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Aktuelle Diagnostik und Therapie der Neurofibromatose Typ 1 Neurologische Klinik, Bereich Phakomatosen NF-Ambulanz einer Erkrankung mit vielen Gesichtern.

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1 Aktuelle Diagnostik und Therapie der Neurofibromatose Typ 1 Neurologische Klinik, Bereich Phakomatosen NF-Ambulanz einer Erkrankung mit vielen Gesichtern

2 Krankheit Tumortypen GenChromosom Neurofibromatose Typ 1 Neurofibrom Plexiformes Neurofibrom Phäochromozytom Astrozytom NF117q11 Neurofibromatose Typ 2 Schwannom Meningiom NF222q12 Schwannomatose Schwannome IN1? Neurofibromatose Typen

3 Neurofibromatosen 3 NF Typ 1 NF Typ 2 Häufigkeit 1:3.000 NF1-Tumor- suppressorgen Chromosom 17 Häufigkeit1: NF2-Tumor- suppressorgen Chromosom 22 Schwannomatose Häufigkeit1: INI1 Gen, insbesondere familiärer Verlauf

4 NF1 vs. NF2 4 KrankheitNF1NF2 Hautmanifestationen100%60% Irishamartome90%- Sehbahntumoren15%7% juvenile Linsentrübung -80% Akustikusneurinome-90% andere ZNS- Tumoren seltenhäufig Inzidenz1:3.0001: SM (+)periphere Nerventumore 1:25.000

5 NF1 5 eine Erkrankung mit vielen Gesichtern

6 Diagnostische Kriterien 1. 6 Café-au-lait-Flecken 2. 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3.Axilläres oder inguinales Freckling 4.Tumor der Sehbahn 5. 2 Lisch-Knötchen 6.Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 6 Mind. 2 der folgenden:

7 Entwicklung der diagnostischen Merkmale 7

8 Diagnostische Kriterien 1. 6 Café au lait-Flecken 2. 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3.Axilläres oder inguinales Freckling 4.Tumor der Sehbahn 5. 2 Lisch-Knötchen 6.Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 8 Mind. 2 der folgenden:

9 Café-au-lait-Flecken 9 Milchkaffeefarben, umschrieben Kongenital oder konnatal Prä-pubertär: Ø 5 mm auf Post-pubertär: Ø 15 mm

10 Diagnostische Kriterien 1. 6 Café au lait-Flecken 2. 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3.Axilläres oder inguinales Freckling 4.Tumor der Sehbahn 5. 2 Lisch-Knötchen 6.Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 10 Mind. 2 der folgenden:

11 11 Neurofibrome Kutane NeurofibromePlexiforme Neurofibrome

12 Bei 95% der NF- Patienten Ab der Adoleszenz, mit Zunahme im Alter Kosmetische Entstellung Wachstumsschübe in der Schwangerschaft und Pubertät Keine Malignisierung 12 Neurofibrome Kutane Neurofibrome

13 13 Neurofibrome Subkutane Neurofibrome Häufigkeit unbekannt Schmerzhaft Wachstumsauslöser und zeitliches Auftreten bislang nicht untersucht Mit internen Tumoren assoziiert

14 14 Plexiforme Neurofibrome Neurofibrome

15 Bei 50% der NF-Patienten (intern und extern) Kongenitale (angeborene) Tumoren Gelegentlich mit Hyperpigmentierung und Hypertrichose (Behaarung) assoziiert 50% der Patienten mit plexiformen Neurofibromen haben Tumor-induzierte klinische Defizite Wachstum vor allem im Kindes-/Jugendalter Lebenslanges Malignisierungsrisiko: 8-13 % 15 Plexiforme Neurofibrome

16 16 Wachstumstypen: Oberflächlich Plexiforme Neurofibrome

17 17 Wachstumstypen: Verdrängend Plexiforme Neurofibrome

18 18 Wachstumstypen: Infiltrativ Plexiforme Neurofibrome

19 19 Plexiforme Neurofibrome Komplikationen von plexiformen Neurofibromen Kompression Infiltration Malignisierung Entstellung

20 Diagnostische Kriterien 1. 6 Café au lait-Flecken 2. 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3.Axilläres oder inguinales Freckling 4.Tumor der Sehbahn 5. 2 Lisch-Knötchen 6.Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 20 Mind. 2 der folgenden:

21 21 Freckling Axilläres FrecklingInguinales Freckling

22 Diagnostische Kriterien 1. 6 Café au lait-Flecken 2. 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3.Axilläres oder inguinales Freckling 4.Tumor der Sehbahn 5. 2 Lisch-Knötchen 6.Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 22 Mind. 2 der folgenden:

23 23 Sehbahntumor Optikusgliom

24 Diagnostische Kriterien 1. 6 Café au lait-Flecken 2. 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3.Axilläres oder inguinales Freckling 4.Tumor der Sehbahn 5. 2 Lisch-Knötchen 6.Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 24 Mind. 2 der folgenden:

25 Melanozytenanreicherung auf der Iris 25 Lisch-Knötchen

26 Diagnostische Kriterien 1. 6 Café au lait-Flecken 2. 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3.Axilläres oder inguinales Freckling 4.Tumor der Sehbahn 5. 2 Lisch-Knötchen 6.Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 26 Mind. 2 der folgenden:

27 27 Ossäre Läsionen Definitionsgemäß: Eine distinkte knöcherne Läsion, wie z.B. Keilbeindysplasie oder Ausdünnung des Kortex langer Röhrenknochen mit oder ohne Pseudarthrose

28 28 Keilbeindysplasie Ossäre Läsionen

29 29 Tibiadysplasie und Pseudarthrose Ossäre Läsionen

30 30 Andere ossäre Läsionen Skoliose PNF-induzierte Beinlängendifferenz

31 31 Trichterbrust Andere ossäre Läsionen

32 Diagnostische Kriterien 1. 6 Café au lait-Flecken 2. 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3.Axilläres oder inguinales Freckling 4.Tumor der Sehbahn 5. 2 Lisch-Knötchen 6.Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 32 Mind. 2 der folgenden:

33 Positive Familienanamnese Autosomal-dominanter Erbgang 50% Neumutationsrate 100% Penetranz 33

34 Leitsymptome im Erwachsenenalter 34 SymptomHäufigkeit Psychosozialer Symptomkomplex40-60% Plexiforme Neurofibrome20% Kognitiv-psychologische Belastung ? Kutane Neurofibrome> 95% Peripherer maligner Nervenscheidentumor8-13% Vaskuläre Malformationen?

35 kognitive Beeinträchtigungen persistieren häufig im Erwachsenenalter mögliche Folgen: – Selbstwertproblematik – Erschwerte Persönlichkeitsentwicklung – Angst/Depressivität – Berufliche Schwierigkeiten – Psychosoziale Belastungen – Sozialer Rückzug Kognitive Beeinträchtigung im Erwachsenenalter

36 Leitsymptome im Kindesalter SymptomHäufigkeit Psychomotorische Entwicklungsverzögerung 40-60% Plexiforme Neurofibrome30-50% Signifikante Kyphoskoliose, Minderwuchs 20%, 20% Kutane Neurofibrome< 20% Optikusgliom (7% asymptomatisch)15% Aquäduktstenose? Pilozytische Astrozytome des Kleinhirns und Hirnstamms ? Peripherer maligner Nervenscheidentumor?

37 Kognitive Beeinträchtigung im Kindesalter Lernbehinderung bei 30-60% AD(H)S bei 30-50% Teilleistungsstörungen - Lese-Rechschreibschwäche - Rechenstörung - Wahrnehmungsstörung Borderline IQ Mentale Retardierung (IQ<70) bei 4-8 % Verhaltens- auffälligkeiten Entwicklungs- verzögerung

38 Anamnese Familienanamnese Ermittlung des individuellen Risikoprofils Körperliche Untersuchung beim Erwachsenen allgemeine körperliche und neurologische Untersuchung Bildgebende Verfahren beim Erwachsenen individuell nach Risikoprofil Neuropsychologische Untersuchung Entwicklungs- und Schulanamnese, ADS-Screening, neuropsychologische Testung Diagnostik Empfehlungen für Erwachsene

39 Anamnese Familienanamnese Körperliche Untersuchung Körperlänge und -gewicht, Kopfumfang, Blutdruckmessung Status Haut, Wirbelsäule, lange Röhrenknochen Augenhintergrund und Visus Bildgebende Verfahren Ultraschall des Bauchraums, ggf. MRT-Kopf Neuropsychologische und Entwicklungsuntersuchung Entwicklungsstand und Pubertätsentwicklung Kindergarten-, Schullaufbahn, Schulschwierigkeiten ggf. neuropsychologische Testverfahren modifiziert nach Ferner R et al., 2007 Diagnostische Leitlinien für Kinder

40 Intelligenz: z.B. HAWIK, K-ABC Aufmerksamkeit/Konzentration: z.B. T.O.V.A.-Test, TAP Lese-Rechtschreib-Diagnostik Verhalten: z.B. Fragebögen, Verhaltens- beobachtung Entwicklungsanamnese Diagnostik kognitiver Defizite im Kindesalter

41 Intelligenz: z.B. HAWIE/WIE, CFT, LPS Aufmerksamkeit/Konzentration: z.B. T.O.V.A.-Test, TAP oder d2 Klinische Verfahren: z.B. BDI, HADS, SCL-90 Ggf. Persönlichkeitstest sowie Lebensqualitätsfragebögen Nach Indikation neuropsychologische Verfahren Diagnostik kognitiver Defizite bei Erwachsenen

42 Sequenzierung (Mutationsnachweis) Nachweisfrequenz in der Blut-DNA ~ 80% Pränatal-Diagnostik Keine Phäno-/Genotypkorrelation Aufwendig und teuer Markeranalyse (Ausschluss von Megabasen-Deletionen) kostengünstig 42 Genetische Diagnostik

43 43 Bildgebung MRT zur Verlaufsbeobachtung

44 44 Normalisierte PNF Wachstumsrate pro Jahr (%/Jahr) Alter in Jahren Wachstumsprogression von plexiformen Neurofibromen

45 1.Entwickeln Kinder ohne interne Tumoren keine weiteren Tumoren im Laufe ihres Lebens? 2.Wie lange benötigen Kinder mit internen Tumoren Follow-Up-Untersuchungen? 3.Sind Patienten mit signifikantem Tumorprogress die tatsächliche Risikogruppe (MPNST, neurologische Defizite)? Zu klärende Fragen

46 46 Therapieoptionen NF1 Onkologie/Ch irurgie Orthopädie Neuro- Psychologie

47 47 Therapieoptionen

48 Kutane Neurofibrome Kosmetische Entstellung OP Subkutane Neurofibrome Kosmetische Entstellung, Schmerzen OP R0-Resektion in der Regel möglich 48 Therapieoptionen Chirurgie

49 49 Therapieoptionen Chirurgie: Kutane Neurofibrome Narbenbildung nach kürzlich (links) und länger zurückliegendem (rechts) Laser-Verfahren Keloide Narbenbildung nach operativer Resektion

50 Plexiforme Neurofibrome (PNF) bislang keine Chemotherapie verfügbar Entstellung, Schmerzen, funktionelles Defizit OP R0-Resektion vor allem bei oberflächlichen PNF Bei R1/2-Resektion Re-Exzision 50 Therapieoptionen Chirurgie

51 51 Therapieoptionen Oberflächlich Prä-OP Post-OP

52 52 Therapieoptionen Infiltrierend Prä-OP Post-OP

53 53 Therapieoptionen Verdrängend Prä-OP Post-OP

54 54 Therapieoptionen Medikamentöse Behandlungsansätze von PNF Laufende Phase II Medikamentenstudien Sirolimus (Rapamycin) mTOR-Inhibitor PEG-Interferon alpha-2b Immunmodulator Cediranib / Imatinib / Sorafenib Tyrosinkinase-Inhibitoren

55 Optikusgliome Augenärztliche Untersuchungen und MRT zur Verlaufsbeobachtung Visusverschlechterung, GF- Einschränkung, endokrine Dysfunktion Carboplatin, Vincristin Radiatio mit Risiko für Zweitneoplasien 55 Therapieoptionen Onkologie im Kindesalter

56 56 Therapieoptionen

57 57 Orthopädie Ilizarov-Fixateur bei Pseudarthrose Wachstumsbegradigung mit Titanrippen bei Skoliose Wirbelsäulenaufrichtung prä- und post-operativ Therapieoptionen

58 58 Therapieoptionen

59 59 Neuro-Psychologie Therapieoptionen Wahrnehmungs- störung

60 Medikamentöse Behandlung bei AD(H)S Therapieoptionen (Kinder) Verhaltenstherapie Konzentrationstraining, gezieltes Verhaltenstraining Ergotherapie Aufmerksamkeits- und Konzentrationstraining Wahrnehmungstraining: visuell, auditiv, motorisch Logotherapie Förderung der Sprachentwicklung / Aussprache Physiotherapie Körperwahrnehmung, Grob- und Feinmotorik z.B. Methylphenidat

61 61 Medikamentöse Therapie der ADS Therapieoptionen Vor Methylphenidat Nach 5 mg Methylphenidat

62 Therapieoptionen (Erwachsene) Psychotherapie/Psychopharmaka Selbstmanagementstraining Persönlichkeitsstabilisierung Selbstakzeptanz Symptomreduktion Physiotherapie Körperwahrnehmung, Grob- und Feinmotorik Psychosoziale Beratung soziale Eingliederung berufliche Beratung / berufliche Rehabilitation

63 Angenommener Phänotyp faziale und körperliche (Stiernacken) Dysmorphie Hyperflexibilität der Handgelenke, palmare Bindegewebsvermehrung mentale Retardierung, Lernbehinderung verstärktes, frühzeitiges Auftreten von Neurofibromen erhöhtes Auftreten von PNF erhöhtes Risiko für MPNST Definition von Risikogruppen Deletionspatienten als NF1-Risikogruppe?

64 Faziale Dysmorphien Patienten mit großen Deletionen des NF1 Gen

65 Patienten ohne große Deletionen des NF1 Gen Faziale Dysmorphien

66 Hyperflexibilität Palmare Bindegewebsvermehrung

67 enzymatische Dissoziation Behandlung von Schwannzellkulturen mit Glivec, 4 Wochen Zellwachstums-Assay Glivec reduziert das Schwannzellwachstum in vitro. Ic50= 7-8µM (auch in MPNST in vitro) Glivec-Testung in Schwannzellkulturen

68 signifikante Tumorreduktion nach 4 Wochen Imatinib treatment no treatment Ohne BehandlungBehandlung mit Glivec Glivec-Effekt auf Tumorimplantate

69 6 Patienten im Alter Jahre mit Glivec behandelt (individueller Heilversuch) Keine Regression von PNF Yang et al., 2008 Heilversuche mit Glivec

70 Von Recklinghausen Gesellschaft e.V. Martinistr. 52 Haus O Hamburg Tel.: Weitere Informationen Bundesverband Neurofibromatose


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