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Zelltod Vorlesung Pathologie I (4)
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Zelltod Irreversibles Endstadium einer Zellschädigung
- hypoxische, toxische, physikalische, immunologische, traumatische oder mikrobielle Ursachen Physiologisch im Rahmen der Embryonal- entwicklung und des Gewebeumsatzes Zwei Formen - Nekrose - Apoptose
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Zelltod „Unfall“ „Suizid“ „Mord“ Onkose Apoptose Nekrose
(Zellschwellung) Apoptose (Zellschrumpfung) Nekrose
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Nekrose Durch Hypoxie/Anoxie und zytotoxische Prozesse
hervorgerufener intravitaler Zelltod. Der postmortale Zelltod wird als Autolyse bezeichnet. Koagulationsnekrose - Koagulation von Proteinen durch Denaturierung Kolliquationsnekose - Lyse von Proteinen mit Verflüssigung Verkäsende Nekrose - Mischform aus Koagulations- und Kolliquationsnekrose Fibrinoide Nekrose Fettgewebsnekrose
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Hypoxie Onkose/Nekrose
Drosselung der ATP-abhängigen Ionenpumpen Austritt von Ca2+-Ionen aus Mitochondrien und ER mit Aktivierung von ATPasen, Lipasen, Proteasen etc. Erhöhte Permeabilität der Zellmembranen Denaturierung zellulärer Proteine Abbau von Proteinen durch eigene Enzyme Onkose/Nekrose
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Normaler Kern Kernpyknose Wandhyper- Karyorrhexis Karyolyse chromasie
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Koagulationsnekrose Besteht aus abgestorbenen Zellen, deren
Proteine während des intravitalen Prozesses koaguliert sind Längere Zeit erkennbare Zell- und Gewebekonturen Der Nukleus zeigt eine Kariolyse Aufgrund der Freilegung basischer Strukturen bei der Denaturierung von Proteinen, färbt sich das Zytoplasma intensiv eosiniphil
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Kolliquationsnekrose
Besteht aus abgestorbenen Zellen, deren Proteine durch Proteasen verflüssigt worden sind Gewebe- und Zellkonturen sind aufgehoben Entstehung von zystischen Hohlräumen Der Kern zeigt eine basophile Pyknose, gefolgt von einer Kariorrhexis Entsteht bei Hypoxie fettreicher Gewebe Bakterientoxine bewirken meist eine
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Abszess Ansammlung von Eiter in einem zystischen
Hohlraum, der sich auf dem Boden einer Kolliquationsnekrose gebildet hat Eiter entspricht lytisch-nekrotisch einge- schmolzenen Gewebe- und Zelltrümmern Am häufigsten durch Staphylokokkus aureus verursacht
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Phlegmone Breite Ausbreitung einer akuten Entzündung im Gewebe
Diffuse Infiltration von neutrophilen Granulozyten ohne Gewebezerstörung Meist durch Streptococcus Typ A verursacht
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Verkäsende Nekrose Mischform zwischen Koagulations- und
Kolliquationsnekrose Enthält reichlich Glykolipide aus den Zell- membranen von Bakterien Die verkäsende Nekrose kann sich ausbreiten, da Makrophagen während der Phago- zytose selber zugrunde gehen können
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Fibrinoide Nekrose Fragmentation von kollagenen und elastischen Fasern
Einlagerung der Bruchstücke in Zelldetritus, Serumbestandteile und Fibrin Intensive Rotfärbung in der HE-Färbung Die fibrinoide Nekrose findet sich - immunologische bedingt - bei peptischen Ulzera
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Fettgewebsnekrose Enzymatisch bedingte Nekrose des Fettgewebes
durch Lipasen Dabei werden Triglyzeride zu Fettsäuren und Glyzerin hydrolisiert Die freien Fettsäuren regieren mit Ca2+, Mg2+ und Na+ unter Bildung von Seifen Histologisch nur mehr schattenhaft erkennbares Fettgewebe mit Einlagerung basophilen Materials Ursachen der Fettgewebsnekrose - akute Pankreatitis - Traumen des Fettgewebes
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Wie kann die Ausbreitung einer Nekrose verhindert werden?
Intrazellulär durch Aktivierung von Autophagosomen Durch vermehrte Synthese von Proteinen mit Ca2+-Ionen Bildungskapazität Verschluss von „gap junctions“ Demarkierung der Nekrose durch Fibrin in der Randzone Phagozytose nekrotischer Zellen durch neutrophile Granulozyten und Makrophagen
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Was entsteht aus nekrotischem Gewebe?
