Die koronare Herzkrankheit (KHK) - Definition, Ätiologie, Epidemiologie, Risikofaktoren - Dr. Stefan Möhlenkamp Westdeutsches Herzzentrum Essen Klinik für Kardiologie (Direktor: Prof. Dr. med. R. Erbel) Universitätsklinikum Essen Hauptvorlesung Innere Medizin Dienstag, 18. Oktober 2005

Inhalt: Definition Pathologie / Plaquebildung Epidemiologie Risikofaktoren: Bedeutung & Grenzwerte

Koronare Herzkrankheit (KHK) Definition: Manifestation der Arteriosklerose / Atherosklerose an den Herzkranzgefäßen pathophysiologische Konsequenz: Koronarinsuffizienz („Missmatch of Suply and Demand“) Myokardischämie = Minderdurchblutung Klinische Manifestationen: Angina Pectoris (stabil / instabil / CCS-Klassifikation) ACS / Myokardinfarkt „Ischämische Kardiomyopathie“ mit Herzinsuffizienz Herzrhythmusstörungen / Plötzlicher Herztod

Blutgefäßmorphologie Querschnitt durch eine muskuläre Arterie Intima Endothel Bindegewebe / Basalmembran Elastische Fasern Lumen Media Glatte Muskelzellen Adventitia Bindegwebe mit elastischen und Kollagenfasern

Atherosklerose Folge eines komplexen, chronischen, Entzündungsprozesses beteiligte Zellen: Monozyten, Makrophagen und T-Zellen Ursache: Risikofaktoren !!!

Frühe atherosklerotische Läsion Fatty Streaks Early lesion consisting of foam cells and T-cells Inflammatory response SMC migration / proliferation Intermediate (Fibrofatty) SMC attempt at repair Layers of SMC, macrophages, T cells

Fortgeschrittene athero- sklerotische Läsion Fibrous plaque Dense connective tissue cap - numerous SMC - macrophages - T cells Cap overlays collection of foam cells, necrotic debris, calcium, and fibrin

Plaquemorphologie

Coronary Plaque Morphology (Stary Classification) I isolated macrophages, foam cells Regression possible II foam cells, „fatty streaks“ III extracellular lipids, calcium intra- / extracellular „Pre-atheroma“ IV lipid accumulation: ATHEROMA V Fibrous Cap Covering Atheroma Fibroatheroma (Va) / Calicum (Vb) / Fibrous (Vc) if repetitive, occlusion VI Rupture (VIa) / Hematoma (VIb) / Thrombus (VIc) Stary. Eur Heart J 1990, Circulation 1994 + 1995

Natural History of Plaque Formation V U S

The Concept of Vulnerable Plaque „Trigger Event“ MacNeill et al.; ATVB 2003 H.C. Stary, 1993 Plaque characteristics: thin, fibrous cap (<65µm) large, lipid rich pool increased macrophage activity T-cells, old hemorrhage, calcium Predisposing cellular mechanisms: reduced collagen synthesis overexpression of collagenase smooth muscle cell apoptosis inflammatory cytokines Contributing factors: local shear stress, systemic inflammation (CRP )

Plaque-Progression Complex Stenoses: Plaque Erosions: variable combination of plaque fissure and thrombosis 1: remodeling  stable plaque 2: ACS Plaque Erosions: erosions underneath a variety of plaques Plaque: inflammation / lipid core / fibrous  responsible for ACS especially in young pts. Coronary Thrombi: often multiple layers of different age (recurrent weak thrombogenic stimuli)  „high risk blood“, not lipid-rich! Chronic and Acute Inflammation: - inflammtory activation of endothelium  vasodilatory and antithrombotic properties   activation of metalloproteases  rupture  transient transcoronary activation of neutrophils - activation of clotting system Maseri and Fuster, Circulation 2003;107:2068-2071

Schweregrad der „Target Lesion“ und Myokardinfarkt 100 200 14% 90 >70% 50%-70% <50% 18% 80 160 70 Patients with MI (n) 60 120 50 68% 40 80 30 20 40 10 Ambrose 1988 Little 1988 Nobuyoshi 1991 Giroud 1992 Total Falk et al. Circulation 1995;92:657-671

