlorgas, NO 2, Rauchgas) Autoimmunerkrankungen (SLE, Polymyositis, Dermatomyositis, RA) Infektionen (Legionellen, Mycoplasmen, Viren) Differenzialdiagnose des DAD

27 Supportive Care Beatmung (NIV oder invasiv) Kreislaufunterstützung Verhinderung von Komplikationen (Thromboseprophylaxe, Magenschutz, ev. empirische Breitspektrumantibiose,...) Ernährung Therapie

28 Konventionelle Basistherapie Lungenprotektive Beatmungsstrategie Vermeidung einer beatmungsassoziierten Lungenschädigung (Organprotektion) Volu/Barotrauma (Überdehnung von Alveolen) Atelektatrauma (Atemzyklisches Öffnen und Kollabieren von Alveolar- bezirken) Scherkräftetrauma (an den Übergangszonen zwischen ventilierten und atelektatischen Lungenkompartimenten) Sauerstofftoxizität (bei FIO 2 > 60%) Beatmungsstrategie beim ARDS

29 Tidalvolumen: 6 ml/kg KG (bezogen auf Idealgewicht) Plateaudruck: < 30 mbar (in Einzelfällen auch bis 35 mbar) PEEPtotal: mbar (in Einzelfällen auch > 20 mbar) Beatmung mit kleinstmöglicher Druckamplitude Atemfrequenz: 20-30/min, (in Einzelfällen auch bis 35/min); abhängig vom PaCO 2 FIO 2 : < 60% Inverse-Ratio-Ventilation (fakultativ) Permissive Hyperkapnie (fakultativ) Zielgrößen der lungenprotektive Beatmung

30 PaO 2 : > mmHg bzw. > SaO 2 : 90-95% PaCO 2 : < 70 mmHg (?) [ nur grober Richtwert, da Ausmaß der respiratorischen Azidose abhängig von der metabolischen Kompensationsfähigkeit der Niere und sofern keine Kontraindikation für Permissive Hyperkapnie vorliegt] KI: - Pulmonale Hypertonie (Rechtsherzversagen) - Katecholaminpflichtige Herzinsuffizienz (Myokardkontraktilität) - Erhöhter intrakranieller Druck - Zerebrales Krampfleiden pH > 7,2 Zielgrößen für Gasaustausch und Metabolik

31 Lagerungstherapie (Bauchlage) Inhalative pulmonale Vasodilatatoren (NO, Prostazyklin) Augmentierte Beatmungsformen (CI, paO 2, DO 2, Totraumventilation und Shunt ) Erweiterte Maßnahmen (Rescue-Therapie) bei therapierefraktärer Hypoxämie Rekruitmentmanöver Extrakorporale Gasaustauschverfahren (Nova Lung, ECMO) Beatmungsstrategie beim ARDS

32 Glukokortikoide Datenlage schmal und wiedersprüchlich, kleine Fallserien Größte Studie mit 29 Pat. zeigte mit Glukokortikoidtherapie ein Überleben von 45%, ohne von 33% (Olson J, Colby TV, Elliott CG. Hamman-Rich syndrome revisited. Mayo Clin Proc 1990; 65:1538) Studie mit 8 Pat. zeigte unter frühzeitiger Glukokortikoidbolusgabe ein Überleben von 7 Pat. (Suh GY, Kang EH, Chung MP, et al. Early intervention can improve clinical outcome of acute interstitial pneumonia. Chest 2006; 129:753) Therapie

33 Glukokortikoide 7 von 8 Pat. überlebten in einer Studie mit einer mittleren Methylprednislondosis von 240 mg pro Tag ( Quefatieh A, Stone CH, DiGiovine B, et al. Low hospital mortality in patients with acute interstitial pneumonia. Chest 2003; 124:554 ) 100% Mortalität in einer Studie mit 12 Pat. welche 8mg/Kg/Tag Methylprednislon erhielten ( Avnon LS, Pikovsky O, Sion-Vardy N, Almog Y. Acute interstitial pneumonia-Hamman-Rich syndrome: clinical characteristics and diagnostic and therapeutic considerations. Anesth Analg 2009; 108:232) Therapie

34 Glukokortikoide Dzt. Empfehlung Intravenöse Gabe von 2 Gramm Methylprednislon pro Tag in geteilten Dosen für einige Tage, Ausschleichen über Wochen bis Monate (Acute interstitial pneumonia [Hamman-Rich syndrome]. Talmadge E King Jr,. UpToDate, Topic 4369 Version 4.0) Therapie

35 Immunsuppressive Alternativen/Supplementierung Nur Case Reports mit geringem Erfolg Ein Case Report über einen Pat. mit AIP welcher eine Single-Lung-TX erhielt, zeigte unter Cyclosporin, Azathioprin und Prednislon eine teilweise Verbesserung der eigenen Lunge (Robinson DS, Geddes DM, Hansell DM, et al. Partial resolution of acute interstitial pneumonia in native lung after single lung transplantation. Thorax 1996; 51:1158) Therapie

