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Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Deutsche Gesellschaft für Senologie (DGS) Jahrestagung Stuttgart, 5. Juli 2012 Chemoprävention des Mammakarzinoms:

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1 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Deutsche Gesellschaft für Senologie (DGS) Jahrestagung Stuttgart, 5. Juli 2012 Chemoprävention des Mammakarzinoms: Von der Utopie zur Realität? Professor Dr. med. Hans-Jörg Senn Wiss. Leiter, Tumor- und Brustzentrum ZeTuP, und Stiftung St.Gallen Oncology Conferences (SONK) St.Gallen/Schweiz

2 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Projizierte, weltweite Zunahme von Krebs (WHO Reports, Tendenz steigend!) Neue Krebsdiagnosen:Welt /Jahr Kurative Therapie-Intent / Jahr Echt kuratives Resultat / Jahr Primär + sek. palliative Th Terminal

3 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Zunahme v.a. in Ost- Asien! Zunahme v.a. in Ost-Asien Globale Zunahme der Brustkrebs-Erkrankungen weltweit seit 1975 (WHO): Tendenz steigend, vor allem in Ost-Asien!

4 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Projizierte, weltweite Zunahme der Krebs- Inzidenz und deren Konsequenzen (WHO, 2010) Allg. Hilflosigkeit, folgenden Problemen zu begegnen: Allg. Hilflosigkeit, folgenden Problemen zu begegnen: Dem in den dicht bevölkerten Ländern Asiens, speziell in China, Japan und Indien.Dem rapiden Anstieg der Krebs-Morbidität und –Mortalität in den dicht bevölkerten Ländern Asiens, speziell in China, Japan und Indien. Dem tumor-bezogenen Einfluss auf die Krankheits- und Mortalitäts-Verteilungsmuster durch den generellen, welt- weiten Anstieg der mittleren Lebens-Erwartung.Dem tumor-bezogenen Einfluss auf die Krankheits- und Mortalitäts-Verteilungsmuster durch den generellen, welt- weiten Anstieg der mittleren Lebens-Erwartung. Der international fortschreitenden Zunahme von Rauchen, Alkoholismus und Adipositas, und anderen potentiell krebs- fördernden life-style-Verirrungen.Der international fortschreitenden Zunahme von Rauchen, Alkoholismus und Adipositas, und anderen potentiell krebs- fördernden life-style-Verirrungen. Den rapide ansteigenden Therapie-Kosten neuester Krebs- therapeutica, wie z.B. der sog. Biologicals oder Targeted Agents (MABs und TKIs, u.a.).Den rapide ansteigenden Therapie-Kosten neuester Krebs- therapeutica, wie z.B. der sog. Biologicals oder Targeted Agents (MABs und TKIs, u.a.).

5 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Exponentieller Anstieg Krebs-Behandlungskosten in den letzten 50 Jahren (USA): Quo vadis?

6 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Klinische Krebs-Prävention auf 3 Ebenen Tertiäre Krebs-Prävention:Tertiäre Krebs-Prävention: Prävention von Tumor-Rückfällen und insb. hämatogener Dissemination durch wirksame adjuvante (systemische) Therapie >>> höhere langfristige Heilungsraten. Prävention von Tumor-Rückfällen und insb. hämatogener Dissemination durch wirksame adjuvante (systemische) Therapie >>> höhere langfristige Heilungsraten. Sekundäre Krebs-Prävention:Sekundäre Krebs-Prävention: Prävention der lokalen Tumorprogression und Dissemination, sowie Verbesserung der langfristigen Heilungsraten, durch erfolgreiche Früherfassung im heilbaren Frühstadium. Primäre Krebs-Prävention:Primäre Krebs-Prävention: Prävention der neoplastischen Induktion durch erfolgreiche Elimination von, oder Interferenz mit, Ursachen und/oder Promoteren der Karzinogenese (Chemo-, Bio-Prävention).

7 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Effekt der sekundären u. tertiären Brustkrebs- Prävention (USA: D. Berry, New Engl J Med 2006)

8 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Sinkende Brustkrebs-Inzidenz und Mortalität in USA und UK seit 1990: Nicht Utopie – Realität!