Todesursachen in Deutschland Statistisches Bundesamt Wiesbaden 2003

Infarkt-Mortalität und plötzlicher Herztod MONICA Studie: 1996/1998 in Augsburg 28-Tage-Mortalität bei akutem Myokardinfarkt: Männer: 57% Frauen: 69% Von diesen: 58% vor Erreichen des Krankenhauses, weitere 36% während Tag 1 in 61% der Fälle keine typischen Symptome vor dem Ereignis Löwel et al., Dtsch Med Wochenschr 2002

Risikofaktoren – Arteriosklerose Sozio-Ökonomische Faktoren Insulin Resistenz Übergewicht Homozystein Lipoprotein (a) Diabetes Bluthochdruck hsCRP Fibrinogen Genetische Faktoren Geschlecht Psycho-Soziale Faktoren Bewegungsmangel Nikotin Cholesterin Alter Serumtriglyzeride Sozio-Ökonomische Faktoren

„Die Therapie der KHK ist v.a. die Therapie der Risikofaktoren“

Das epidemiologische Problem: Allgemeinbevölkerung Hochrisikopatienten Patienten mit vorange- gangenen Ereignissen EF <35% oder Herzinsuffizienz Z.n. Myokardinfarkt, Reduzierter EF und VT vorangegangener Herzstillstand Subgruppe: Inzidenz für Sudden Death (% in der Gruppe) Anzahl Sudden Death pro Jahr Huikuri et al., NEJM 2001; 345;1473-1482

PROCAM Framingham Euro- SCORE Assmann et al. Circulation 2002;105:310-315 PROCAM Framingham JAMA 2001;385(19), May 16 European Heart Journal 2003;24:1601-1610 Euro- SCORE

Procam Risiko Score (Münster Heart Study) No. of Points 10-year Risk 10-Year Risk 1 Age 2 LDL-C 3 HDL-C < 6% 4 Trigl. 6-20% 5 Smoking 6 Diabetes 7 fam. Hx  20% 8 syst. BP Assmann et al. Circulation 2002;105:310-315

Framingham Risk Score JAMA 2001;385(19), May 16 Point Total 10 Year Risk, % Age, y Points JAMA 2001;385(19), May 16

European SCORE-Score European Heart Journal 2003;24:1601-1610

Präventions-Konferenz V Allgemeine Empfehlungen Niedriges Risiko (35%) < 0.6% / Jahr Intermediäres Risiko (40%) 0.6 – 2% / Jahr weitere diagnostische Tests Intensive Therapie und Risikomodifikation > 2% / Jahr Hohes Risiko (25%) Greenland et al. Circulation 2000;101:111-116 Greenland et al. Circulation 2001;104:1863-1867

Kausale Risikofaktoren Hypercholesterinämie     Gesamtcholesterin > 200 mg/dl     LDL-Cholesterin > 160 mg/dl     HDL-Cholesterin < 40 mg/dl Arterielle Hypertonie     Systolischer Blutdruck > 140 mmHg     Diastolischer Blutdruck > 90 mmHg Nikotinabusus     Aktiver Nikotinkonsum Diabetes mellitus      Nüchternblutzucker > 110 mg/dl

Mögliche Risikofaktoren Serumtriglyzeride (> 200 mg/dl) Lipoprotein(a) (> 30 mg/dl) Homozystein (> 16 µmol/l) Fibrinogen (> 350 mg/dl) kleine, dichte LDL-Partikel („small dense LDL") Plasminogen-Aktivator Inhibitor (PAI) hsCRP (< 0.04 mg/ml)

Prädisponierende Risikofaktoren Männliches Geschlecht, Alter Adipositas BMI > 25 kg/m2 Hüftumfang: M: >102 cm, F: > 88 cm Insulinresistenz („Metabolisches Syndrom" bei Adipositas) körperl. Inaktivität (< 500 kcal/Wo Energieverbrauch durch Freizeitaktivitäten) Positive Familienanamnese (Verwandte 1. Grades mit KHK) Sozio-ökonomische Faktoren (schlechter Zugang zu Bildung) Psychosoziale Faktoren („Effort-Reward Imbalance")

Grenz- und Zielwerte für den Cholesterinspiegel: völlig gesund gesund aber RF KHK Gesamtcholesterin: 240 mg < 200 mg/dl < 160 mg/dl LDL-Cholesterin: 150 mg /dl < 130 mg/dl < 100 mg/dl HDL-Cholesterin: 45 mg/dl > 45 mg/dl > 45 mg/dl Triglyceride: 200 mg/dl < 160 mg/dl < 150 mg/dl LDL/HDL-Verhältnis 3,5 <3,5 <2,5 Vgl. Erbel: http://www.medizin.uni-essen.de/cardio/khk_risikofaktoren.html

LDL-Werte und Ereignisraten Statin Placebo 4S Lipid CARE HPS TNT (10mg atorvastatin) TNT (80mg atorvastatin) LDL-Cholesterol (mg/dL) Event (%) 70 90 110 130 150 170 190 210 5 10 15 20 25 30 La Rosa et al., NEJM 2005

Grenz- und Zielwerte für den Bluthochdruck: Kategorie Systolisch Diastolisch Optimal < 120 < 80 Normal < 130 < 85 Hoch-Normal 130 - 139 85 - 89 Hypertonie Grad 1 (mild) 140 - 159 90 - 99 Hypertonie Grad 2 (mäßig) 160 - 179 100 - 109 Hypertonie Grad 3 (schwer) ³ 180 ³ 110 Isolierte systolische Hypertonie ³ 140 < 90 British / American Hypertension Society / WHO

Blutdruck und Ereignisraten Schlaganfall Alter 80-89 70-79 60-69 50-59 Ischämische Herzkrankheit Alter 80-89 70-79 60-69 50-59 40-49 120 140 160 180 120 140 160 180 Lewington S et al., Lancet 2002

Ursächliche Beteiligung des Hochdruckes an Todesursachen Häufigkeit pro 10.000 Menschen in 18 Jahren (Framingham) Durchblutungs- störung Herzinfarkt Schlaganfall insuffizienz Herz- normal mild mäßig schwer Durchblutungs- störung Herzinfarkt Schlaganfall insuffizienz Herz- Relatives Risiko

Grenz- und Zielwerte für den Diabetes: ( Merke: Diabetes = KHK-Äquivalent !! ) Parameter Einheit Zielwert HbA1c %  6.1 Plasma Glukose nüchtern, mg/dL  110 Glukose nüchtern, mg/dL 70-90 (Eigenmessung) post-prandial, mg/dL 70-135 Blutdruck mmHg <130/80 Gesamt-Cholesterin mg/dL < 175 LDL-Cholesterin mg/dL < 100

Metabolisches Syndrom: Definition: Konstellation von Risikofaktoren für CVD Vorhandensein von 3 oder mehr der folgenden Merkmale: nach ATP III: nach WHO: 1) Hüftumfang: > 102 cm (M), > 88 cm (F) 2) Triglyceride:  150 mg/dL 3) HDL < 40 mg/dL (M), < 50 mg/dL (F) 4) Blutdruck  130/80 mmHg 5) Plasma-Glukose  110 mg/dL Insulinresistenz, definiert als 1) Typ 2 Diabetes 2) patholog. Nüchtern-Glukose 3) patholog. OGTT Plus 2 der Folgenden 1) Hypertonie 2) Triglyzeride  3) HDL  4) BMI > 30 5) Albumin excretion rate 

Zusätzliche prophylaktische medikamentöse Therapie 1) Aspirin: klinisch manifeste CVD 2) Beta-Blocker: Herzinfarkt, ischämische Herzinsuffizienz 3) ACE-Hemmer: Symptome oder Zeichen einer LV-Dysfunktion 4) Antikoagulantien bei Patienten mit erhöhtem Risiko für thromboembolsche Ereignisse 5) bei asymptomatischen Hoch-Risiko-Personen evtl. ASS, wenn Diabetes, art. Hypertonie oder besonders hohem multifaktor. Risiko

Heinz Nixdorf Recall Studie 4.814 Männer/Frauen, 45 – 75 Jahre, unselektiert (Bochum, Essen, Mülheim/Ruhr) Messung von Risikofaktoren (a) klassisch, (b) neu („mögliche“), c) psychosozial Ruhe-EKG, Bel.-EKG Karotis Intima-Media Dicke Knöchel-Arm Index Koronarkalk (EBT) Beobachtung über 5 Jahre Primäre Endpunkte: Herztod, Myokardinfarkt Ziel: Zusätzliche Wertigkeit der Methoden im Vergleich mit den kausalen (klassischen) Risikofaktoren Universitätsklinik Essen: Kardiologie, Epidemiologie & Biometrie, Labormedizin, Endokrinologie Universität Witten/Herdecke: Radiologie Universität Düsseldorf: Sozialmedizin Universität Köln: Gesundheitsökonomie Schmermund, Möhlenkamp, Stang et al. Rationale and Design of the HNRS. AHJ 2002;44:212-218