37. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Innere Medizin 28.-30. September 2006, Baden HDL-Cholesterin H. Drexel, Feldkirch LIPIDOLOGIE Zielwerte.

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1 37. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Innere Medizin 28.-30. September 2006, Baden HDL-Cholesterin H. Drexel, Feldkirch LIPIDOLOGIE Zielwerte in der Lipidtherapie bei koronarer Herzkrankheit

2 Qualifikation eines Risikofaktors als Kausalfaktor CharakteristikLDL-CHDL-C Starke Assoziation Dosis-Wirkungsbeziehung Unabhängige Assoziation Prädiktiver Charakter Konsistenz Kohärenz Reversibilität

3 100160220 0,0 1,0 2,0 3,0 Risk of CHD Low HDL-C is an Independent Predictor of CHD Risk Even When LDL-C is Low HDL-C (mg/dL) LDL-C (mg/dL) 25 Gordon T et al. Am J Med 1977;62:707-714. 45 65 85 The Framingham Study

4 Qualifikation eines Risikofaktors als Kausalfaktor CharakteristikLDL-CHDL-C Starke Assoziation Dosis-Wirkungsbeziehung Unabhängige Assoziation Prädiktiver Charakter Konsistenz Kohärenz Reversibilität

5 HDL auch in Europa prädiktiv?

6 Simple Scoring Scheme for Calculating the Risk of Acute Coronary Events (10 Year Follow-up PROCAM) VariablesrHazard Ratio95% CI 1. Age, y0.241.1081.090-1.126 2. LDL cholesterol, mg/dL0.201.0131.010-1.015 3. Smoking, %0.131.9311.546-2.412 4. HDL cholesterol, mg/dL-0.100.9680.957-0.980 5. Systolic blood pressure, mmHg0.081.0101.005-1.016 6. Family history of MI, %0.071.4651.125-1.908 7. Diabetes mellitus, %0.061.4911.095-2.030 8. Triglycerides, mg/dL0.051.3731.056-1.785 Assmann G et al. Circulation 2002;105:310-315.

7 Simple Scoring Scheme for Calculating the Risk of Acute Coronary Events (10 Year Follow-up PROCAM) VariablesrHazard Ratio95% CI 1. Age, y0.241.1081.090-1.126 2. LDL cholesterol, mg/dL0.201.0131.010-1.015 3. Smoking, %0.131.9311.546-2.412 4. HDL cholesterol, mg/dL-0.100.9680.957-0.980 5. Systolic blood pressure, mmHg0.081.0101.005-1.016 6. Family history of MI, %0.071.4651.125-1.908 7. Diabetes mellitus, %0.061.4911.095-2.030 8. Triglycerides, mg/dL0.051.3731.056-1.785 Assmann G et al. Circulation 2002;105:310-315.

8 Simple Scoring Scheme for Calculating the Risk of Acute Coronary Events (10 Year Follow-up PROCAM) VariablesrHazard Ratio95% CI 1. Age, y0.241.1081.090-1.126 2. LDL cholesterol, mg/dL0.201.0131.010-1.015 3. Smoking, %0.131.9311.546-2.412 4. HDL cholesterol, mg/dL-0.100.9680.957-0.980 5. Systolic blood pressure, mmHg0.081.0101.005-1.016 6. Family history of MI, %0.071.4651.125-1.908 7. Diabetes mellitus, %0.061.4911.095-2.030 8. Triglycerides, mg/dL0.051.3731.056-1.785 Assmann G et al. Circulation 2002;105:310-315.

9 HDL in Österreich auch bei KHK prädiktiv?

10 Disease Progression in 750 CHD Patients: Two-years incidence of vascular events Factor LDL FPG <100 mg/dl Factor HDL FPG 100 mg/dl Type 2 Diabetes All Patients 0.5 1.0 1.5 0.0 1.0 1.5 Hazard Ratio Hazard ratios are given adjusted for age, gender, and use of lipid lowering medication. H. Drexel et al. Diabetes Care 2005;28:108-114.