9 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Klinische Krebs-Prävention auf 3 Ebenen Tertiäre Krebs-Prävention:Tertiäre Krebs-Prävention: Prävention von Tumor-Rückfällen und insb. hämatogener Dissemination durch wirsame adjuvante (systemische) Therapie >>> höhere langfristige Heilungsraten. Prävention von Tumor-Rückfällen und insb. hämatogener Dissemination durch wirsame adjuvante (systemische) Therapie >>> höhere langfristige Heilungsraten. Sekundäre Krebs-Prävention:Sekundäre Krebs-Prävention: Prävention der lokalen Tumorprogression und Dissemination, sowie Verbesserung der langfristigen Heilungsraten, durch erfolgreiche Früherfassung im heilbaren Frühstadium. Primäre Krebs-Prävention:Primäre Krebs-Prävention: Prävention der neoplastischen Induktion durch erfolgreiche Elimination von, oder Interferenz mit, Ursachen und/oder Promoteren der Karzinogenese (Chemo-, Bio-Prävention).

10 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Brustkrebs-Lebenszeitrisiko, Gene-Carriers (BRCI-1) Normal Abnormal Alter Data from Eurocare Dataset, EJC 2009

11 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Population (%) mit erhöhtem genetisch-familiär bedingtem Brustkrebs-Risiko in Westeuropa (20%) (From Eurocare Data-Set, EORTC, Brussels, EJC 2009) EFrom Etwa 20% unserer weibl. Bevölkerung hat ein erhöhtes Brustkrebs-Risiko!

12 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Blut-Oestrogen-Spiegel und Brustkrebs-Risiko Wir wissen seit über 20 Jahren, dass diejenigen Frauen mit familiärer Brustkrebs-Vorgeschichte, aber auchWir wissen seit über 20 Jahren, dass diejenigen Frauen mit familiärer Brustkrebs-Vorgeschichte, aber auch Frauen mit erhöhten Serum-Oestrogen-Spiegeln ein höheres Risiko haben, an Brustkrebs zu erkranken.Frauen mit erhöhten Serum-Oestrogen-Spiegeln ein höheres Risiko haben, an Brustkrebs zu erkranken. R. Doll and J. Cuzick, Int. J. Cancer, 1992

13 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Estrogen- Biosynthesis Estrogen- Biosynthesis Tumor-Zellen Nucleus Zunehmende Möglichkeiten medikamentöser Interferenz mit dem Wachstum von Brustkrebs Stop of Growth - Estrogen- Biosynthesis Estrogen- Biosynthesis Tamoxifen + andere SERMs Aromatase- hemmer LHRH-Agonists LH-RH-Agonisten

14 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Prävention Tumor-Rückfälle und Metastasierung durch Tamoxifen (Oxford-Datenbank, EBCTCG)

15 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Definition der klinischen Tumor-Chemoprävention Chemo- oder pharmakologische Krebs-Prävention: ist der Einsatz pharmakologischer oder auch natürlicher Mittel, welche die Entstehung eines invasiven Tumorherds aktiv verhindern, ist der Einsatz pharmakologischer oder auch natürlicher Mittel, welche die Entstehung eines invasiven Tumorherds aktiv verhindern, entweder durch Blockierung des DNS-Defekts, welcher die Karzinogenese einleitet bzw. begünstigt, entweder durch Blockierung des DNS-Defekts, welcher die Karzinogenese einleitet bzw. begünstigt, oder durch Rückgängigmachung des Schadens in, bzw. der Verhinderung der malignen Umwandlung von, prä- malignen Zellen, in welchen dieser DNS-Defekt bereits gesetzt ist oder durch Rückgängigmachung des Schadens in, bzw. der Verhinderung der malignen Umwandlung von, prä- malignen Zellen, in welchen dieser DNS-Defekt bereits gesetzt ist (Michael Sporn/USA, 1995)

16 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Die Pioniere der Brustkrebs-Chemoprävention mittels anti-östrogener Medikation Basic Science: Craig Jordan/USA Clinical Trials: Bernard Fisher/USA 2011 St.Gallen Internat. Breast Cancer Award 2003

17 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Gail Modell-Variablen, für Risk-Assessment zur Brustkrebs-Chemoprävention in NSABP-P1-Trial Anzahl erstgradig Verwandter mit BrustkrebsAnzahl erstgradig Verwandter mit Brustkrebs Nulliparität oder Alter bei der 1. LebendgeburtNulliparität oder Alter bei der 1. Lebendgeburt Anzahl benigner Brust-BiopsienAnzahl benigner Brust-Biopsien Atypische Hyperplasie (in Brust-Biopsie)Atypische Hyperplasie (in Brust-Biopsie) Alter bei MenarcheAlter bei Menarche Rasse (Caucasian, African, etc.)Rasse (Caucasian, African, etc.) Selections-Tool in NSABP-P1- Trial, STAR (u.a.): Selektioniert Zielgruppe mit Risiko von : Nicht perfekt, aber brauchbar! Selections-Tool in NSABP-P1- Trial, STAR (u.a.): Selektioniert Zielgruppe mit Risiko von : Nicht perfekt, aber brauchbar!

18 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen # Events Placebo93 Tamoxifen60 # Events Placebo250 Tamoxifen Cumulative Rate/1000 Invasive Breast Cancer Non-invasive Breast Cancer Time to overt Breast Cancer (Years) P < P= Results of NSABP-Study P1 at 8 years of MFU - 49%

19 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Inzidenz invasiver und nicht-invasiver Brustkrebs-Fälle in der MORE (Osteoporosis) Studie, RAL nach 6 J. MFU 1.51% 0.43% 1.20% 0.20% 0.0% 0.5% 1.0% 1.5% 2.0% PlaceboRaloxifene Placebo Raloxifene Patients who developed breast cancer (%) Newly Diagnosed Invasive Breast Cancer Estrogen-Receptor-Positive Invasive Breast Cancer 72% Risk Reduction 78% Risk Reduction

20 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Reduktion der Brustkrebs-Inzidenz in mehreren Chemo-Präventions-Studien mit SERMs (TAM, RAL) Royal Marsd. Pilot Trial2471 Fr.>15 J.Kleine, späte Diff. Tam 20 vs Placebozugunsten TAM (ns) Italian Tam Prev. Trial5408 Fr.>13 J.Kleine, späte Diff. Tam 20 vs Placebozg. TAM (ns; HRT!) US NSABP-P1 Trial Fr. 10 J.Reduktion der Br.Ca Tam 20 vs PlaceboInzid. um 43% (sign.) Internat. IBIS-1 Trial7154 Fr. 8 J.Reduktion der Br.Ca Tam 20 vs PlaceboInzid. um 34% (sign.) US STAR-P2 Trial Fr. 6 J.Reduktion der Br.Ca Tam 20 vs RAL 40Inzid. um 37% (sign). Senn H.J. et al., Horm Mol Biol Clin Invest 10/2011

21 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Neueste Daten: Exemestan MAP-3 Breast Cancer Chemopräventions-Studie (Goss P, NEJM 2011) 1 Exemestane 25 mg/day (n = 2285) Placebo 1 pill/day (n = 2275) Postmenopausal women at increased risk for breast cancer (N = 4560) Stratified by aspirin use, Gail score (< vs 2.0) Year 5 High-risk criteria: postmenopausal >35 years At least 1 of this factors: 60 years of age Gail score > 1.66 Previous benign lesions on breast biopsy Atypical ductal hyperplasia (ADH) Atypical lobular hyperplasia (ALH) Lobular carcinoma in situ (LCIS) Previous DCIS treated with mastectomy

22 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Neueste Daten: Exemestan MAP-3 Breast Cancer Chemopräventions-Studie (Goss P, NEJM 2011) 2 Exemestan reduziert die Inzidenz von invas. Brustkrebs um 65% (p<0.002)! Observed in estrogen receptor-positive progesterone receptor-positive, and/or HER2-negative disease No increase in toxicities observed over 3 years (incl. fractures, self- reported osteoporosis, cardio- vascular toxicity, or second malign.)

23 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen IBIS-II-Studie: A Global Affaire ! (Studienzentrum in London/UK, aktiv in 26 Ländern)

24 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen IBIS-II Brustkrebs-Präventions-Studie (Anastrozol vs. Tamoxifen resp. Placebo) Stratum I (Prevention-Trial):Stratum I (Prevention-Trial): Anastrozole x 5 years 4800 Women at riskR (Age 40-70y)Placebo x 5 years Stratum II (DCIS-Trial)Stratum II (DCIS-Trial) Anastrozole x 5 years 3700 Women (op.)R (Age 40-70y)Tamoxifen x 5 years An dieser Studie beteiligen sich mehrere deutsche, österreichische und schweizerische Zentren aktiv! Probanden-Aquisition beendet.

25 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen NSABP-P1 Breast Cancer Prevention Trial: Unerwünschte NW mit TAM,prä-meno Pat., 9J. MFU NSABP-P1 Breast Cancer Prevention Trial: Unerwünschte NW mit TAM,prä-meno Pat., 9J. MFU * Number of Events No significant difference between treatment groups for any of these events in premenopausal women!

26 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen NSABP-P1 Breast Cancer Prevention Trial: Unerwünschte NW m. TAM,post-meno Pat., 9J. MFU NSABP-P1 Breast Cancer Prevention Trial: Unerwünschte NW m. TAM,post-meno Pat., 9J. MFU * Number of Events

27 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Uebersicht der Brustkrebs-Chemopräventions- Studien: Stand Juni 2012 NSABP P-1, MORE, STAR, IBIS-I und EXE Studien: Alle demonstrierten die Effektivität von SERMs (TAM und RAL) sowie von AI (EXE) bez. Reduktion der Inzidenz – aber noch nicht der Mortalität – von invasivem Brustkrebs bei Frauen mit erhöhtem Brustkrebs-Risiko. In allen diesen Studien wurde nur die Inzidenz HR-positiver invasiver Brustkarzinome um % reduziert. Keine Reduktion der Inzidenz HR-negativer Brust-Tumoren in allen diesen Studien! Es besteht deshalb die dringende Notwendigkeit, solche Möglichkeiten auch für HR-neg. Pat. zu entwickeln!

28 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Übersicht: Chemo-Präv. von ER-neg Brustkrebs mit SERMs: Kein, oder paradoxer Effekt! J.Cuzick et al: JCO, 2007

29 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen TAM: Probleme mit Chemoprävention von Brustkrebs, selbst in the USA (AACR, 2010) Ungeachtet dieser Datenlagen und Fakten (sign. Reduktion von HR+, invasivem u. nicht-invasivem Brustkrebs), und ungeachtet des FDA-approvals von TAM und RAL: Zeigen Umfragen des NCI/USA, dass < 2% von US-Frauen zw J. mit erhöhtem Brustkrebs-Risiko TAM oder RAL zur Brustkrebs-Prävention einnehmen ! Tendenz abnehmend: 2005 = noch >2% = 0.08%...! New York Times titelte am 12. Dec. 2011: Medicines to deter some cancers are not taken: Why? Gründe sind unklar: NW überwiegen Wirkung; Unmöglich- keit, Hormonersatz weiterzuführen (USA!); TAM oder RAL nicht bezahlt durch Kranken-Versicherung, etc., etc.

30 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Raloxifene, Tamoxifen, and Bisphosphonate Use (USA) 1995 – 2008, n. Ravdin Drug Topics and SDI Health Inc.; compiled by Ravdin Prescriptions (in 1000's) Oral Bisphosphonates Raloxifene Tamoxifen Raloxifen WHI STAR P-1 Year FDA Osteo Prev FDA Osteo Tx

31 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Vielzahl potentieller chemopräventiver Mittel in der Onkologie warten auf adäquate klin. Studien! Neue SERMs (Lozofoxyfen, Arzoxyfen)BrustkrebsNeue SERMs (Lozofoxyfen, Arzoxyfen)Brustkrebs Aromatasehemmer (Letrozole, Exe)BrustkrebsAromatasehemmer (Letrozole, Exe)Brustkrebs Retinoide RexinoideBrust-Ca, ORL-TuRetinoide und RexinoideBrust-Ca, ORL-Tu Aspirin (Cheap + Easy…!)Brust-Ca, Kolon-CaAspirin (Cheap + Easy…!)Brust-Ca, Kolon-Ca Cox-2-Inhibitoren (Kardiale Probleme!) Brust-, Prostata-CaCox-2-Inhibitoren (Kardiale Probleme!) Brust-, Prostata-Ca Finasterid, Dutasterid, Alfa-BlockerProstata-CaFinasterid, Dutasterid, Alfa-BlockerProstata-Ca BisphosphonateBisphosphonate (Gnant, Chlebowski)Brustkrebs Statine Kolorectale Ca, u.a.Statine (Kontroverse Datenlage!)Kolorectale Ca, u.a. Vakzinationen (dz.Cervix-Ca)Melanom? Forsch.Vakzinationen (dz.Cervix-Ca)Melanom? Forsch. Targeted Drugs (MABs, TKI, VEGF-I)Brust-Ca, Kolon-CaTargeted Drugs (MABs, TKI, VEGF-I)Brust-Ca, Kolon-Ca Metformin ? Betablocker?Brust-Ca, u.a.Metformin ? Betablocker?Brust-Ca, u.a. Natural Agents (Unzahl! Chaos!)Keine Evb-DatenNatural Agents (Unzahl! Chaos!)Keine Evb-Daten

32 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Futuristische Vision potentieller molekular-biolog. Interventionen zur Tumor-Chemo-/Bio-Prävention Futuristische Vision potentieller molekular-biolog. Interventionen zur Tumor-Chemo-/Bio-Prävention

33 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Das Gesicht der Onkologie der Zukunft An important paradigm-shift is presently taking place in Oncology:An important paradigm-shift is presently taking place in Oncology: From the Detect and Destroy-Strategy of the past century to the Target, Control – and Prevent-Strategy of the 21st century!From the Detect and Destroy-Strategy of the past century to the Target, Control – and Prevent-Strategy of the 21st century! What a Challenge for Science, Industry and Medicine!What a Challenge for Science, Industry and Medicine! (Andrew von Eschenbach - former Director of NCI-USA, Bethesda, at the Opening Ceremony, ASCO-2003 Orlando/Florida)(Andrew von Eschenbach - former Director of NCI-USA, Bethesda, at the Opening Ceremony, ASCO-2003 Orlando/Florida)

34 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Auf was warten wir eigentlich? Brustkrebs ist die zweit-häufigste (bei uns in Europa die häufigste!) Tumor-Todesursache und wohl die am meisten gefürchtete Diagnose unserer weiblichen Bevölkerung!Brustkrebs ist die zweit-häufigste (bei uns in Europa die häufigste!) Tumor-Todesursache und wohl die am meisten gefürchtete Diagnose unserer weiblichen Bevölkerung! Wir hätten das Wissen und die Mittel, dessen Inzidenz schon heute zu verringern!Wir hätten das Wissen und die Mittel, dessen Inzidenz schon heute zu verringern! We have run out of excuses: What are we actually waiting for?We have run out of excuses: What are we actually waiting for? Nancy Davidson, N Engl J Med 2011; 364: (Editorial zur Publ. von Goss et al: Exemestane for chemo-prev. of breast cancer)Nancy Davidson, N Engl J Med 2011; 364: (Editorial zur Publ. von Goss et al: Exemestane for chemo-prev. of breast cancer)

35 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen 13th Internat. St.Gallen Breast Cancer Conference mit Treatment-Consensus Update 2013 Info: Info: März, 2013

36 Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen Der Silberturm zu St.Gallen: Domizil von Tumor + Brust- Zentrum ZeTuP + St.Gallen Oncology Conferences Danke für Ihre Aufmerksamkeit! FINIS


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