1. Interaktion mit spezifischen Rezeptoren

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1 1. Interaktion mit spezifischen Rezeptoren
Intrazelluläre Rezeptoren (z.B. Steroidhormone, Retinoide) Rezeptoren Membranständige Rezeptoren G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Beispiel: Morphin) Ligand-gesteuerte Ionenkanäle (Beispiel: Diazepam) Einfach membrangängige Rezeptoren (Tyrosinkinasen) (Beispiel: Insulin)

2 G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
Ligand H2N H2N außen 1 1 Ligand Membran 2 3 4 5 6 7 2 3 4 5 6 7 Enzym Enzym innen CO2H CO2H b a + GTP - GDP G-Protein GDP b a g GTP g H2N H2N 1 1 Ligand Ligand 2 3 4 5 6 7 2 3 4 5 6 7 Enzym - Phosphat Enzym a CO2H GTP b b CO2H a GDP g g

3 Wirkungsmechanismus von Morphin
Tyr - Gly - Gly - Phe - Met (Met-Enkephalin) Wechselwirkung mit Opioid-Rezeptoren (µ-, k-, d-) Gi-Protein (inhibitorisch) Hemmung der Adenylatcyclase cAMP-Konzentration sinkt Effekte

4 Erregungsleitung in Neuronen
3Na+ K+ Na+ Cl- Na+/K+- ATPase Proteine- 2K+ K+ Cl- Cl- Potential [mV] GABA +20 -20 -40 Schwellenpotential -70 Ruhepotential Hyperpolarisation -90 Zeit

5 Der Neurotransmitter GABA
GABA = g-Aminobuttersäure der wichtigste hemmende Neurotransmitter im ZNS ca. 30 % aller Synapsen im ZNS sind GABAerg g a Biosynthese und Abbau von GABA a-Ketoglutarat Citratcyclus (S)-Glutamat GABA- Transaminase Glutamat- Decarboxylase Succinsemialdehyd- Dehydrogenase GABA Succinat Succinsemialdehyd Reuptake

6 Der GABAA-Rezeptor - ein Ligand-gesteuerter Ionenkanal
Cl- Diazepam (Valium®) GABA Barbiturate b a Pentamer: 2 x a, 2 x b, 1 x g-Untereinheit

7 Gewinnung von Diazepam
+ NaH, CH3I Diazepam (Valium®)

8 2. Interaktion mit spannungsabhängigen Ionenkanälen
Beispiel Lidocain (Xylocain®) Na+ Aromat - Zwischenkette - basische Gruppe (3 - 4 Atome) Prinzip nach Löfgren

9 Gewinnung von Lidocain
HNO3 + Fe/HCl HNEt2 ClCOCH2Cl Lidocain (Xylocain®)

10 3. Hemmung von Transportsystemen
Beispiel Digitoxin Digitoxin aus den Blättern des roten und des wolligen Fingerhuts (Digitalis purpurea, Digitallis lanata) b-D-Digitoxose Digitoxigenin Hemmung der Na+/K+-ATPase Intrazelluläre Na+-Konzentration steigt Hemmung des 3Na+/Ca2+-Austauschmechanismus Intrazelluläre Ca2+-Konzentration steigt Steigerung der Kontraktionskraft des Herzens

11 4. Interaktion mit Enzymen Beispiel Acetylsalicylsäure (Aspirin®)
8 5 Arachidon- säure 20 Leukotriene Acetyl- salicylsäure 11 14 Cyclooxygenase 2 O2 Prostaglandin H2 Prostaglandin- Isomerase Thromboxan- Synthase Prostacyclin- Synthase Prostaglandin E2 Thromboxan A2 Prostaglandin I2 (Prostacyclin)

12 Gewinnung von Acetylsalicylsäure
Ac2O Acetylsalicylsäure (Aspirin®) Salicylsäure Synthese, Fekix Hoffmann, Bayer Markteinführung Aspirin®

13 Biosynthese des Mureins
Penicillin -NAG-NAM-NAG- -NAG-NAM-NAG- L-Ala D-Glu L-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly D-Ala D-Ala-CO2H L-Ala D-Glu L-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly D-Ala D-Alanin- Transpeptidase R-Gly-Gly-NH R-Gly-Gly-NH2 - D-Ala-CO2H

14 Wirkungsmechanismus von Penicillin
D-Alanin- Transpeptidase - D-Ala D-Ala-D-Ala H2N-Gly-Gly- (S)-Serin D-Alanin- Transpeptidase Penicillin (Suizid-Substrat) Langsame Hydrolyse

15 Optimierung von „Penicillin“ Phenoxymethylpenicillin
Benzylpenicillin - Hydrolyse mit verdünnten Säuren - Hydrolyse durch Penicillinasen - Relativ schmales Wirkungsspektrum (v.a. grampositive Bakterien) Phenoxymethylpenicillin (Isocillin®) stabil gegen Säuren Oxacillin (Stapenor®) stabil gegen Penicillinasen Ampicillin (Binotal®) erweitertes Wirkungsspektrum (gramneg. Bakt.)