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Veröffentlicht von:Brit Bäcker Geändert vor über 8 Jahren
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Möglichkeiten bei entzündlichen Erkrankungen
„Lungenfibrosen“ 07. Mai 2015 Möglichkeiten bei entzündlichen Erkrankungen Petra Otto SAIS Sprechstunde autoimmune Systemerkrankungen Rheumatologie, Departement Innere Medizin Kantonsspital St. Gallen
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Idiopathic Interstitial Pneumonias (IIP) Classification 2013
Major IP IPF NSIP RB-ILD DIP COP AIP Rare IP Idiopathic lymphoid Interstitial Pneumonia (LIP) Idiopathic pleuroparenchymal Pneumonia (PPFE) Unclassfiable IP Oft mit rheumatologischen Erkrankungen assoziiert (Histologische Overlap-Muster) ATS/ERS update of the international multidiscipinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias A J Respir Crit Care Med 188: , 2013
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ATS/ERS Klassifikation 2002
ATS/ERS international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias A J Respir Crit Care Med 165: , 2002
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Interstitial Lung Disease (ILD)
25% aller an ILD Verstorbenen hatten eine entzündlich rheumatische Erkrankung (Autopsie) Prävalenz % Arthritis Rheumatoide Arthritis 40 M. Bechterew 2 (-70) Kollagenosen Systemische Sklerose Mischkollagenose Sjögren Syndrom Poly/Dermatomyositis Systemischer Lupus erythematodes 5 (-70) Vaskulitiden GPA (M. Wegener) 75 Mikroskopische Polyangiitis 50 Churg Strauss Syndrom 10 Freemer MM, King TE Jr., in: Schwarz MM, King TE “ILD”; ; 2003 Castelino FV et al. Arthritis Research & Therapy 12:213, 2010
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Wann ist die IIP wirklich ideopathisch?
Boston/USA: ILD-clinic 2008 Pat. mit Vordiagnose IIP wurden multidisziplinär untersucht (Pneumologie, Rheumatologie, Radiologie, Pathologie) 43 % erhielten eine neue Diagnose: statt IIP CDT-ILD bei 50 % Therapieänderungen (Immunsuppression) N=28 Castellino FV et al. Abstract 637 ACR Annual meeting San Francisco, CA, 2008
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St. Gallen/CH: ILD-Board seit 2006
Pneumologie, Rheumatologie, Radiologie, Pathologie Diskussion, Diagnose, Procedere N=28 Für das ILD-Board St. Gallen: Brutsche M, Otto P, Kluckert T, Rodriguez R, 2015 ;-)
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ILD Rheumatoide Arthritis
Prävalenz bis 10-40% diffus fibrosierende Alveolitis, meist NSIP oder UIP v.a. Männer im 6. Lebensjahrzehnt Signifikant grössere Mortalität (2,6 vs 9,9 Jahre) Bongartz T et al. Arthritis Rheum 62: , 2010
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ILD Sjögren-Syndrom oft asymptomatisch
positive SSB/Ro-AK: ILD häufiger und früher Ito et al 2005 (Kyoto, Japan) 33 Patienten mit pSS Lungenbiopsie (2 Autopsien) NSIP n=20 (61%) diffuse Bronchiolitis n=4 non Hodgkin lymphoma (Malt) n=4 amyloidosis n=5 LIP n=0 Parke AL 2008 Rheum Dis Clin N Am 34: , Ito I et al Am J Respir Crit Care Med 171: 632 Davidson DK 2000 Ann Rheum Dis 59:
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ILD Systemische Sklerose
GI: Gastrointestinal; PAH: Pulmonary arterial hypertension PF: Pulmonary fibrosis SRC: Scleroderma renal crisis Steen VD, et al. Ann Rheum Dis 66;940–944;2007
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ILD Systemische Sklerose
ILD ist die Hauptmortalität EULAR-Kohorte (n=3656) 53% bei diffuser SSc 35% bei limitierter SSc hohe Assoziation mit Scl-70 (DNA topoisomerase 1) AK NSIP häufiger als UIP Park JH et al. Am J Respir Crit Care Med 175; ;2007, Schnabel A. Reuter M. Z Rheumatol 68;650 57;2009, Goh NSL et al. Arthritis Rheum 56; ;2007, Tyndall AJ et al. Ann Rheum Dis 69: , 2010, Castelino FV et al. Arthritis Research & Therapy 12:213, 2010, Walker UA et al. Ann Rheum Dis 66:754-63, 2007