11 Two-years incidence of vascular events Factor LDL FPG <100 mg/dl Factor HDL FPG 100 mg/dl Type 2 Diabetes All Patients 0.5 1.0 1.5 0.0 1.0 1.5 Hazard Ratio Hazard ratios are given adjusted for age, gender, and use of lipid lowering medication. T2DM (22%) FPG<100 (36%) FPG 100 (42%) Drexel H et al. Diabetes Care 2005;28:108-114.

12 Two-years incidence of vascular events Factor LDL FPG <100 mg/dl Factor HDL FPG 100 mg/dl Type 2 Diabetes All Patients 0.5 1.0 1.5 0.0 1.0 1.5 Hazard Ratio Hazard ratios are given adjusted for age, gender, and use of lipid lowering medication. T2DM (22%) FPG<100 (36%) FPG 100 (42%) Drexel H et al. Diabetes Care 2005;28:108-114.

13 Hazard ratio Factor LDL Factor HDL Hazard ratios are given adjusted for age and gender Four-years incidence of vascular events in patients receiving statins (n=251) FPG <100 mg/dl FPG 100 mg/dl Type 2 Diabetes All Patients

14 Qualifikation eines Risikofaktors als Kausalfaktor CharakteristikLDL-CHDL-C Starke Assoziation Dosis-Wirkungsbeziehung Unabhängige Assoziation Prädiktiver Charakter Konsistenz Kohärenz Reversibilität

15 Atherosklerose: Aggressive und defensive Faktoren Cholesterin Überschuss VLDL IDL LDL Lp(a) Sieb 18-30 25-30 25-35 30-80 nm

16 Reverse Cholesterol Transport Leber SRB 1 Darm, Muskel, Leber etc. Gallensäuren HDL 2 HDL 3 ABCA1 etc. Cholesterol Überschuss LCAT* naszentes HDL Cholesterol *LCAT: Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase

17 HDL Wirkungen Cholesterinabtransport Antioxidativ Antiinflammatorisch Antithrombotisch Endothelstabilisierend

18 Qualifikation eines Risikofaktors als Kausalfaktor CharakteristikLDL-CHDL-C Starke Assoziation Dosis-Wirkungsbeziehung Unabhängige Assoziation Prädiktiver Charakter Konsistenz Kohärenz Reversibilität

19 20 Veteran Affairs medical centers 2531 Männer mit koronarer Herzkrankheit HDL-C<40 mg/dl; LDL-C<140 mg/dl ; Trigl<300 mg/dl 1200 mg Gemfibrozil vs. Placebo Alter<74 a, Follow-up 5.1 Jahre. Design Gemfibrozil for the Secondary Prevention of CHD in Men with Low Levels of High-Density Lipoprotein Cholesterol: VA-HIT Rubins HB et al. NEJM 1999;341:410-18.

20 Lipidveränderungen 4 3.6 1.8 7.5 9 -24,5 VA-HIT Rubins HB et al. NEJM 1999;341:410-18. %

21 Events (absolute numbers) p=.006 p=.02 p<.001 VA-HIT Rubins HB et al. NEJM 1999;341:410-18.

22 VA-HIT Rubins HB et al. NEJM 1999;341:410-18. Kaplan–Meier Kurve zur Inzidenz von kardiovask. Tod und nichttödlichem MI. RRR=22% p=.006

23 Reduktion primärer und sekundärer Endpunkte um ca. 22%. NNT über 5a: primärer Endpunkt: 23 (CARE: 33; LIPID 28) Schlussfolgerung VA-HIT Rubins HB et al. NEJM 1999;341:410-18.

24 Outcome benefits from raising HDL-C: patients with established CHD StudyTreatment(s)Duration (y)Outcome results Veterans Affairs HDL-Intervention Trial (VA-HIT) 1,2 Gemfibrozil5Nonfatal MI/CHD death 22%, CHD death 22%, Stroke 29% Diabetes subgroup: CHD death 41% Stroke 40% 1 Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:410-8. 2 Rubins HB et al. Arch Intern Med 2002;162: 2597-2604, Stockholm Ischaemic Heart Disease Study (IHD) 3 Nicotinic acid + clofibrate 5Total mortality 26% IDH mortality 36% 3 Carlson LA & Rosenhamer G. Acta Med Scand 1988;223:405-18. Coronary Drug Project 4,5 Nicotinic acid 5 15 Nonfatal MI 27% Stroke/TIA 24% Total mortality 11% 4 CDP Research Group. JAMA 1975;231:360-81. 5 Canner PL et al. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245-55. Niacin Placebo p = 0.0012 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 2 4 6 8 12 14 16 Years of follow-up Survival (%)

