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Lutz T. Weber Differentialdiagnose der Hämaturie und Proteinurie im Kindesalter.

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Präsentation zum Thema: "Lutz T. Weber Differentialdiagnose der Hämaturie und Proteinurie im Kindesalter."—  Präsentation transkript:

1 Lutz T. Weber Differentialdiagnose der Hämaturie und Proteinurie im Kindesalter

2 Differentialdiagnose des roten Urins Endogen MedikamenteNahrungsmittel Erythrozyten Hämoglobin Myoglobin Porphyrin Amorphe Urate ("Ziegelmehl") Antipyrin Phenytoin Phenolphthalein Rifampizin Deferoxamin Rote Beete Rhabarber Brombeeren Infektion Serratia marcescens Farbstoffe

3 Definition der Hämaturie im Kindesalter l Mikrohämaturie: > 5 Erythozyten pro µl frisch gelassenen, unzentrifugierten Urins l Makrohämaturie: Sichtbare Beimischung von Blut im Urin ( 1 ml pro L)

4 Diagnose der Hämaturie l Teststreifen haben hohe Sensitivität, unterscheiden aber nicht vs. Myoglobin => Initial Mikroskopie (Kammerzählung) l Verlaufskontrolle mittels Teststreifen (Combur 3E ® ), Dokumentation!

5 Häufigkeit der Hämaturie l Bei Reihenuntersuchungen hatten 4% der Kinder eine asymptomatische Mikrohämaturie in 1 von 3 in wöchentlichen Abständen gewonnenen Urinproben l 0.5% der Kinder hatten 3/3 positive Urinproben l Von diesen 0.5 % der Kinder hatten noch 37% nach 1 Jahr 7.6% nach 5 Jahren eine Mikrohämaturie l Die Kombination Hämaturie und Proteinurie war selten. Diven et al., Pediatr Nephrol 2000

6 Differentialdiagnose Mikro- vs Makrohämaturie

7 Differentialdiagnose der Mikrohämaturie mittels Phasenkontrastmikroskopie Nicht-glomerulär: eumorphe Erythrozyten Glomerulär: dysmorphe Erythrozyten

8 Differentialdiagnose der Mikrohämaturie im Urinsediment Glomerulär: Erythrozyten-Zylinder Nicht-glomerulär: eumorphe Erythrozyten

9 Hämaturie: Extraglomerulär vs. glomerulär ExtraglomerulärGlomerulär Urinfarbe Koagel Proteinurie Ery-Morphologie Ery-Zylinder rot oder rosa möglich < 300 mg/m²/Tag normal fehlend rot-braun,Cola-farben keine > 300 mg/m²/Tag dysmorph möglich

10 Ursachen der Hämaturie im Neugeborenenalter l Renale Ursachen: - Fehlbildungen (z.B. polyzystische Nierenerkrankung) - Gefäßprozesse (z.B. Nierenarterienembolie, -venenthrombose,- rindennekrose) - Tumoren - Pyelonephritis - Geburtstrauma l Extrarenale Ursachen: - Hämorrhagische Diathese - Harntransportstörung

11 Ursachen der Hämaturie: Tubulointerstitielle Erkrankungen l Kongenital: Polyzystische Nierendegeneration, juvenile Nephronophtise, Zystinose, Oxalose, Nierendysplasie (Ask- Upmark-Niere), Nephrokalzinose (z.B. renal-tubuläre Azidose), Sichelzell- Anämie l Erworben: Medikamenten-Toxizität (Aminoglykoside, CyA, Cisplatin) Interstitielle Nephritis (Medikamente) Nephrolithiasis (idiopathische Hyperkalziurie, Hyperuricämie), Nierentumoren, leukämoide Infiltrate Schwermetalle (Blei, Hg), Bestrahlung, Kontrastmittel

12 Ursachen der Hämaturie: Erkrankungen der ableitenden Harnwege l Pyelonephritis (4-26%) l Urolithiasis (2-7%), Hydronephrose, Ureterozele und andere Harnwegsmißbildungen l Trauma (0-7%) l Periureteritis bei Appendizitis l Cystitis haemorrhagica, Blasentumor (0-1%), Blasenstein l Urethritis, Fremdkörper in Urethra oder Harnblase l Gerinnungsstörungen: Hämophilie, Thrombozytopenie, Antikoagulantien