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ILD Systemischer Lupus erythematodes
okkulte diffuse parenychmatöse Veränderungen in 30 % (HR-CT) bis 70% (Autopsie) 3 - 8 % entwickeln eine klin. Relevante ILD Ansteigend mit Krankheitsdauer: 8% nach 12 Jahren Am häufigsten bei Pat. > 50 Jahre (18%) „Akute Lupus Pneumonitis“ Diffuse alveoläre Hämorrhagie, aber selten histologisch wie AIP 2 % aller SLE-Pat., 50 % Mortalität Hernandez-Cruz B et al. Clin Exp Rheumatol 19; ;2001 D’Curz D et al.: in Wallace DJ, Hahn BH; ;2007, Jacobson S et al. Clin Rheumatol 17;487-83;1998
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ILD Myositis Klinisch manifeste ILD bei 20-50%
meist NSIP / fibrosierende Alveolitis (UIP?) organisierende Pneumonie (OP) schlechte Prognose bei OP mit fibrosierender Alveolitis im CT ILD ist die häufigste Todesursache Myositis mit ILD: meist Antisynthetase-Syndrome Trias: Myositis, ILD, Arthritis + aminoacyl-tRNA Synthetase AK (z.B. anti-Jo-1) Histo: NSIP und/oder OP (38%) Douglas WW et al. Am J Respir Crit Care Med 164; ;2001, du Bois RM, Wells AU, in Hochberg M et al. Rheumatology: ;2003, Schnabel A. Reuter M. Z Rheumatol 68;650-57;2009, Koreeda Y et al. Intern Med 49;361-69;2010
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ILD Vaskulitis V.a.bei ANCA-assoziierten Kleingefässvaskulitiden (M. Wegener, mikroskopische Polyangiitis, Churg-Strauss-Syndrom) Selten bei Vaskulitiden der mittleren oder grossen Gefässe (hier eher Stenosen o. Embolien) Meist diffuse alveoläre Hämorrhagie (AIP), Alveolitis, Capillaritis 3 % entwickeln eine ILD (klinisch oder HR-CT) Ansteigend mit Krankheitsdauer: 8% nach 12 Jahren Am häufigsten bei Pat. > 50 Jahre (18%) Hernandez-Cruz B et al. Clin Exp Rheumatol 19; ;2001 D’Curz D et al.: in Wallace DJ, Hahn BH; ;2007, Jacobson S et al. Clin Rheumatol 17;487-83;1998
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Screening für den Pneumologen
ILD-Erstdiagnose Screening für den Pneumologen ANA, SS-A-AK, SS-B-AK Rheumafaktoren, CCP-AK Minimal-»Rheuma»-Anamnese grosszügige rheumatologische Vorstellung
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Therapie - Was ist anders als bei IPF?
Vorerkrankte Patienten, häufig mit Multiorganmanifestation Meist laufende Immunsuppression und dennoch Entwicklung einer Pneumopathie: hohes Aggressionspotential! Ansprechen auf immunsuppressive Therapie
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Therapiestrategie Remissionsinduktion - hochdosierte Steroide - forcierte Immunsuppression - langsam progrediente Verläufe: mildere Immunsuppression Remissionserhaltung - niedrigdosierte Steroide - Immunsuppression
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Glukokortikosteroide
anti-inflammatorisch, schnell wirksam Beginn i.d. Regel i.v. 250 – 500 mg über 3-5 Tage Anschliessend p.o. 1 mg/kg CAVE: Engmaschige BZ-Kontrolle Hyperlipidämie / Hypertonie Osteoporose Vit. D3/Calcium, Osteodensitometrie
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Tatsächlich aber ist die Therapie mit Steroiden aus der Therapie nicht wegzudenken.
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Cyclophosphamid Benefit in den meisten Studien und Fallsammlungen (Symptomatik, LUFU, BAL, Radiologie, Überleben) Bei RA, Kollagenosen, Vaskulitiden Castelino FV et al. Arthritis Research & Therapy 12:213, 2010
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Cyclophosphamid Regelmässige BB-Kontrollen, insb. Lymphozten
bei Lymphozyten < 0,5 G/l Bactrim – Prophylaxe bei jungen Patienten nur bei dringender Indikation - persistierende Amenorrhoe 20 –40 % - Oligo-/Aspermie vorherige gynäkologische/urologische Vorstellung (Oozyten-/Spermienasservation, Gn-RH-Analoga?)
