Aktuelles zur Therapie

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1 Aktuelles zur Therapie
Hypertonie Aktuelles zur Therapie Mag.med.vet. Heinz Steinmaßl Medical & Regulatory Affairs Director Solvay Pharma

2 Definition und Einteilung des Blutdrucks (mmHg)
WHO/ISH-Richtlinien: systolisch diastolisch Optimal < 120 < 80 Normal < 130 < 85 Hochnormal Hypertonie: milde (Grad 1) - Grenzwerthypertonie mittelschwere (Grad 2) schwere (Grad 3)  isoliert systolische (ISH)  140 < 90 - Grenzwert-ISH < 90 J Hypertens 17 (1999) Dezember 2003

3 Status Österreich Strenge Grenzwerte (seit 1997) für die Selbstmessung
Hypertonie über 135 mmHg systolisch und über 85 mmHg diastolisch Werte als Ergebnis von mindestens 30 (Selbst-) Messungen Wenn mehr als 1/4 der Einzelwerte (= 7) über den Grenzwerten liegen  Hypertonie Dezember 2003

4 Prävalenz der Hypertonie Abhängigkeit von Alter und Geschlecht
Häufigkeit (%) Alter (Jahre) MONICA Project Augsburg, 1993 Dezember 2003

5 Prävalenz und Behandlung
Hypertonie in Österreich Hypertoniker in Österreich 1,5 Millionen Hypertoniker, denen ihre Erkrankung bekannt ist regelmäßig behandelte Hypertoniker suffizient behandelte Hypertoniker Schmeiser-Rieder et al., 1995 Dezember 2003

6 HOT-Studie: Optimaler Blutdruck
-30 -25 -20 -15 -10 -5 Risikoreduktion (%) Kardiovaskuläre 105 100 95 90 85 80 mmHg erzielter diastol. Blutdruck (mmHg) Minimales CV-Risko bei 139/83 mmHg ! HOT = Hypertension Optimal Treatment Hansson, Lancet 1998 Dezember 2003

7 Bedeutung des systolischen Blutdrucks
lange Zeit unterschätzt

8 Relatives Risiko für Tod durch KHK in Abhängigkeit vom Blutdruck
tiefste 10% höchste 10 % Syst. < >151 mmHg Diast. <71 81 >98 mmHg Daten von Stamler et al.; Arch.Intern.Med. 1993;153: Dezember 2003

9 Relatives Risiko für Tod durch Schlaganfall
in Abhängigkeit vom Blutdruck tiefste 10% höchste 10 % Syst. < >151 mmHg Diast. <71 81 >98 mmHg Daten von Stamler et al.; Arch.Intern.Med. 1993;153: Dezember 2003

10 Bedeutung der systolischen Wirkung Hypertonie – Subtypenverteilung
100 isolierte systolische Hypertonie systolische-diastolische Hypertonie 80 isolierte diastolische Hypertonie 60 Subtypenverteilung (%) 40 20 < 40 40-49 50-59 60-69 70-79 ³ 80 Alter (Jahre) Franklin et al. Hypertension 2001 Dezember 2003

11 Das Problem des Hypertonikers ab 50 ist die Systole !
Weiße (ohne Hispaniola) 140 130 110 120 100 150 mmHg 60 90 70 80 Frauen 18-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80+ Alter (Jahre) systolisch diastolisch Männer Systolischer und diastolischer Blutdruck im Verlauf der Lebensdekaden Modifiziert nach NHANES III, 1991 bis 1994 Dezember 2003

12 Pulsdruck als Risikofaktor
Differenz zwischen maximalem systolischem und minimalem diastolischem Blutdruck Frühzeitiger Risikoindikator Ursache z.B. verringerte Gefäßwandelastizität Dezember 2003