13 Erkrankungen mit isolierter glomerulärer asymptomatischer Hämaturie l Jogger-Hämaturie l Idiopathische benigne rekurrierende Hämaturie l Benigne familiäre Hämaturie l Alport-Syndrom l Poststreptokokken- Glomerulonephritis l IgA-Nephropathie

14 Jogger-Hämaturie

15 Idiopathische benigne rekurrierende Hämaturie Definition:isolierte asymptomatische Mikrohämaturie nicht-familiär, häufig intermittierend Prävalenz:1% der Mädchen, 0,5% der Jungen Histologie:Keine bis leichte Glomerulusveränderungen (mesangiale Proliferation, fokal-segmentale Glomerulonephritis) Prognose:Günstig, Spontan-Verlauf beobachten Spontane Remissionen: 30% pro Jahr

16 Benigne familiäre Hämaturie Definition:Isolierte asymptomatische, familiäre Mikrohämaturie 10% intermittierende Makrohämaturie selten leichte Proteinurie (<1 g/m²/Tag) Prävalenz:39% der Kinder mit persistierender Mikrohämaturie bis zu 5% der Bevölkerung Erbgang: In der Regel autosomal dominant, Chromosom 2, Kollagendefekte (COL4A3/COL4A4)

17 Benigne familiäre Hämaturie Histologie: Syndrom der dünnen Basalmembran GBM nm (normal ) Prognose:meist günstig => Spontanverlauf abwarten Selten fokal-segmentale Glomerulosklerose, tubuläre Atrophie, Nierenfunktionsstörung

18 Progrediente hereditäre Nephritis (Alport-Syndrom) l Definition: progressive glomeruläre Erkrankung, assoziiert mit - progredienter Innenohrschwerhörigkeit (65%) und - Augenveränderungen (20%), Katarakt, Lenticonus anterior, perimakuläre weißliche Granulationen l Häufigkeit: 6% der Kinder mit terminaler Niereninsuffizienz l Erbgang: 95% X-chromosomal dominant (Frauen heterozygot, mit mildem Verlauf) 5% autosomal rezessiv <1% autosomal dominant (benigne fam. Hämaturie)

19 Patho-Histologie beim Alport-Syndrom l zunächst "Verdünnung" der GBM, dann progrediente "Aufsplitterung und Verdickung" (39% mit 10 J, 90% mit 30 J)

20 IgA-Nephropathie Definition - Häufige Glomerulonephritis (25% der bioptisch gesicherten GNs bei Erwachsenen) - Diffuse granuläre mesangiale IgA-Ablagerungen - i.d.R. sporadisch, selten familiär Pathologie - Ablagerungen von IgA, C3 und IgG im Mesangium und den Glomeruluskapillaren - Fokale / diffuse mesangiale Proliferation, Matrix-Expansion. - Segmentale Halbmondbildung

21 IgA-Nephropathie Klinik: % rezidiv. Makrohämaturie 1-3 Tage nach Infekt - Flankenschmerz durch Kapseldehnung % Mikrohämaturie und milde Proteinurie - 10% akute GN mit Ödemen, Hypertonie, ANI Therapie: - ACE-Inhibition bei großer Proteinurie, RR, progressiver NI - Fischöl (?), Tonsillektomie (?) - Steroide, Cyclophosphamid, ivIgG,Plasmapherese bei RPGN

22 Prognose der IgA-Nephropathie l Patienten mit isolierter Hämaturie gute Prognose, auch bei rezidiv. Makrohämaturie. l Bei Proteinurie und/oder Hypertonie langsame Progredienz: 15% der Pat. mit IgA Nephropathie nach 10 Jahren 25% nach 20 Jahren dialysepflichtig! l Risikofakoren: - Proteinurie, Hypertonie, NI - glomeruläre Verödung, tubuläre Atrophie interstitielle Fibrose, Halbmondformation l Rezidiv im Transplantat: Histologisch in 50-80% der Fälle TPL-Verlust nur in 10%

23 Akute Poststreptokokken-Glomerulonephritis (GN) Definition Akute, exsudativ-proliferative Immunkomplex-GN, 1-3 Wochen nach Infektion mit -hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A (und C) l Epidemiologie Gipfel im Winter und Frühjahr 2/3 Jungen 4-12 Jahre Infektion mit nephritogenen Streptokokken im Nasen-Rachen-Raum oder Haut GN in ca. 10% (?) der genannten Infektionen

24 Diagnose der Poststreptokokken-GN Labor Glomeruläre Erythrozyturie, Zylindrurie, leichte Leukozyturie Proteinurie C3 erniedrigt ( 8 Wochen) pos. Streptokokken-AK:- Antistreptolysin (ASL) - Antihyaluronidase - Antideoxyribonuklease B (ADNase) Differentialdiagnose Andere postinfektiöse GN (Staph aureus, Pneumokokken, Coxsackie, ECHO...) C3 : SLE, MPGN IgA-Nephropathie

25 l Therapie: - Penicillin (Erythromycin) - Körperliche Schonung - Einschränkung der Na- und Flüssigkeitszufuhr bei Ödemen - in seltenen Fällen Dialyse - Penicillin-Prophylaxe nach GN nicht indiziert l Prognose: - In 95% gut, keine Progression zu chronischer GN - Selten: Schwere Akutphase mit glomerulärer Hyalinisation und CNI - Rezidive sehr selten l Prävention: - Kultur bei Kontaktpersonen und ggf. Penicillin-Therapie Akute Poststreptokokken-Glomerulonephritis

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27 Urinschau – Proteinurie schaumiger Urin bei Proteinurie Proteinurie – beeinflussende Faktoren Proteinkonzentration im Plasma glomeruläre Filtration tubuläre Rückresorption tubuläre Sekretion Exkretion durch Uroepithel ist die Differenzierung und Quantifizierung der Proteinurie

28 Proteinquantifizierung im Urin u semiquantitativ u Protein/ g Kreatinin u (24h) Sammelurin Definitionen normal:<100 mg/m 2 x d kleine Proteinurie: mg/m 2 x d große Proteinurie:>1000 mg/m 2 x d

29 Gesamteiweiß im Urin 1-Mikroglobulin (MG: Da) IgG (MG: Da) Albumin (MG: Da) tubuläre Proteinurie glomeruläre Proteinurie <0,1 selektiv >0,2 unselektiv Albumin Serum / Albumin Urin x IgG Urin / IgG Serum Weitere Marker einer proximalen Tubulusschädigung?

30 Proteinurie Definition: > 100 mg/m²/Tag Eiweißausscheidung im Urin Kleine Proteinurie: < 1g/m²/Tag Große Proteinurie: > 1g/m²/Tag Selektive Proteinurie: nur Albuminurie Unselektive Proteinurie: auch hochmolekulare Eiweiße

31 Isolierte Proteinurie Orthostatische Proteinurie - nur intermitttierend bei aufrechter Haltung, meist < 1 g/m²/d - Stenose der Nierenvene? - 3 x Tag-/Nacht getrennt Urin sammeln - Ausschluß anderer GNs - Prognose wohl gut, Langzeitbeobachtungen fehlen im Kindesalter

32 Nephrotisches Syndrom (NS) Definition - große Proteinurie - Hypalbuminämie (<25g/L) fakultativ, aber meist vorhanden - Ödeme - Hypertriglyceridämie Inzidenz des idiopathischen NS: 1-7/ Kinder Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland

33 Klinik des Nephrotischen Syndroms

34 Wichtige Komplikationen Intravasale Hypovolämie (kolloid-onkotischer Druck sinkt) Immundefizienz (zelluläre/humorale Immunität gestört ) Thromboserisiko (Ungleichgewicht von Gerinnungsfaktoren, Hämokonzentration) Hypothyreose (u.a. durch Verlust von Thyroxin-bindendem Globulin) Hypertriglyzeridämie und Hypercholesterinämie (Synthese in der Leber gesteigert, Metabolismus verändert)

35 Ätiologie | Minimal Change Glomerulonephritis (MCGN) 77 % | Fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS) 10 % | Membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) 5 % | Diffuse mesangiale Sklerose (DMS) 2 % | Membranöse Nephropathie (MN) 2 % | andere 4 %

36 Ätiologie im Kindesalter Primär/idiopathisch (90%) (INS) Sekundär (10%) 1. Im Rahmen immunologisch bedingter Systemerkrankungen (SLE, PSH, Sarkoidose u.a.) 2. Infektionen (TORCH, Hepatitis B/C, EBV, HIV, VZV, Parasitosen) 3. Medikamente/Toxine (NSAR, D-Penicillamin, Gold, Quecksilber u.a.) 4.Metabolische Erkrankungen (z.B. Diabetes mellitus, Lipodystrophie) 5.Neoplastische Erkrankungen (z.B. M. Hodgkin) 6.Allergische Reaktionen (Milch, Insektenstiche, Pollen, Hausstaub, Kontaktallergene), Impfungen