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Cyclophosphamid i.v. Bolusgabe meist ausreichend
CYCLOPS-Protokoll: 15 mg/kg alle 2 bzw. 3 Wochen Vaskulitis NIH-Protokoll: mg/qm KO Kollagenose Oralisierung ist eine therapeutische Eskalation ! Beispiel: Mann, 75 kg, 180 cm 500 mg Cyclophosphamid pro qm Körperoberfläche i.v = 970 mg monatlich mg /die p.o = 4500 mg monatlich
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Rituximab (Mabthera®)
B-Zell-Hemmung (anti-CD20) Zulassung für GPA (M. Wegener) – ILD Remissionsinduktion (4x375 mg/qm KO) und Remissionserhaltung (500 mg alle 6 Monate) whrs. Wirksamkeit bei RA und Kollagenosen gut wirksam bei Sarkoidose Yoo WH. Rheumatol Int. Epub ahead of print. Jan 2010
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Mycophenolat Mofetil (Cellcept®)
Lymphozytenproliferationshemmung Wirksamkeit bei Sklerodermie, Dermatomyositis, RA, GPA (M. Wegener), mikroskopische Polyangiitis Saketkoo LA et al. Am J Med Sci 337 (5):329-35, 2009 Swigris JJ et al. Chest 130:30-36, 2006, Gerbino AJ et al. Chest 133:455-60, 2008 Rekha V et al. Chest 143 (3):
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Tacrolimus (Prograf®)
Calcineurin-/T-Zell-Hemmung Bisher kleine Fallzahlen Mögliche Wirksamkeit bei Dermatomyositis, Polymyositis, Antisynthetase-Syndrome Wilkes MR et al. Arthritis Rheum 52: , 2005 Hauber HP et al. Z Rheumatol 68: , 2009
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Infliximab (Remicade®)
TNF-Blockade mögliche Wirksamkeit bei RA, DM, PM, GPA (M. Wegener), mikroskopischer Polyangiitis, Churg-Strauss-Syndrom gut wirksam bei Sarkoidose Cave: ILD unter Infliximab beschrieben Gomez-Puerta JA et al. Chest 136 (4) , 2009 Guillevin L. Rheumatology 48 suppl 3:iii54-7, 2009 Rekha V et al. Chest 143 (3):
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Tocilizumab (Actemra®)
IL6-Rezeptorblockade mögliche Wirksamkeit bei RA Mohr M et al. Scand J Rheumatol 2011; 40(5)
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Azathioprin wirksam bei milden, langsam progredienten Verläufen oder zur Remissionserhaltung nach Endoxan whrs. bei systemischer Sklerose, Granulomatose mit Poliangiitis (Wegener), Sjögren-Syndrom Berezne A et al. J Rheumatol 35: , 2008
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Endothelin1-Rezeptorantagonist
Bosentan (Tracleer®) Endothelin1-Rezeptorantagonist Zulassung für Pulmonal Arterielle Hypertonie BUILD I (n=158): potentielle antifibrotische Wirkung BUILD II und III: kein signifikanter Effekt King TE et al. Am J Respir Crit Car Med 177:75-81, Silver RM et al. Rheumatology (Oxford) 47 (Suppl):25-26, 2008, Seibold JR et al. Arthritis Rheum 62: , 2010
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Weitere Optionen Stammzelltransplantation Lungentransplantation
Au K et al. Curr Rheumatol Rep 11(2) 111-9, 2009 Van Daele PL et al. Arthritis Rheum 58: , 2008 Noble PW In ATS Internatinal Conference San Diego, 2009
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Sicherheitsmassnahmen
Hepatitis / HIV – Screening Biologika: Ausschluss latente TB (Quantiferon-Test, Rö-Thorax) bei möglichen bakt. Infektionen: frühzeitige antibiotische Behandlung
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niedrig dosierte Steroide 5-7,5 mg Prednison (Ziel: möglichst 0 mg)
Remissionserhaltung niedrig dosierte Steroide 5-7,5 mg Prednison (Ziel: möglichst 0 mg) Azathioprin Methotrexat Cyclosporin, Leflunomid, Mycofenolat Rituximab
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Last but not Least ILD ist eine häufige Manifestation bei entzündlich rheumatischen Erkrankungen LUFU mit CO-Diff. Mind. 1xjährlich oder bei Symptomatik bei jeder ILD-Neudiagnose: auf entzündlich rheumatische Erkrankungen screenen! Häufige Mortalitätsursache Anders als bei idiopathischer Lungenfibrose mehr Benefit durch Immunsuppression Ergebnisse aus Populations-Querschnittststudien und aus klinischen Studien Vorher: Definition von Remission
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Drei freie rheumatologische Wünsche an die Pneumologie?