36 Lungentransplantation Option bei fortgeschrittener interstitieller Lungenerkrankung im Rahmen einer AIP (Vourlekis JS, Brown KK, Cool CD, et al. Acute interstitial pneumonitis. Case series and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000; 79:369) (Robinson DS, Geddes DM, Hansell DM, et al. Partial resolution of acute interstitial pneumonia in native lung after single lung transplantation. Thorax 1996; 51:1158) Therapie

37 Über 50%ige Krankenhaussterblichkeit Hohe Zahl an Todesfällen in den ersten 6 Monaten (Olson J, Colby TV, Elliott CG. Hamman-Rich syndrome revisited. Mayo Clin Proc 1990; 65:1538) (Katzenstein AL, Myers JL, Mazur MT. Acute interstitial pneumonia. A clinicopathologic, ultrastructural, and cell kinetic study. Am J Surg Pathol 1986; 10:256) (Avnon LS, Pikovsky O, Sion-Vardy N, Almog Y. Acute interstitial pneumonia-Hamman-Rich syndrome: clinical characteristics and diagnostic and therapeutic considerations. Anesth Analg 2009; 108:232) Prognose

38 Bei Überleben komplette oder teilweise Restitutio ad integrum möglich (Fulmer JD, Katzenstein ALA. The interstitial lung diseases. In: Pulmonary and Critical Care Medicine, Bone RC (Ed), Mosby Year Book, St. Louis p.M1) (Vourlekis JS, Brown KK, Cool CD, et al. Acute interstitial pneumonitis. Case series and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000; 79:369) Neuerliche AIP oder Entwicklung einer chronisch interstitiellen Lungenerkrankung unter den Überlebenden möglich (Vourlekis JS, Brown KK, Cool CD, et al. Acute interstitial pneumonitis. Case series and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000; 79:369) (Parambil JG, Myers JL, Aubry MC, Ryu JH. Causes and prognosis of diffuse alveolar damage diagnosed on surgical lung biopsy. Chest 2007; 132:50) Prognose

39 Lymphoide interstitielle Pneumonie (LIP)

40 Erstbeschrieben 1966 durch Carrington und Liebow Entität im Spektrum lymphoproliferativer Störungen, die die Lunge betreffen können Erhöhte Inzidenz im pädiatrischen Patientengut, insbesondere bei Kindern mit AIDS Repräsentiert gutartige polyklonale Proliferation meist reifer B- oder T-Zellen Diffuses oder fokales Auftreten möglich Einführung

41 Ursache unbekannt Vermutlich Störung im Immunsystem und/oder Manifestation einer zugrunde liegenden Infektion Rein idiopathische LIP sehr selten (<20%) Oft in Verbindung mit RA, Sjögren Syndrom (1/4 der Fälle), perniziöser Anämie, SLE, Myasthenia gravis, chron. aktiver Hepatitis und biliärer Zirrhose Infektionen (HIV, EBV, Human T-lymphotropic virus type I) Ätiologie

42 Häufiger bei Frauen, meist in der 5. Dekade Epidemiologie

43 Interstitielles Infiltrat mit Lymphozyten, Plasmazellen und Histiocyten vor allem entlang der Alveolarsepten Häufig Hyperplasie des MALT, sowie Typ-II-Zell Hyperplasien Gelegentlich nicht-verkäsende Granulome und Keimzentren Mit Fortschreiten der Erkrankung Fibrotische Veränderungen Honeycombing Verlust von Lungenparenchym Histo-Pathologie

44 Interstitielles Infiltrat mit Plasmazellen, Lymphozyten und Histiozyten Talmadge E King Jr, MD; UpToDate

45 Typische Symptome: Husten (71%) und Dyspnoe (61%) Langsam zunehmend über Monate (mittlere Dauer vor Diagnose 19 Monate) Weiters: Gewichtsverlust, Fieber, pleuritische Schmerzen, Müdigkeit und Arthralgien Klin: Rasselgeräusche, Uhrglasnägel (10%), Zyanose (selten) bzw. Symptome der zugrunde liegenden Erkrankung Klinik

46 Labor: bis 75% zeigen Dysproteinämien, meist polyklonale Gammopathie Thorax-Rö: retikuläre Trübungen oder knötchenförmige Verschattungen; bei Progredienz gemischtes Bild mit interstitiellen und alveolären Verschattungen sowie zystischen Veränderungen Untersuchungen

47 CT: milchglasartige Verschattungen mit unscharf begrenzten zentrolobulären Knotenbildungen; Verdickung der Interlobularsepten; Zysten; Selten: vergrößerte hiläre und mediastinale Lymphknoten; pleurale Verdickungen; -> Hinweis auf zugrunde liegende maligne Erkrankung Untersuchungen