37 Manifestationsformen des INS nach Steroid-Ansprechen 15% Einmalige Manifestation 25% Seltene Rezidive 35% Häufige Rezidive 15% Steroidabhängiges NS 10% Steroidresistent

38 «Minimal change» FSGS Im Wesentlichen unauffällige Histologie, manchmal leichte Hyperzellularität Niere fokal betroffen, Glomeruli segmental sklerosiert

39 Histopathologie und Steroidsensitivität Churg, Habib, White 1970, ISKDC 1981 Steroidsensibel Steroidresistent Minimal Change GN % MesPGN % FSGS % %

40 FSGS: Progression zur Terminalen NI NAPRTCS 2004

41 Nephrose-Behandlungsschemata (initial) ISKDC-Schema Prednison 60 mg/m 2 /d für 4 Wochen, dann 40 mg/m 2 alternierend für 4 Wochen APN-Schema Prednison 60 mg/m 2 /d für 6 Wochen, dann 40 mg/m 2 alternierend für 6 Wochen

42 Nephrose-Rezidivbehandlung Prednison –60mg/m 2 bis Urin-Remission erreicht (3 Tage Eiweißfreiheit) –dann 40mg/m 2 alternierend für 28 Tage Wiederholung bei seltenen Rezidiven

43 Steroide: Nebenwirkungen M. Cushing Wachstumsstörung Osteopenie Bluthochdruck Katarakt, Glaukom Hypertrichose beeinträchtigte Infektabwehr

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46 Ätiologie der IgA-Nephropathie l Idiopathisch, hereditäre Komponente? l Postuliert wird eine Überproduktion von IgA durch - Exogene Antigene (Nahrung, Bakterien, Viren) - primäre Dysregulation des Immunsystems die zur Aktivierung des Komplements führt => Plasma-IgA in 50% erhöht l Assoziationen mit - Hämophilus parainfluenzae - Leberzirrhose (IgA Clearance ) - Erhöhung der intestinalen Permeabilität (Gluten-Enteropathie) - "minimal change"-GN, HIV, M. Wegener

47 Akute Poststreptokokken - GN l Ätiologie und Pathogenese Immunkomplexnephritis mit Komplement-Aktivierung Theorie: Ein Antigen (Nephritis strain associated protein) der Streptokokken bindet an Glomerulus, an dieses bindet spezifischer AK, der enstandene Komplex aktiviert Komplement l Pathologische Anatomie Granuläre Ablagerungen von Immunkomplexen und Komplement im Mesangium und auf der Basalmembran (humps= Buckel). Diffuse endokapilläre, exsudativ- proliferative GN. Selten extrakapilläre Epithelproliferationen (Halbmonde) n=150

48 Behandlungs-Option #1: Glukokortikoide

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50 Teststreifen auf Blut Urinmikroskopie auf Erythrozyten Eumorphe Erythrozyten Sonographie pathologisch Normal Nephrolithiasis Nephrokalzinose Zystennieren Uropathien Tumoren Traumen Fremdkörper Lithogene Substanzen ja nein Hyperkalzurie Hyperoxalurie Hypozitraturie Zystinurie Hyperurikosurie Leukozyturie/ Erregernachweis janein Harnwegs- infektion Tuberkulose Trichomonaden Koagulopathien Medikamente Interstitielle Nephritis Münchhausen- Syndrom dysmorphe Erythrozyten Erythrozytenzylinder Nicht-glomeruläre Hämaturie

51 Teststreifen auf Blut Urinmikroskopie auf Erythrozyten Proteinurie nein ja Familienanamnese pos.neg. pos. Benigne familiäre Hämaturie u.a. Glomeruläre Hämaturie dysmorphe Erythrozyten Erythrozytenzylinder Idiopathische benigne Hämaturie IgA-Nephritis u.a. Verschiedene Glomerulo- nephritiden (Biopsie!) Alport- Syndrom u.a.