25 Effect of Recombinant ApoA-I Milano on Coronary Atherosclerosis in Patients With Acute Coronary Syndromes JAMA. 2003;290:2292-2300. Nissen S, Tsunoda T; Tuzcuet E et al. Effekte von intravenösem rekombinanten Apo AI Milano / Phospholipidkomplex (AI-PL) auf das Ausmaß der Atherosklerose bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom Doppelblinde, randomisierte, plazebokontrollierte, Multizenterstudie 47 Patienten (38-82 Jahre) Interventionsdauer: 5 Wochen i.v. Verhältnis 1:2:2 Placebo n=11 ETC-216 (15mg/kg) n=21 ETC-216 (45mg/kg) n=15

26 Beispiel der Regression eines Atheroms unter Hochdosis AI-PL Infusion Steven E. Nissen et al: JAMA. 2003;290:2292-2300. Effekt von rekombinantem ApoA-I

27 Steven E. Nissen et al: JAMA. 2003;290:2292-2300. Atherom-Volumen im Zielsegment der Koronararterie, Veränderungen seit dem Studienbeginn: *p<0.001 mm 3

28 Statin Trials: The Forgotten Majority of Patients Libby P. 2002 StudieTodesfälle verhindert 4S33 WOS22 CARE20 HPS12 Todesfälle NICHT verhindert 67 78 80 88

29 Simvastatin and Niacin, Antioxidant Vitamins, or the Combination for the Prevention of Coronary Disease (HATS) Brown B et al. NEJM 2001;345:1583-92. Methods: 4 groups of CHD patients 3 years follow-up 1.Simvastatin-Niacinn=33 2.Antioxidant vitaminsn=39 3.1&2 combined n=40 4.Placebon=34

30 Brown GB et al. NEJM 2001;345:1583-92. Mean change in stenosis (percentage of diameter) All lesions (=1812) Simvastatin and Niacin, Antioxidant Vitamins, or the Combination on the change in stenosis (HATS)

31 HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS) Niacin and Statin Outcome Trial Brown BG et al. NEJM 2001;345:1583-92. 23.7 2.6 21.4 14.3 89% reduction, p<0.05 Composite Event Rate, %

32 Qualifikation eines Risikofaktors als Kausalfaktor CharakteristikLDL-CHDL-C Starke Assoziation Dosis-Wirkungsbeziehung Unabhängige Assoziation Prädiktiver Charakter Konsistenz Koheränz Reversibilität

33 HDL-C Zielwerte Die meisten Guidelines definieren ein niedriges HDL-C als: < 40 mg/dl bei Männern < 45 oder 50 mg/dl bei Frauen

34 HDL-C at baseline (coronary angiography) 34.6% < 50mg/dl in women 36.6% < 40mg/dl in men Drexel H et al. Diabetes Care 2005;28:108-114.

35 Kontinuierliches Risiko versus Zielwert Voraussetzung für kontinuierliches Risiko: epidemiologischer Zusammenhang Voraussetzung für Zielwert: epidemiologischer Zusammenhang Interventionen mit verschiedenen Zielwerten

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38 Schwachpunkte der HDL-Intervention 2006 1.Interventionen nicht so potent 2.Mehr Nebenwirkungen 3.Weniger dichte Evidenz

39 Dringlichkeit einer HDL-Intervention 1.Restrisiko bei den Statinen 2.Evidenz gegeben 3.Einsatz-Schulung notwendig 4.Herausforderung für Ärzte

40 Kritik der Gegenwart 1.Geschlechtsspezifische Cut-offs 2.Laxe Intervention

41 Womit HDL-C erhöhen? Gegenwart Zukunft? HDL – Steigerung (in %)

42 Zukunft Potentere Intervention Präzisere Formulierung des Therapiezieles