Anhäufung von Ca2+-Ionen mit zunehmender Verkalkung der Nekrose Aus Zellmembranen freigesetztes Cholesterin kristallisiert aus; Entstehung von Cholesterin- granulomen Vollständige Resorption nekrotischer Zellen mit Reparatur des Gewebedefekts Sekundäre bakterielle Infizierung mit Ausweitung der Nekrose
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Apoptose – der programmierte Zelltod
Physiologischer Prozess in der Embryonal- entwicklung, der Involution und dem Gewebeumsatz Sie tritt aber auch bei vielen pathologischen Prozessen auf - Eliminierung infizierter Zellen - Autoimmunerkrankungen - degenerativen Erkrankungen - Tumorentstehung/-progression Sie induziert keine immunologische Reaktion des Organismus
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Apoptose – der programmierte Zelltod
Aufbrechen der DNS des Zellkerns zwischen den Nukleosomen Fragmente von bp oder Vielfaches Fragmentierung erfolgt durch Aktivierung einer Endonuklease (via Ca2+-Ionen) Dadurch kann die Apoptose auch durch Hemmung der Proteinsynthese unterbunden werden
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Zell- schädigung Wachstums- stimulus Nekrose Apoptose Mitose
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Funktion der Apoptose Möglicherweise kommt die Zelle durch
Selbstzerstörung ihrer DNS einem Transfer geschädigter/irregulärer genetischer Informationen in andere Zellen zuvor Die Apoptose stellt einen extrem konser- vierten Prozess dar, was ihre große Bedeutung in der Morphogenese und der Sicherung der gesunden Gewebe unterstreicht
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Apoptose Zugrundegehen einzelner Zellen im vitalen Zellverband.
Involution (physiologisch) Zytokinwirkung Immunologische Reaktion Zell- und Gewebeerneuerung in Tumoren Therapien (Bestrahlung, Chemo- therapie) Die Zelle zerfällt in Zelltrümmer (apoptotic bodies) und wird danach von den umliegenden Zellen phagozytiert. Da die Zellmembran um die Zelltrümmer intakt bleibt, werden keine intrazellulären Substanzen freigesetzt (keine Entzündungsreaktion!)
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Apoptose Aufrechterhaltung des Gleichgewichts von
Zellproliferation und -elimination bei dem Erhalt der Organgröße beim Erwachsenen der Organentwicklung (Form, Funktion, und Größe im Embryo) der physiologischen Atrophie und Involution
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4 Phasen der Apoptose 1) Aggregation des „Todes- signal-Komplexes“
- FasL-FasR od. TNFR-1 - FADD 2) Schädigung der Mito- chondrien unter Austritt von Cytochrom C 3) Aktivierung von intra- zellulären Proteasen und Nukleasen, enzymatischer Lyse der DNS und wich- tiger zellulärer Proteine 4) Phagozytose der Apoptose- Körper
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Apoptose-auslösende Faktoren
Auslösendes Signal Beispiel Apoptose Wirkung auf Hormone Glukokortikoide Lymphozyten Erythropoetin Vorläuferzellen d. Erythropoese Östrogenentzug Mammainvolution Testosteronentzug Prostatainvolution Viren HIV-Infektion Helfer-T-Lymphoz. Zytokine TNF Endothelzellen Interleukin-2-Entzug Lymphozyten Wachstumsfaktoren Nerve-GF-Entzug Neuronen Gene fas-Gendefekt Lymphozyten (maligne Lymphome) Toxische Stoffe Nicotin Neuronen (Tumorentstehung; Chemoresistenz) Stimulation des FasR Lymphozyten Ionisierende Strahlen
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Gen-Steuerung der Apoptose
Apoptose ist der Antagonist der Proliferation Steuerung durch bax und p53-Gene sowie die bcl-2-Genfamilie Bcl-2 wirkt anti-apoptotisch Bax-Protein bildet mit bcl-2-Protein Heterodimere, daher ist zur Hemmung/Einleitung der Apoptose das Verhältnis Bax/Bcl-2 entscheidend Weitere Apoptosehemmer - Hitzeschockproteine - Gen zur Aktivitätshemmung des Apaf-1-Proteins
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Tumorprogression als Folge von Proliferation und Apoptose
Einflussfaktor Proliferation Apoptose Tumor- verhalten Aktivierung von Onkogenen intensiviert Progression Aktivierung der bcl-2-Gen-Familie gehemmt Progression Aktivierung des p53-Gens gehemmt intensiviert Regression Aktivierung des bax-Gens intensiviert Regression Aktivierung eines Tumornekrosefaktors intensiviert Regression Methylierung eines unbekannten Gens mit Einfluss auf die Expression von Apaf-1-Protein gehemmt Progression
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