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53 Diagnostik bei persistierender Hämaturie l Standard-Diagnostik: BSG, Blutbild, SCrea, SUrea, Urinstatus, Urinkultur, 24 h-Urin (auf Protein, C CR, Calcium,...), Sonographie, Urin bei Familien-Angehörigen l Glomeruläre Hämaturie: ASL, Komplement (C3), Rachenabstrich, ANA, Anti-DNA-AK, ANCA, IgA, Antibasalmembran-AK l Indikation zur Nierenbiopsie: bei gleichzeitiger, großer Proteinurie, persistierender Hypertonie, Nierenfunktion, C3, rezidivierende Makrohämaturie, (?) persist. glomeruläre Mikrohämaturie > 1 Jahr l Indikation zur Cystoskopie: "rote" Makrohämaturie, Dysurie, (z.B. Urethritis posterior beim Jungen)

54 Differentialdiagnose der Hämaturie nach Ausmaß und Dauer l Einmalige Episode von Makrohämaturie (Tage bis Wochen) gefolgt von abklingender Mikrohämaturie z.B. akute GN, Steinabgang l Rezidivierende Makrohämaturie-Schübe (1 -7 Tage) mit intermittierender, rezidivierender oder persistierender Mikrohämaturie: z.B. IgA-Nephropathie, Alport-Syndrom l Persistierende Mikrohämaturie z.B. benigne familiäre Hämaturie, chronische GN l Rezidivierende oder intermittierende Mikrohämaturie z.B. Hyperkalziurie, Koagulopathie

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56 Ursachen der Hämaturie: Glomeruläre Erkrankungen l Hereditär: Alport-Syndrom, benigne familiäre Hämaturie l Erworben: IgA Nephropathie, andere GN-Formen (Minimal Change"-GN, fokal-segmentale Glomerulosklerose) l (Para)-infektiös: Post-Streptokokken-GN, Shunt-Nephritis, Hepatitis B-assoziierte GN, kongenitale Syphilis, Malaria, Schistosomiasis, Filariasis, Toxoplasmose l Systemerkrankungen: SLE, Purpura Schönlein-Henoch, Vaskulitiden, HUS, Goodpasture-Syndrom, Diabetes mellitus, Amyloidose

57 Pathogenese des Alport-Syndroms Die GBM besteht aus Kollagen mit -3, -4 und -5 Ketten X-Chromosomaler Erbgang: Eine Mutation im Gen für die -5 Kette des Typ IV-Kollagens verhindert dessen Synthese Varianten: Autosomal rezessives und autosomal dominantes Alport-Syndrom mit Mutation der -3 oder -4 Kette (Chromosom 2) l Pathophysiologie: "geschwächte" GBM, Synthese von pathologischen Kollagenen führt zu Fibrose/Sklerose

58 Progrediente hereditäre Nephritis (Alport-Syndrom) Klinik:- 1. Symptom ist meist die asympt. Mikrohämaturie - 50% entwickeln rezidiv. Makrohämaturie - Im weiteren Verlauf Proteinurie (Jungen) - Term. NI meist mit Jahren Diagnose:Klinik, Familienanamnese (in 15% negativ), Biopsie Therapie: Senkung des intraglomerulären Druckes durch ACE-Inhibition (+ Protein-Restriktion) TPL: 5% Anti-GBM-GN 1. Jahr nach TPL. Patienten mit Deletion entwickeln AK gegen normales Goodpasture- Antigen in der -5 Kette des Transplantates. Prognose ist dennoch gut.

59 Innenohrschwerhörigkeit mit Hochtonsenke

60 Keine Bindung von anti-GBM-AK durch Abnormalität im Goodpasture-Antigen (Epitop der -3 Kette des Typ IV- Kollagens) Alport-Syndrom: Immunfluoreszenz

61 Hörverlust (%) Jais, JASN Jahre Deletion, Insertion Große Rearrangements Splice Site Missense X-linked Alport: Mutation und Hörverlust (n = 144)

62 ESRD % Jahre Deletion, Insertion Large Rearrangements Splice Site Missense Jais, JASN 2000 X-linked Alport: Mutation und terminale Niereninsuffizienz (n = 315)

63 n=150

64 Pathogenese der Minimal Change-Nephrose Episodisches Auftreten, gehäuft nach Infekten, Allergien 40-60% Atopiker, IgE 90% steroid-sensibel Überstände kultivierter Lymphozyten von MCN-Patienten induzieren Proteinurie, Retraktion podozytärer Fußfortsätze Erhöhte Synthese von IL13 durch aktivierte TH2-Lymphozyten -> pathologischer Switch von TH1- zu TH2-Reaktion?


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