48 Lymphoide interstitielle Pneumonie bei AIDS Milchglasartige Trübungen Zentrolobuläre Knötchen Johkoh T et al. Radiology 1999;212:

49 Lungenfunktion: Reduktion der Lungenvolumina (FVC, TLC) und der Diffusionskapazität (DLCO); Gasaustauschstörungen und Hypoxie BAL: Lymphozytenzahl (nicht spezifisch für LIP) Untersuchungen

50 Fokus auf zugrunde liegende Grunderkrankung Serologie (RF, ANA, ANCA,…) Quantitative Immunglobulinspiegel Serum Protein Elektrophorese HIV Test Transbronchiale Biopsie VATS oder offene Biopsie Diagnose

51 Gesichert mit Histopathologischem Bild aus interstitiellem Infiltrat aus Lymphozyten, Plasmazellen und Histiozyten Nachweis polyklonaler Lymphozyten (meist B-Zellen) Diagnose

52 Andere Formen interstitieller Pneumonien MALT-Lymphom EAA Sarkoidose Lymphangiosis carcinomatosa Differenzialdiagnose

53 Nur case reports Behandlung der Grunderkrankung (HIV, Autoimmunerkrankung) Idiopathische LIP Asymptomatische Patienten -> engmaschige Verlaufskontrollen Spontanremission möglich Swigris JJ, Berry GJ, Raffin TA, Kuschner WG. Lymphoid interstitial pneumonia: a narrative review. Chest 2002; 122:2150. Cha SI, Fessler MB, Cool CD, et al. Lymphoid interstitial pneumonia: clinical features, associations and prognosis. Eur Respir J 2006; 28:364. Therapie

54 Medikamentöse Therapie bei symptomatischen Patienten mit FVC oder DLCO < 70 % predicted oder einer Abnahme von 10 % im Verlauf Therapie

55 Meiste Daten für Pat. mit Autoimmunerkrankungen und Glukokortikoidgabe Größte Studie mit n=15 Pat. (davon 3 LIP) 13 Pat. erhielten Glukokortikoide Bei 9 Pat. konnte ein follow-up erfolgen 4 zeigten klinische Verbesserung, 4 eine Stabilisierung, 1 eine Progression Medianes Überleben: 12 Jahre Etwa 50% zeigten Ansprechen mit Verbesserung oder Stabilisierung Strimlan, CV, Rosenow, EC, III, Weiland, LH, et al. Lymphocytic interstitial pneumonitis: A review of 13 cases. Ann Intern Med 1978; 68:616. Therapie

56 Glukokortikoide - Beginn mit 0,75- 1 mg/kg Prednisolon pro Tag für 8-12 Wochen Reevaluierung (Klinik, HRCT, FVC, DLCO) - Danach Reduktion auf 0,25 mg/kg/d für 6-12 Wochen - Danach weitere Reduktion auf < 0,25 mg/kg/d insgesamt für 6 Monate bis 1 Jahr - Niedrig dosierte Dauertherapie (0,25 mg/d) für ausgewählte Pat. Karen A Fagan, Talmadge E King. Lymphoid interstitial pneumonia in adults.UpToDate 2012 Therapie

57 Fortschreiten bei 20 % der Patienten trotz Glukokortikoide Dann Kombination mit weiterem Immunsuppressivum (Azathioprin, Cyclophosphamid, Cyclosporin) auch hier nur kleine Fallserien mit leichter Verbesserung Therapie

58 Spontanremission Remission unter Behandlung Stillstand Progression zu Lymphom (oft erst nach Jahren, gut differenziert und langsam wachsend) Infiltration der Lymphwege, broncho-vaskuläre Verteilung, Monoklonalität, Hilus- und Pleurabeteiligung, Verlust der Keimzentrumarchitektur Progression zu Lungenfibrose Verlauf

59 2 Fallserien 52 % zeigten Verbesserung 11 % blieben stabil 37 % verstarben (mittleres Überleben 20 Monate ab Diagnose) Koss MN, Hochholzer L, Langloss JM, et al. Lymphoid interstitial pneumonia: clinicopathological and immunopathological findings in 18 cases. Pathology 1987; 19:178. Strimlan, CV, Rosenow, EC, III, Weiland, LH, et al. Lymphocytic interstitial pneumonitis: A review of 13 cases. Ann Intern Med 1978; 68:616. Prognose

60 Nicht-klassifizierbare interstitielle Pneumonie

61 Subset interstitieller Pneumonien, trotz umfangreicher klinischer, radiologischer und pathologischer Untersuchungen nicht zuordenbar Unzureichende klinische Information Unzureichende radiologische Daten Unzureichendes Biopsat Diskrepanz zwischen den erhobenen Befunden Koexistenz unterschiedlicher histopathologischer Muster Behandlung der wahrscheinlichsten zugrunde liegenden Störung in Absprache mit Pathologen und Radiologen

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