13 Pulsdruck als Risikofaktor
Risiko einer Herzinsuffizienz bezogen auf den Pulsdruck Tertile 1: Pulsdruck mmHg, Tertile 2: mmHg, Tertile 3: mmHg Framingham Heart Study; Ann.Intern.Med. 2003; 138:10-16 Dezember 2003

14 Eprosartan & Pulsdruck: ETAPA-2
Pulsdruck in mmHg 3.133 Patienten; Ǿ RR 165,9/93,5 mmHg Modifiziert nach A.de la Sierra; Hipertension 2003; 20(2):56-62 Dezember 2003

15 Senkung der Mortalität durch antihypertensive Therapie
Mortalitätsrate / 1000 Personen Risiko - 31% Risiko - 60% p<0.001 n=77 n=36 n=132 n=105 Daten aus Framingham Heart Study Dezember 2003 Sytkowski et al., 1996

16 Therapieschema bei arterieller Hypertonie
Monotherapie Kalzium- antagonist* AT1-Blocker z.B. Eprosartan Betablocker Diuretikum ACE-Hemmer Zweifach- kombinationen Diuretikum plus Kalzium- antagonist* AT1-Blocker z.B. Eprosartan Betablocker ACE-Hemmer oder Kalzium- antagonist* plus AT1-Blocker z.B. Eprosartan Betablocker ACE-Hemmer Nach Deutscher Hochdruckliga *Untergruppen beachten! Dezember 2003

17 Regulation des Blutdrucks (vereinfacht)
Humoral: RAAS (Niere und lokal) Neural: Sympathikus Dezember 2003

18 Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
Angiotensinogen Niere Renin Angiotensin I Sympathikus- aktivierung ACE NNR Angiotensin II Aldosteron Na+-Retention Vasokonstriktion Blutdruck  Dezember 2003

19 Beeinflussung des RAAS
Angiotensinogen Renin Reninhemmer Inaktive Bruchstücke Angiotensin I ACE ACE-Hemmer ACE-Hemmer Bradykinin Angiotensin II AT1-Rezeptorantagonisten + Vasodilatation - Husten B2 AT1 AT2 Dezember 2003

20 ACEI - Nachteile Angiotensin II entsteht auch unabhängig von ACE
Chymasen, Cathepsin G, t-PA, Tonin, CAGE = chymostatin-sensitive angiotensin generating enzyme Unvollständige Blockade des RAAS Kombination mit A-II-Antagonisten noch kontrovers diskutiert (VALHEFT: vermutlich positiv) Akkumulation von Bradykinin: günstig: Vasodilatation ungünstig: Reizhusten Dezember 2003

21 Alternative AII-Bildung
Angiotensinogen Renin t-PA Cathepsin G Tonin Reninhemmer Angiotensin I Chymases Cathepsin G CAGE ACE ACE-Hemmer Angiotensin II AT1-Rezeptorantagonisten AT1 AT2 t-PA = tissue plasminogen activator CAGE = chymostatin-sensitive angiotensin generating enzyme Dezember 2003

22 Angiotensin II - Nachteile
Aktivierung von Wachstumsfaktoren für Gefäßmuskelzellen Aktivierung von Makrophagen Einwanderung von Makrophagen Stimulation der Plättchenaggregation Produktion von Superoxid Förderung der Oxidation von LDL-Cholesterin Dezember 2003

23 Angiotensin II-Rezeptorsubtypen Funktion
AT2 Antiproliferation Zelldifferenzierung Apoptosis ? AT1 Vasokonstriktion kardiale Kontraktilität  Aldosteronfreisetzung Proliferation (Herz, Gefäße) zentrale Osmoregulation Noradrenalinfreisetzung Chung et al., 1996 Dezember 2003