Inter- und multidisziplinäre Zusammenarbeit (vor allem enge Zusammenarbeit mit Radiologie, Pathologie und Rheumatologie) Bei jeder Erstdiagnose ILD: Mini -Rheuma-Screen ANA, SS-A und SS-B-AK, Anamnese Bei CTD-NSIP: Immunsuppression starten. Steroid-Monotherapie reicht selten aus. Bei Therapieversagern: Immunsuppression nicht abbrechen, Eskalation erwägen
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Kasuistik
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10/09:Fieber, Arthralgien, Gewichtsverlust, Dyspnoe NYHA II
Fr. H.R. * 1971 10/09:Fieber, Arthralgien, Gewichtsverlust, Dyspnoe NYHA II Hämoglobin 56 g/l, LDH 840 U/l CRP 66 mg/l Hospitalisation Onkologie
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CT-Abdomen: Lymphadenopathie Oberbauch, inguinal, iliacal HR-CT Thorax
Fr. H.R. * 1971 Coombs positiv CO-Diffusion 59 % CT-Abdomen: Lymphadenopathie Oberbauch, inguinal, iliacal HR-CT Thorax
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homogene ANA 1:640, ds-DNA-AK pos. Hypokomlementämie
Fr. H.R. * 1971 homogene ANA 1:640, ds-DNA-AK pos. Hypokomlementämie Hypergammaglobulinämie
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Fr. H.R. * 1971 Diagnose: Systemischer Lupus erythematodes mit - pos. ANA und ds-DNA-AK - Coombs-pos. Hämolytische Anämie Allgemeinsymptomatik - abdominale und mediastinale Lymphadenopathie - Pleuritis - interstitielle Pneumopathie (NSIP
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Therapie: Endoxan-Boli (750 mg/qm) Solu-Medrol (500mg)
Fr. H.R. * 1971 Therapie: Endoxan-Boli (750 mg/qm) Solu-Medrol (500mg) Prednison 1 mg/kg Plaquenil
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SSc ILD ILD ist die Hauptmortalität
EULAR-Kohorte (n=3656) 53% bei diffuser SSc 35% bei limitierter SSc diffus fibrosierende Alveolitis hohe Assoziation mit Scl-70 (DNA topoisomerase 1) AK NSIP häufiger als UIP Park JH et al. Am J Respir Crit Care Med 175; ;2007, Schnabel A. Reuter M. Z Rheumatol 68;650 57;2009, Goh NSL et al. Arthritis Rheum 56; ;2007, Tyndall AJ et al. Ann Rheum Dis 69: , 2010, Castelino FV et al. Arthritis Research & Therapy 12:213, 2010, Walker UA et al. Ann Rheum Dis 66:754-63, 2007
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SSc Changes in causes of Death
SRC: Scleroderma renal crisis PAH: Pulmonary arterial hypertension GI: Gastrointestinal; PF: Pulmonary fibrosis Steen VD, et al. Ann Rheum Dis 66;940–944;2007
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Therapiestrategien Remissionsinduktion - Glucokortikoide (meist initial hochdosiert) - sonstige Immunsuppression je nach Schwere (Klinik, LUFU, HR-CT) Remissionserhaltung - niedrigdosiert Steroide (Ziel 0 mg) - mildere Immunsuppression FVC Medsger 2000: 16%
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Therapeutische Optionen
Cyclophosphamid Mycophenolat Mofetil, Azathioprin, Methotrexat, Cyclosporin, Leflunomid, Tacrolimus Rituximab, (Infliximab) Stammzelltransplantation, Lungentransplantation Cyc: N Eng J Med 2006: n=158, Placebokontrolliert: Verbesserung FVC, DLCO nicht FAST: Arthritis Rheum 2006: n=45, FVC Verbesserung Clin Rheumatol 2006, n=30, Cyc vs Aza: kein LUFU-Einfluss, RSS verbessert Kaum Evidenzen und kontrollierte Studien
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Drei freie rheumatologische Wünsche an die Pneumologie?
Inter- und multidisziplinäre Zusammenarbeit Bei jeder Erstdiagnose ILD: Mini -Rheuma-Screen ANA, SS-A und SS-B-AK, Anamnese Bei SSc-NSIP: Immunsuppression starten. Steroid-Monotherapie reicht selten aus. Bei Therapieversagern: Immunsuppression nicht abbrechen, Eskalation erwägen
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