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Osteoporose Heinrich Resch II. Medizinische Abteilung mit Rheumatologie/Osteology & Gastroenterologie) KH Barmherzige Schwestern, 1060 Wien Akademisches.

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1 Osteoporose Heinrich Resch II. Medizinische Abteilung mit Rheumatologie/Osteology & Gastroenterologie) KH Barmherzige Schwestern, 1060 Wien Akademisches Lehrkrankenhaus der Medizinischen Universität Wien

2 Frauen Männer 2006 Alter > 50á) Hüftfrakturen Österreich Quelle: Statistik Austria ; ICD-9, ICD-10 Korrekturfaktor Mehrfachregistrierung: ~0.97 Dimai HP et al, 2009 unpublished data

3 Definition of Osteoporosis Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: NIH Consensus Development Panel. JAMA. 2001;285: Images:Y. Jiang. Osteoporosis & Arthritis Lab, University of Michigan. Normal “Osteoporosis is one of the most common and debilitating chronic diseases, and a global healthcare problem.” International Osteoporosis Foundation Osteoporosis “Osteoporosis has financial, physical, and psychosocial consequences, all of which significantly affect the individual, the family, and the community.” NIH Consensus Statement A skeletal disorder characterized by… Excessive osteoclast-mediated bone resorption Compromised bone strength Increased risk of fracture at all skeletal sites

4 Skeletal Form and Function The skeleton is a dynamic organ comprised of over 200 discrete bones with mechanical, protective, and metabolic functions Composed of two types of bone: Cortical bone: Outer dense shell (~ 80% of total skeletal mass) Trabecular bone: Network of connecting plates inside the cortical shell (~ 20% of total skeletal mass) Dempster DW. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. 2006:7-11

5 Cortical Bone Dense outer shell of compact bone; defines bone shape 80% of skeletal mass Essential functions Provides biomechanical strength Attachment site for tendon and muscle Protection against excess trauma Turnover rate of 2–3% per year Dempster DW. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. 2006:7-11.

6 Trabecular Bone A sponge-like network of delicate plates of bone known as trabeculae 20% of skeletal mass Essential functions Mineral metabolism Strength and elasticity Higher turnover rate compared to cortical bone Dempster DW. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. 2006:7-11.

7 Standardisierte Laboruntersuchungen  großes internes Labor: Elektrolyte inkl. Ca, Ph Nierenparameter Leberparameter Alkalische Phosphatase Blutbild  Knochenstoffwechselparameter im Serum PTH S-CTX P1NP S-OC 25(OH)Vit D ← Steuerhormon ← Abbaumarker - Osteoklasten ← Anbaumarker - Osteoblasten ← Mineralisierung

8 Die Geschichte mit den schweren Knochen…….

9 Was wiegen die Knochen…. BMD g/cm 2

10 Die Geschichte mit den schweren Knochen….

11 Falsche Messwerte  Verkalkung der Aorta  Skoliose  Wirbelkörpereinbrüche  degenerative Veränderungen  Adipositas  Prothesen

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16 Frakturschwelle unter Tscore -2.5

17 Klinische dichotomisierte Risikofaktoren [BMI = 25]  Alter  prävalente Fragilitätsfrakturen  Positive Familienanamnese einer Hüft-FX  Glucocorticoide  Rheumatoide Arthritis  andere Gründe sekundärer Osteoporose  Tägliche Alkoholmenge ≥ 3 Einheiten/d (1 E ~ 8-10g) Fracture Risk Assessment II Kanis JA et al. Osteoporosis Int 2008;19(4):

18 Fracture Risk Assessment III Kanis JA et al. Osteoporosis Int 2008;19(4):

19 FRAX Beispiel Kanis JA et al. Osteoporosis Int 2008;19(4):

20 FRAX Beispiel Kanis JA et al. Osteoporosis Int 2008;19(4):

21 Die 4 Substanzgruppen BISPHOSPHONATE Etidronat Alendronat Risedronat Ibandronat Zoledronat RALOXIFEN CALCITONIN NaF MFP TERIPARATIDE 3-DUAL ACTING 1-ANTIRESORPTIV 2-KNOCHENANABOL Sr RANELAT (DABA)

22 Die 4 Substanzgruppen BISPHOSPHONATE Etidronat Alendronat Risedronat Ibandronat Zoledronat RALOXIFEN CALCITONIN NaF MFP TERIPARATIDE 3-DUAL ACTING 4-BIOLOGIKA-AK 1-ANTIRESORPTIV 2-KNOCHENANABOL RANKL AK Denosumab KATHEPSIN K AG SCL AK Sr RANELAT (DABA)

23 Nachweis der Wirksamkeit einer Osteoporosetherapie: Information lt. österr. Fachinformation vertebrale non-vertebrale Hüft- InterventionFrakturFrakturFraktur Alendronat 1 - Ibandronat 2 -- Risedronat 3 Risedronat 3 Zoledronat 4 Zoledronat 4 Calcitonin 5 -- Raloxifen 6 -- Strontiumranelat 7 - Strontiumranelat 7 - Teriparatid (1-34) 8 -- rhPTH (1-84) 9 -- rhPTH (1-84) 9 -- vertebrale non-vertebrale Hüft- InterventionFrakturFrakturFraktur Alendronat 1 - Ibandronat 2 -- Risedronat 3 Risedronat 3 Zoledronat 4 Zoledronat 4 Calcitonin 5 -- Raloxifen 6 -- Strontiumranelat 7 - Strontiumranelat 7 - Teriparatid (1-34) 8 -- rhPTH (1-84) 9 -- rhPTH (1-84) 9 -- Nachweis der Wirksamkeit einer Osteoporosetherapie: Information lt. österr. Fachinformation 1 FI Fosamax einmal wöchentlich 70mg, Stand Juni FI Bonviva 3mg 3ml-Injektionslösung in einer Fertigspritze, Stand März FI Actonel einmal wöchentlich 35mg, Stand August FI Aclasta, Stand Oktober FI Calcitonin „Novartis“ 100 I.E.-Nasalspray, Stand September FI Evista 60mg-Filmtabletten, Stand März FI Protelos 2g-Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, Stand Februar FI Forsteo 20 Mikrogramm/80 Mikroliter, Injektionslösung in einem vorgefüllten Injektor, Stand September FI Preotact 100 Mikrogramm-Pulver und Injektionslösung zur Herstellung einer Injektionslösung, Stand April 2006.

24 Therapiekomfort Täglich Wöchentlich 3-monatlich 1xjährlich Tablette Pulver i.v.Injektion

25 Metaanalyse zum Hüftfrakturrisiko mit unterschiedlichen Vitamin D Dosen

26 Therapie der Wahl – SERMs? Cave Thrombose KLINIK:  Unspez Kreuzschmerz  Keine Frakturen  Gesund/ genetisches Risiko DEXA lumbal T-score: -2.6 hip -1.48

27 N OH O O HO S Gewebsspezifische Wirkung Antagonistische Effekte (Uterus, Brust) Agonistische Effekte (Knochen, Fettstoffwechsel) Basische Seitenkette Benzothiophen ER = Östrogen Rezeptor ER Erhöhung der BMD (Bone Mineral Density), somit Risikoreduktion von vertebralen Frakturen Senkt Gesamt- und LDL- Cholesterin Gewebsspezifische Wirkung

28 Invasives Mammacarcinom (Rezeptorstatus) Fahrleitner-Pammer A Journal für Mineralstoffwechsel 2007; 14 (1): 39-44

29 KLINIK: Akuter Kreuzschmerz Periphere Frakturen St.p.Totalexst./ genetisches Risiko DXA: Niedrige Knochendichte Reflux? M.B. 73a PMO – Bisphosphonate - Cave Verträglichkeit

30 Welches Bisphosphonat?/ Wie lange? Oral Originalsubstanz/Generika Unverträglichkeit- mangelnde Wirkung Parenteral Ibandronat 3 Monate Zoledronat 12 Monate Dauer Jahre Folgetherapie – Drug Holiday

31 Fig. 1 Kaplan-Meier plot of time to nonvertebral fracture for higher versus lower ibandronate doses OI 2008 Ibandronate: Nonvertebral fracture for higher versus lower ibandronate doses

32 % Patienten mit neuer vertebraler Fraktur 60%* (43%, 72%) 71%* (62%, 78%) –10–10–20–20–30–3 Jahre % (42/2822) 3.7% (106/2853) 2.2% (63/2822) 7.7% (220/2853) 3.3% (92/2822) 10.9% (310/2853) 70%* (62%, 76%) ZOL 5 mgPlazebo Zoledronsäure reduziert das 3-Jahres-Risiko morphometrischer vertebraler Frakturen (Stratum I) um 70% *P <.0001, relative Risikoreduktion vs. Plazebo (95% Konfidenzintervall) Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:

33 41%* (17%, 58%) 77%† (63%, 86%) 25%‡ (13%, 36%) klinische Vertebralfrakturen Hüftfrakturennon-vertebrale Frakturen 1,4% (52/3875) 0,5% (19/3875) 2,5% (88/3861) 2,6% (84/3861) 8,0% (292/3875) 10,7% (388/3861) kumulative Häufigkeit (%) neuer klinischer Frakturen über 3 Jahre ZOL 5 mgPlacebo Zoledronsäure reduziert das kumulative 3-Jahres-Risiko klinischer Frakturen (Hüfte, klinische Vertebralfx, non-vertebrale Fx) Werte über den Balken sind kumulierte Ereignisraten über 3 Jahre gemäß Kaplan-Meier-Schätzung. *P = 0,0024; †P < 0,0001; ‡P = 0,0002; relative Risikoreduktion gegenüber Placebo §Hüftfrakturen wurden aus der Analyse der non-vertebralen Frakturen nicht ausgeschlossen. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:

34 KLINIK: Chronischer Kreuzschmerz Periphere Frakturen Obstpation/ genetisches Risiko Venensituation DXA: Niedrige Knochendichte A.P.78a BP Langzeit Therapie unabhängige Logistik cave Darm, Thrombose

35 Reginster et al., Calcif Tissue Int 2007, 80: S47 Long-term Treatment Effect of Strontium Ranelate (SOTI and TROPOS, follow-up 5 years)

36 Proliferation der Präosteoblasten Anregung der Osteoblastenaktivität Hemmung des Osteoblastenabbaus Insgesamt Steigerung des Knochenumbaus (auch Osteoklasten werden, wenn auch etwas verzögert, angeregt)  mehr Osteoblasten = osteoanabole (knochenaufbauende) Wirkung PTH (TPTD,rhPTH) Intermittierend appliziert

37 Vergleich TPTD mit rhPTH(1-84)

38 AKS07 Percent change in BMD (+6 months)(+18 months)(+30 months) EndpointVisit 1Visit 2Visit 3 No OP drug use (n=144) AR < 6 months and at least 2yrs (n = 65) AR > 6 mos and at least 18 mos (n = 34) TPTD20 Followed with Antiresorptive Treatment Lumbar Spine BMD Lindsay, Scheele et al. Endo Soc Eli Lilly and Company

39 BMD unter Teriparatide vs Alendronate bei GIO Saag et al, NEJM (2007) 357:

40 S. Boonen et al. J Clin. Endocrinol Metab. 2007; epub Effects of Prior Antiresorptive Therapy on the Bone Mineral Density Response to Teriparatide Treatment

41 RANKL Wachstumsfaktoren Hormone, Zytokine Osteoblast X X OPG/Denosumab RANKL RANK Stammzelle Pre-Fusion OC vielkerniger OC aktivierter OC Regulation des Knochenstoffwechsels durch Steuerpeptide

42 TNF = tumor necrosis factor; TRAIL = TNFα-related apoptosis-inducing Ligand. Properties of Denosumab Fully human monoclonal antibody IgG 2 immunoglobulin isotype High specificity for RANK Ligand No detectable binding to TNFα, TNFβ, TRAIL, or CD40L No neutralizing antibodies detected in clinical trials to date Effects on bone resorption appear reversible High affinity for human RANK Ligand Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19: Data on file, Amgen. Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149. McClung MR, et al. New Engl J Med. 2006;354:

43 The FREEDOM Trial Österreichische Zentren: 7808/100 Patienten Universitätsklinik Graz KH Hietzing KH Barmherzige Brüder Menox Klimax KH Speising KH Barmherzige Schwestern, Wien Fracture Efficacy Evaluation in Patients with Osteoporosis with Densosumab Over 6 Months

44 Jährliche Reduktion des vertebralen Fraktur Risikos 2,2% Placebo Denosumab 0,9% 3,1% 0,7% 3,1% 1,1% Crude incidence (%) 61% p < 0, % p < 0, % p < 0,0001

45 Hüftfrakturen Cumulative Incidence (%) Study Month 40% p = 0,036 95% CI (3 to 63%) Placebo Denosumab ,2% 0,7%


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