24 AT1-Rezeptorblockade Physiologische Effekte
Selektive Blockade der AT1-Rezeptoren Vermehrte Stimulation der AT2-Rezeptoren Angiotensin-II Hemmung der Aldosteron-Produktion Hemmung der Gefäßkontraktion Abschwächung der sympathischen Stimulation Abnahme der Stimulation von Wachstumshormonen Hemmung der renalen Natrium- und Wasserretention Antiproliferative Effekte, u.a. an Herzmuskelzellen Regulierung des Zellwachstums bzw. der Zelldifferenzierung Dia B/20 Die selektive Blockade des AT1-Rezeptors durch AII-Antagonisten unterbindet die pathophysiologischen Effekte von Angiotensin II. Da die Synthese des Peptides aber nicht beeinträchtigt wird, kommt es zu einer Umleitung des zirkulierenden Angiotensin II auf den freien AT2-Rezeptor, der vorwiegend günstige Wirkungen wie Wachstumshemmung, Zelldifferenzierung und Vasodilatation infolge vermehrter NO-Produktion vermittelt. Dieser duale Wirkmechanismus der AII-Antagonisten hat wesentlichen Anteil am organprotektiven Potential der Substanzklasse. Unger, 1999 BLUTDRUCKSENKUNG Dezember 2003

25 Sympathikus: A-II-Wirkung
Periphere Nervenendigung Stimulation Präsynapse NA Noradrenalin- freisetzung NA NA NA - NA +  AT1 NA A II Angiotensin II (Aktiviertes RAAS) NA A II NA NA NA A II Blutgefäß A II NA  Systolischer BD AT1 Vasokonstriktion Dezember 2003

26 Sympathikus: A-II-Blockade
Periphere Nervenendigung Stimulation Präsynapse NA NA NA Noradrenalin- freisetzung NA NA NA NA - NA +  AT1 NA Angiotensin II (Aktiviertes RAAS) NA A II A II Blutgefäß NA  AT1 Systolischer BD Vasokonstriktion In therapeutischer Dosierung nur für Eprosartan gezeigt! Dezember 2003 Ohlstein et al., Pharmacol. 1997

27 Angiotensin-II-Antagonisten
Am Beispiel von Eprosartan Teveten®

28 Chemische Struktur der “Sartane” Valsartan, Telmisartan
nicht-biphenylischer Typ biphenylischer Tetrazol-Typ N COOH S OH Cl H Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan Eprosartan Dezember 2003

29 Eprosartan vs. Enalapril
bei milder bis mittelschwerer Hypertonie Eprosartan ( mg/Tag) -18 -15 -12 -9 -6 -3 Abnahme Blutdruck im Sitzen (mmHg) diastolisch systolisch -12.9 -11.9 -15.5 Enalapril (5-20 mg/Tag) 20 40 60 80 Responderrate (%) 82 73 p <0.05 -14.7 532 Patienten mit milder Hypertonie (DBP >95<114 mmHg) 26 Wo. behandelt Argenziano, Curr.Med.Res.Opin., 1999 Dezember 2003

30 Eprosartan vs. Enalapril
bei schwerer Hypertonie Mittlere Veränderung am Endpunkt der Studie im Vergleich zum Ausgangswert –5 –10 –15 –20 –25 Eprosartan (n=59) Senkung des diastolischen Blutdrucks im Sitzen (mmHg) Enalapril –30 –29,1 –21,2 Senkung des systolischen Blutdrucks im Sitzen (mmHg) –20,1 –16,2 p=0,025 p=0,136 Eprosartan mindestens gleich wirksam wie Enalapril, systolisch signifikant stärker Sega, Blood Pressure, 1999; 8: Dezember 2003

31 Ein Dosistrick? Häufige Kritik: „Alle vergleichen versus niedrige Enalaprildosen“ Teveten tendenziell mehr Patienten in niedriger Dosis % der Patienten in den einzelnen Dosisgruppen Dezember 2003 Nach Sega, Blood Pressure, 1999; 8:

32 Einmaldosis –2 –4 –6 –8 –10 Eprosartan 1x1 (n=78) Eprosartan
Placebo (n=80) –2 –4 –6 –8 –10 Reduction in sitting diastolic blood pressure (mmHg) p<0.0001 Hedner et al, J Hypertens, 1999 Dezember 2003

