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1 Analgetika Synapsen Sensorische Endigungen Spinalnerven Gelenke Organe Spinalganglien Vorderseiten- strang Schmerzmittel; von gr. ἄ λγος, „Schmerz“:

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1 1 Analgetika Synapsen Sensorische Endigungen Spinalnerven Gelenke Organe Spinalganglien Vorderseiten- strang Schmerzmittel; von gr. ἄ λγος, „Schmerz“: ein subjektiv unangenehmes Sinnes- und Gefühlserlebnis, daß mit akuter oder potentieller Gewebeschädigung einhergeht oder mit Begriffen einer solchen Schädigung beschrieben wird (International Association for the Study of Pain, 1986) A  - Fasern C - Fasern A  - Fasern C - Fasern

2 2 Die molekulare Mechanismen von Nozizeption Aktionspotential Rezeptorpotential TRPV1 = transient receptor potential vanilloid receptor 1 (Isoformen TRPV1-6) TRPV1 TRPV2 DEG / ENaC DEG = Degenerin Proteinfamilie ENaC = epithelial Na channel ASIC ASIC = acid-sensing ion channel (Isoformen ASIC 1-4) P2X3R P2X3R = purinergic rec. TRPA1 Nozizeptoren umwandeln Schmerzreizen in ein depolarisierendes elektrisches Potential Spannungsabhängige und/oder ligandengestäuerte Ionenkanäle (Na +, K +, Ca 2+ )

3 3 Schmerz autonome Reaktion Rückzugreflex Spontanschmerzen Schmerzsensi- bilisierung „physiologische“ Schmerzen Spontanschmerzen Schmerz- sensibilisierung Spontanschmerzen Schmerz- sensibilisierung „pathologische“ Schmerzen

4 4 Deszendierendes anti-nozizeptives System Ursprungskerne  Periaquäduktales Grau  Locus coeruleus (NA)  Nucleus raphe magnus (5-HT) Aktivierung inhibitorischen opioiderger Interneurone im Hinterhorn (Laminae I,II,V) Freisetzung von endogenen Opioid-Peptide: Enkephaline 5AS (1975) Endorphine 13-31AS (1979) Dynorphine 17AS (1982) prä- und post-synaptische Hemmung nozizeptiver Synapsen

5 5 Opioide: Molekulare Wirkungen Opiate: Substanzen isoliert aus dem Extrakt des Schlafmohns (Opium): Morphin, Codein etc. Opioide: alle Substanzen, die eine agonistische oder antagonistische Wirkung an Opioidrezeptoren entfalten Aktivierung von Rez.- G i -Proteinen  -Opioidrezeptoren Abnahme der Ca 2+ -Leitfähigkeit  Transmitterfreisetzung  Abnahme der cAMP-Produktion Zunahme der K + -Leitfähigkeit  Hyperpolarisation Zelluläre Wirkungen von Opioiden

6 6 Zentrale Wirkungen Analgesie  hauptsächlich  -Rezeptoren auf spinaler (Tractusspinothalamicus) und supraspinaler Ebene (periaquäductales Grau, N. raphe magnus, L. coeruleus) Psyche  Euphorie, Sedation, Indifferenz, Psychotomimetik, Dysphorie   -Agonisten: Freisetzung von Dopamin    -Agonisten: Hemmung der Dopaminfreisetzung (nigrostriatal) Hypothalamus  Thermoregulation: leichter Abfall der Temperatur  bei chronischer Gabe: leichte Temperaturerhöhung Neuroendokrinium  Reduktion der GnRH- und CRH-Freisetzung  Abfall von LH, FSH und ACTH

7 7 Zentrale Wirkungen Miosis: Exzitation parasympatischer Kerne Konvulsion: Auslösung von Krämpfen bei hohen Morphindosen, wahrscheinlich durch Hemmung GABA-erger Systeme Atmung  Reduktion der CO 2 -Ansprechbarkeit des Atemzentrums  Atemfrequenz und Atemvolumen betroffen  unabhängig von Sedierung  bei Schmerz: Effekt reduziert, da Schmerz Atemzentrum aktiviert  bei obstruktiven Lungenerkrankungen sowie Emphysem  Vorsicht ! Husten: Hemmung des Hustenzentrums in der Medulla oblongata Erbrechen: Reizung der Area postrema der Medulla oblongata

8 8 Periphere Wirkungen Analgesie (über periphere Opioid-Rezeptoren) Histamin-Freisetzung  Hautrötung, Urtikaria und Juckzeiz  bei Asthmatikern: Bronchospasmen Herz-Kreislauf  Inhibition des Barozeptoren-Reflexes  periphere Vasodilatation (Histaminfreisetzung)  Gefahr ortho- statischer Reaktionen  ausgeprägtere Effekte bei Herzkranken! Magen-Darmtrakt  Magen: Verminderung der Motilität, Tonussteigerung  Verlängerung der Passage, Reflux  Dünndarm: Verminderung der Sekretion, Tonussteigerung, Spasmen  Passageverlängerung, Eindickung des Inhalts  Obstipation !  Dickdarm Verminderung der Motilität, Tonussteigerung des Analsphinkters, Hemmung des Defäkationsreflexes (ZNS-verstärkt)  Obstipation !  Galle: Konstriktion des Sphincter oddi  Gallenkolik Harnblase  Tonussteigerung des Ureters, Hemmung des Miktionsreflexes  Tonussteigerung des Sphincter urethrae  Harnverhaltung

9 9 Therapeutischer Einsatz von Opioiden Indikationen  Analgesie o Karzinomschmerz o postoperativer Schmerz  trockener Reizhusten (Codein)  Diarrhoe UAW bei Dauerschmerztherapie  Obstipation (dosisabhängig) 100%  Übelkeit, Erbrechen (Früheffekt erste Wo.) 20%  Sedierung (dosisabhängig, mit der Zeit  ) 20%  Verwirrtheit, Halluzinationen 1-2% praktisch nie Atemdepression oder Abhängigkeit! Kontraindikationen  Lungenerkrankungen (pCO 2 )  Geburt (Plazentaschranke)  Schädelhirntraumen, Hypovolämie  Gallen- oder Nierenkolik

10 10 Einteilung der Opioid-Analgetika: reine Agonisten partielle Agonisten reine Antagonisten Morphin (nat.) (1) Buprenorphin (30) Naloxon Codein (nat.) (0,2) Pentazocin (0,5) Methylnaltrexon Heroin (nat.) (2,5) Dihydrocodein (halbsynthetisch) (0,2) schwache analgetische Potenz Tilidin (0,1) Tramadol (0,1) Pethidin (0,1) Methadon (2) hohe analgetische Potenz Oxycodon (halbsynthetisch) (3) Hydromorphon (halbsynthetisch) (7) Fentanyl (100)

11 11 Morphin (Btm)

12 12 Heroin (Diacetylmorphin) Bluthirnschranke schneller penetriert die Bluthirnschranke schneller als Morphin 6-Acetylmorphin im Gehirn nach i.v. Applikation ins 6-Acetylmorphin metabolisiert “Kick” O O O N CH 3 COCH 3 COCH 3 O O N CH 3 COCH 3 Heroin (und Aspirin) beide synthetisiert von Adolph von Bayer (1800s) H O Heroin (Diacetylmorphin)

13 13 Synthetische Opioide (Btm) - Agonisten Opioid relat. analg. Potenz Dosis Wirkdauer Plasma HWZ Bemerkungen Levomethadon 4 2,5 – 5 mg oral, s.c., i.m. (92% BV) 6 – 7 h 35±12 h langsame Toleranzentwicklung Substitutionstherapie Fentanyl Durogesic ® 1000,3-0,5 mg i.v min.Neuroleptanalgesie 2,5-10mg transdermal 72 hchronische Tumorschmerz- therapie, HWZ 3,5 h Wirkungseintritt nach 12 h Hydromorphon 7,54-100mg oral 1-15 mg i.v. (30-50% BV) 3 -5 h 2-3h geringere Nebenwirkungen als Morphin (keine aktive 6-Glucuronid-Metabolite)

14 14 partielle Agonisten (Btm) Opioid relat. analg. Potenz DosisWirkdauerBemerkungen Buprenorphin30-400,3 mg oral, s.l., i.m. (BV< 20 %) 6-8 h partieller µ -Agonist, k-Antagonist maximale analgetische Wirkung < Morphin geringeres Abh ä ngigkeitspotenzial st ä rkere Atemdepression, nur partiell Naloxon-reversibel Pentazocin 0, mg oral, i.m. (BV 20-40%) 2-3 hk-Agonist, µ -schwacher partieller Agonist st ä rkere Dysphorie (Angst, Alptr ä ume, Halluzinationen-k) Tachykardie, Blutdruckanstieg geringeres Abh ä ngigkeitspotenzial Entzugssymptome bei Abh ä ngigen in D. nicht mehr im Handel

15 15 Schwache Opioidanalgetika (nicht Btm) Opioid relat. analg. Potenz Dosis Wirkdauer /HWZ Bemerkungen Codein 0, mg oral BV 40-60% 4-6 h 3-6 h µ -Agonist, Prodrug (CYP2D6)  Morphin (8- 12%) Sedierung, Obstipation Hustend ä mpfung Tilidin + Naloxon 0,2 50 mg + 4 mg oral oral BV % + 1-2% 3-5 h + 1 h Wirksubstanz: Nortilidin ( µ -OR Agonist) keine Abh ä ngigkeit dank Naloxonzusatz Sedierung

16 16 µ-Opioidagonisten mit hemmender Wirkung auf NA/5-HT-Wiederaufnahme Opioid relat. analg. Potenz Dosis Wirkdauer /HWZ Bemerkungen Tramadol (nicht Btm) 0, mg oral, sc., i.v. BV 60-70% 6-10 h 6 h Metabolit O-Demethyl-Tramadol h ö here µ -OR Affinit ä t als Tramadol selbst keine Abh ä ngigkeit geringer spasmogener Effekt geringe Atemdepression auch bei chronischen Schmerzen wirksam Tapentadol (Btm) 0,3 – 0,5 2 x 50 (max. 500) mg/d BV ~ 30% 4-6 h 4 h besser vertr ä glich als Oxycodon, v.a. weniger Erbrechen, Ü belkeit, Obstipation und Juckreiz h ä ufige Nebenwirkungen: Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, Ü belkeit (laut Fachinformation) teuer! (ca. 2 x Oxycodon, 5 x Morphin ret.) neu seit Mitte Sept auf dem Markt:

17 17 Wirkungen Aufhebung der Akupunktur- und Opioid-Analgesie kein Effekt auf Normalpersonen Entzugssyndrom bei Opiatabhängigen O HO HO N CH 2 CHCH 2 OH Anwendung akute Opioidintoxikation Diagnose einer Opioidabhängigkeit Neugeborene: Aufhebung der Atemdepression nach mütterlicher Opioidmedikation Kombipräparate für Prophylaxe: Missbrauchprophylaxe: Valoron N (mit Tilidin) Obstipationsprophylaxe: Targin (mit Oxycodon) Pharmakokinetik Antagonist an allen Opioid-Rezeptoren HWZ 1-2 h orale Bioverfügbarkeit 2%, Plasma-HWZ 1-2 h Dosis: postoperativ: 0,1–0,2 mg i.v. alle 2–3 min Intoxikation: 0,4–2 mg i.v., i.m. oder s.c., ggf. wiederholt Antagonist Naloxon

18 18 stark gegen: Analgesie Analgesie Atemdepression Atemdepression Erbrechen Erbrechen Euphorie Euphorie ggf. schon nach 1–2 Wo. wenig wenig gegen  Miosis,  Obstipation nach Entzug, wieder volle Wirkung Toleranz: Abnehmende Wirkung nach wiederholter Gabe bei gleicher Dosis; bei Opioid-Toleranz v.a. pharmakodynamische Mechanismen, z.B.: Rezeptorzahl ↓ Rezeptorzahl ↓; Signaltransduktionsvorgänge vermindertes Ansprechen nachgeordneter Signaltransduktionsvorgänge Opioid–Toleranz

19 19 Physische (körperliche) Abhängigkeit nach chronischer Einnahme: bei abruptem Absetzen  Auftreten von Entzugssymptomen (meist vegetativer Natur) nach: 8–12 h: Tränen Schnupfen Gähnen „Morphinhunger“ (Craving) 12–14 h:unruhiger Schlaf 48–72 h: volle Ausprägung: Erregtheit, Schlaflosigkeit, Schwächegefühl, Erbrechen, Diarrhö, Tachykardie, Blutdruckanstieg, Kollaps, Frieren, Schwitzen („Cold turkey“), Muskel- und Knochenschmerzen (Dauer 7–10 d)

20 20 VTA Belohnung Glutamat exzitatorisches Neuron GABA inhibitorisches NeuronGABA inhibitorisches Feedback dopaminerges Neuron GABA Neurone Ventral Tegmental Area (VTA) Nucleus Accumbens (NAc) Dopamin Rez. GABA A Rez. prä-synaptische Opioid Rez. ( m, d ?) m - Opioid Rez. 1.Opioide aktivieren das dopaminerge Belohnungssystem (andere „Rewards“: Essen,Trinken, Sex) 2.„Morphinhunger“ (Craving): fehlende Aktivierung des Belohnungssystems Psychische Abhängigkeit NAc dopaminerges Belohnungssystem


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