33 Unerwünschte Erscheinungen (>2%): Eprosartan vs. Placebo
Patients reporting an adverse experience (%) Placebo (n=352) Eprosartan (n=1202) Chest pain Viral infection Injury Diarrhoea Dizziness Sinusitis Coughing Pharyngitis Rhinitis Myalgia Upper resp.tr. infect. Headache Gavras and Gavras, Pharmacotherapy, 1999 Dezember 2003

34 Verträglichkeit Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse unter Eprosartan mit der unter Placebo vergleichbar. Absetzrate wegen unerwünschter Ereignisse bei Eprosartan 4,1%, bei Placebo 6,5% Ref.: Austria-Codex Fachinformation Dezember 2003

35 Vergleich der A-II-As

36 Pharmakologische Eigenschaften
der AT1-Blocker Substanz Eprosartan Losartan/EXP Valsartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Prodrug (akt. Metab.) nein ja (14%) ja Rezeptorhemmung kompetitiv komp./ nicht komp. Bioverfügbarkeit (%) 13 33 25 60-80 42 43 Nahrungseffekt minimal bis 40-50% Halbwertszeit (h) 5-9 2/6-9 6-7 11-15 4/9-10 bis zu 24h Proteinbindung (%) 98 98.7/99.8 95 90 99.8 99 Verteilungsvolumen (l) 34/12 17 53-93 9.1 500 Interaktion CYP 450 Elimination (hep./renal) 61/37 50/43 70/30 80/20 67/33 98/2 Erhaltungsdosis (mg) 600 50-100 80-160 8-16 40-80 Nicht in Ö. Trough/peak-Wert % % % % >80% % Dezember 2003

37 Vergleich Alle A-II-As sehr ähnlich
Geringfügige Unterschiede in chemischer Struktur und pharmakokinetischen Eigenschaften Klinische Relevanz dieser Unterschiede nicht restlos geklärt Dezember 2003

38 Unterschiede (mögliche) Vorteile von Eprosartan
Chemische Struktur: Eprosartan einziger nicht biphenylischer A-II-Antagonist  Stärkere Affinität zum präsynaptischen AT1-Rezeptor?  Mögliche Erklärung für pharmakologische Unterschiede Dezember 2003

39 Unterschiede Vorteile von Eprosartan
Keine Interaktion mit Cytochrom P Deutlich verringertes Interaktionspotenzial Dezember 2003

40 Unterschiede Vorteile von Eprosartan
Hemmung des Sympathikus (Noradrenalin-Outflow) Klasseneffekt, aber Dosisvorteil für Eprosartan Verstärkte Wirkung auf systolischen Blutdruck Schlaganfallprophylaxe ? Dezember 2003

41 Sympathikus - Substanzvergleich
40 30 20 Eprosartan (0.3 mg/kg) 10 Losartan (0.3 mg/kg) Änderung des diastolischen Blutdrucks vs Kontrolle (%) Valsartan (0.3 mg/kg) -10 Irbesartan (0.3 mg/kg) -20 * i.v.10 min vor Stimulation (Akutwirkung) -30 -40 * p < 0.05 -50 Sympathikus-Stimulation bei 1 Hz (Tiermodell) Ohlstein, 1997 Dezember 2003

42 Bestätigung durch neuen Vergleich
Verhältnis* Verhältnis* der Sympathikus hemmenden Dosis zur direkten Gefäßwirkung. Redrawn from J. Balt, M-J Mathy, M. Pfaffendorf and P.A. van Zwieten, Journal of Hypertension 2001; 19: Dezember 2003

43 Verträglichkeit der AT-1-Blocker im Vergleich mit anderen Antihypertensiva

44 Verträglichkeit von Antihypertensiva
10 20 Dosis Diuretika -Blocker und Kalziumantagonisten ACE-Hemmer Angiotensin-II-Antagonisten β Nebenwirkungshäufigkeit (%) Ménard et al., 1997 Dezember 2003

45 Angiotensin II-Antagonisten Therapie-Compliance nach 1 Jahr
therapietreue Patienten (%) n=6567 n=5842 n=5094 n=4994 n=4226 A-II-A Ca-Antagonist Diuretikum ACE-Hemmer ß-Blocker Bloom, 1999 Dezember 2003

46 Vorteile Eprosartan (Teveten®)
 Keine Biphenylstruktur (= vermutete Ursache für Unterschiede)  Duale Wirkung: RAAS + Sympathikus  Betonte Senkung systolisch  Schlaganfall-Risikofaktor!  Keine Interaktion mit Cytochrom-P450  Der preisgünstigste A-II-A Dezember 2003

47 „Alle Weisheit beginnt
mit der Erkenntnis der Tatsachen.“ Cicero Dezember 2003

48 Laufende Forschung Eprosartan Systolischer Blutdruck
Rationale: Eprosartan  Sympathikus Systolischer Blutdruck Stroke Morbidity/Mortality Dämpfung des Sympathikus und Senkung der Schlaganfallmortalität im Tierversuch gezeigt  Klinische Überprüfung am Menschen läuft Dezember 2003

49 Erster Test: Schlaganfallmortalität
Spontaneously hypertensive - stroke prone rats 12 10 8 6 4 2 20 40 60 80 100 Eprosartan (60 mg/kg/d) Placebo Zeit (Wochen) Überlebensrate (%) Barone et al., Am.J.Hypertens., 1999 Dezember 2003

50 Laufende Forschung zu Eprosartan MOSES
Morbidität und Mortalität nach Schlaganfall Eprosartan vs. Nitrendipin in der Sekundärprophylaxe Deutschland, Österreich (5 österr. Zentren mit 33 Patienten) 1.400 Hypertoniker nach Schlaganfall Essentielle Hypertonie nach cerebraler Ischämie (Apoplex/TIA in den letzten 24 Monaten, Ausschluss: relevante Carotis-Stenose) 2 Jahre Therapie Abschluss 2004 Dezember 2003

51 MOSES – Endpunkte Primärer Endpunkt
Beurteilung der Gesamtmortalität und der Gesamtzahl kardiovaskulärer und cerebrovaskulärer Ereignisse Sekundäre Endpunkte Mortalität und Morbidität aufgrund rezidivierender cerebrovaskulärer Ereignisse Funktionelle Leistungsfähigkeit (Barthel-Index, Ranking Scale) Mentale Leistungsfähigkeit (Mini Mental Score) Dezember 2003

52 Laufende Forschung zu Eprosartan
Untersuchungen der Sympathikusdämpfung am Patienten: (klinische Überprüfung der präklinischen Daten) Studie in Australien vs. Placebo und vs. Losartan Ergebnisse 2004 Pilotstudie Prof. Magometschnigg: Gefäßwandelastizität – Augmentation Index Publikation Anfang 2004 erwartet Dezember 2003

53 Laufende Forschung zu Eprosartan STARLET
Stress am Arbeitsplatz Langzeitstudie mit Eprosartan im Vergleich zur Standardtherapie Deutschland; ca Patienten CV-Morbidität/Mortalität bei stressinduzierter Hypertonie Dauer: 5 Jahre (Ende 2004) Dezember 2003

54 Laufende Forschung zu Eprosartan OSCAR
Untersuchung der Wirkung auf Blutdruck und kognitive Funktionen unter Praxisbedingungen Ziel: Patienten weltweit Therapiedauer 6 Monate Start Ende 2003 Dezember 2003

55 Möglich Vorteile von Teveten
Dual: RAAS + Sympathikus Systolischer BD  Chemische Struktur Schlaganfall Untersuchungen laufen Dezember 2003

56 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit