AIP, LIP und nicht-klassifizierbare IIP Wolfgang Fleischmann Universitätsklinik für Anästhesie, Perioperative Medizin und Allgemeine Intensivmedizin Landeskrankenhaus Salzburg Paracelsus Medizinische Privatuniversität Vorstand: Prim. Univ. Prof. Dr. Peter Gerner

Übersicht American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jan 15;165(2):277-304

Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) ILD bekannter Ursache z.B.: Medikamente, Kollagenosen Idiopathische interstitielle Pneumonien (IIP) Granulomatöse ILD Andere Formen von ILD z.B.: bei Histiocytosis X Idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) Akute interstitielle Pneumonie (AIP) Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) Lymphoide interstitielle Pneumonie (LIP) Respiratorische Bronchiolitis mit ILD (RB-ILD) Kryptogene organisierende Pneumonie (COP) Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) Nicht-klassifizierbare IIP

Akute interstitielle Pneumonie (AIP)

Einführung Klassifiziert als idiopathische interstitielle Pneumonie Erstbeschreibung 1935 durch Hamman und Rich Seltene, fulminante Form eines diffusen Lungenschadens Akuter Beginn mit rasch progredientem Verlauf Möglicher Vertreter eines idiopathischen ARDS

Epidemiologie Betrifft zumeist gesunde Patienten ohne Lungenvorerkrankungen Ohne Geschlechtsprävalenz Alter meist über 40 Jahre, im Mittel zwischen 50 und 55 Jahren Keine Assoziation mit Nikotinabusus

Pathogenese Exakter Mechanismus der Lungenschädigung unbekannt Phasenhafter Verlauf Akut-exsudatives Stadium - Alveolarepithelzellschaden und –untergang - Mediatorfreisetzung (TNFα, IL-1β, Monocyte Chemoattranctant Factor) - Aktivierung der Phospholipase A2 → Freisetzung v. Arachidonsäure → Cyclo- u. Lipoxygenase → Thromboxan A2, LTB4 und PAF

Pathogenese - Kallikreinsystem und Komplementaktivierung - Einwandern von Neutrophilen in Alveolen und Alveolarsepten → weiterer Zellschaden durch O2-Radikale und Proteasen (Elastase) Folgen: Erhöhung der pulmonalen Kapillarpermeabilität → Proteinhaltiges alveoläres Ödem mit entzündlichen Infiltraten Denaturierung des Surfactant → Atelektasen, Reduktion der FRC

Pathogenese Proliferatives Stadium (Beginn bereits ab 2. Woche) - Fibroblastenproliferation mit Differenzierung zu Myofibroblasten - Kollagenbildung, Einbau hyaliner Membranen in Alveolarsepten - Organisation des alveolaren Exsudats durch einsprossende Alveolarepithelzellen vom Typ II

Pathogenese Folgen: Hypoxämie infolge Verschlechterung des Ventilations-/Perfusionsverhältnisses Lungencompliance ↓ Pulmonalarterieller Druck ↑ durch hypoxisch pulmonale Vasokonstriktion und mikrovaskuläre Obstruktion Intrapulmonale Rechts-Linksshunts durch atelektatische Lungenkompartimente

Pathogenese Stadium der Heilung mit Auflösung bindegewebiger Strukturen (selten) oder Progressiver bindegewebiger Umbau (häufig)

Histo-Pathologie Histopathologisches Bild eines diffusen Alveolarschadens (DAD) Biopsien meist im späteren Verlauf (proliferativen Stadium) Verdickung der Alveolarsepten durch interstitielles Ödem Enzündungszellinfiltration Fibroblastenproliferation Typ-II-Zell-Hyperplasie Fibrotische Aufweitung der Alveolarsepten Bildung hyaliner Membranen Thromben in kleinen Arterien

Histo-Pathologie Alveolo-kapilläre Membran mit dünnem Interstitium. Ausgekleidet mit Typ-I Pneumozyten und dazwischen gelagerten kubischern Alveolarepithelzellen vom Typ II Alveolarseptumverdickung durch proliferierende Spindelzellen. Infiltrat mit Entzündungszellen. Verdickte Alveolarsepten sind von hyperplastischen Epithelzellen bedeckt

Histo-Pathologie Heilungsphase Völlige Rückbildung oder Unterschiedliche Grade an interstitieller Fibrose mit oder ohne Narbenbildung Besonderheit Zeitlich gleichaltrige homogene Veränderungen → Schädigung zu einem einzelnen Zeitpunkt (im Unterschied zur Usual interstitial Pneumonia)

Klinik Prodromalstadium 7-14 Tage Fieber, Husten, zunehmende Atemnot, Myalgien, Arthralgien, Schüttelfrost und Krankheitsgefühl (75-90%) Tachypnoe, diffuse Rasselgeräusche, Hypoxämie, Notwendigkeit der Intubation und mechanischen Beatmung innerhalb weniger Tage

Untersuchungen Labor Periphere Leukozytose Pro-BNP im Normbereich Tests auf rheumatische Erkrankungen wie ANA, ANCA, RF Blutgase Moderate bis schwere Hypoxämie Horowitzindex ≤ 200 mmHg [paO2/FiO2]

Untersuchungen Thoraxröntgen Diffuse, beidseitige milchglasartige Verschattungen Quelle: Acute Interstitial Pneumonia–Hamman-Rich Syndrome: Clinical Characteristics and Diagnostic and Therapeutic Considerations

Untersuchungen HRCT Beidseits fleckige, milchglasartige Verschattungen Konsolidierung in abhängigen Lungenarealen Verdickung der Interlobularsepten (Pfeile) CT-Histologic Correlation of the ATS/ERS 2002 Classification of Idiopathic Interstitial Pneumonias Radiographics. 2003 Sep-Oct;23(5):1057-71.

Untersuchungen Phase der Organisierung Bronchiektasien, fleckige Konsolidierungen Bienenwaben „honeycomb -lung“ CT-Histologic Correlation of the ATS/ERS 2002 Classification of Idiopathic Interstitial Pneumonias Radiographics. 2003 Sep-Oct;23(5):1057-71.

Untersuchungen Mikrobiologische Testung zum Ausschluss einer zugrundeliegenden Infektion Rachenabstrich (Influenza) Sputum/Trachealsekret (Pneumocystis jirovecii,…) Serologie auf atypische Erreger Harn (Legionellen, Pneumokokken) Blutkultur PCR auf pneumotrope Viren

Untersuchungen Bronchoskopie Zum Ausschluss von Blutung, Eosinophilie, Infektion, Tumor, Lymphom BAL Zellzahl, Kultur (Bakterien, Mykobakterien, Pilze und Viren), Zytologie (maligne Zellen, virale Einschlusskörperchen)

Untersuchungen Biopsie Transbronchial, VATS oder offene Biopsie wichtig für DD: Sarkoidose, Lymphogene Carcinomatosis, Akute Eosinophile Pneumonie Granulome, Abszesse (Infektion) Nekroseherde (Infarkt, Infektionen, Vaskulitis)

Diagnose Idiopathisches ARDS und Histopathologischer Nachweis eines diffusen Alveolarschadens (DAD) mittels Biopsie

Diagnose des ARDS Auftreten innerhalb von 1 Woche nach einem klinischen Insult oder neue oder sich verschlechternden respiratorischen Symptomen Beidseitige Infiltrate im Thoraxröntgen oder Thorax CT Ausschluss eines kardiogenen Lungenödems oder einer Hypervolämie Schweregrad Mild: 200 mm Hg < PaO2 /FiO2 ≤ 300 mm Hg with PEEP or CPAP ≥ 5 cm H2O Moderate: 100 mm Hg < PaO2 /FiO2 ≤ 200 mm Hg with PEEP ≥ 5 cm H2O Severe: PaO2 /FiO2 ≤ 100 mm Hg with PEEP ≥ 5 cm H2O. The ARDS Definition Task Force. Acute respiratory distress syndrome: The Berlin Definition. JAMA. 2012;307(23):2526-2533.

Differenzialdiagnose des ARDS Pneumonie, Aspiration Sepsis Trauma, Lungenkontusionen Verbrennungen TRALI Pankreatitis Inhalationstrauma Beinahe Ertrinken Cardiopulmonarer Bypass KM-Transplantation Luftembolie Fruchtwasserembolie Neurogenes Lungenödem Akute Eosinophile Pneumonie Infektiöse Pneumonien Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP) Miliartuberkulose

Differenzialdiagnose des DAD ARDS Acute hypersensitivity pneumonitis Chemotherapie Radiotherapie Inhalationstoxine (Chlorgas, NO2, Rauchgas) Autoimmunerkrankungen (SLE, Polymyositis, Dermatomyositis, RA) Infektionen (Legionellen, Mycoplasmen, Viren)

Therapie „Supportive Care“ Beatmung (NIV oder invasiv) Kreislaufunterstützung Verhinderung von Komplikationen (Thromboseprophylaxe, Magenschutz, ev. empirische Breitspektrumantibiose, ...) Ernährung

Beatmungsstrategie beim ARDS Konventionelle Basistherapie Lungenprotektive Beatmungsstrategie Vermeidung einer beatmungsassoziierten Lungenschädigung („Organprotektion“) ⇒ Volu/Barotrauma (Überdehnung von Alveolen) ⇒ Atelektatrauma (Atemzyklisches Öffnen und Kollabieren von Alveolar- bezirken) ⇒ Scherkräftetrauma (an den Übergangszonen zwischen ventilierten und atelektatischen Lungenkompartimenten) ⇒ Sauerstofftoxizität (bei FIO2 > 60%)

Zielgrößen der lungenprotektive Beatmung Tidalvolumen: 6 ml/kg KG (bezogen auf Idealgewicht) Plateaudruck: < 30 mbar (in Einzelfällen auch bis 35 mbar) PEEPtotal: 12-20 mbar (in Einzelfällen auch > 20 mbar) Beatmung mit kleinstmöglicher Druckamplitude Atemfrequenz: 20-30/min, (in Einzelfällen auch bis 35/min); abhängig vom PaCO2 FIO2: < 60% Inverse-Ratio-Ventilation (fakultativ) Permissive Hyperkapnie (fakultativ)

Zielgrößen für Gasaustausch und Metabolik PaO2: > 60-80 mmHg bzw. > SaO2: 90-95% PaCO2: < 70 mmHg (?) [⇒ nur grober Richtwert, da Ausmaß der respiratorischen Azidose abhängig von der metabolischen Kompensationsfähigkeit der Niere und sofern keine Kontraindikation für Permissive Hyperkapnie vorliegt] KI: - Pulmonale Hypertonie (Rechtsherzversagen) - Katecholaminpflichtige Herzinsuffizienz (Myokardkontraktilität↓) - Erhöhter intrakranieller Druck - Zerebrales Krampfleiden pH > 7,2

Beatmungsstrategie beim ARDS Lagerungstherapie (Bauchlage) Inhalative pulmonale Vasodilatatoren (NO, Prostazyklin) Augmentierte Beatmungsformen (CI ↑, paO2 ↑, DO2 ↑, Totraumventilation und Shunt ↓) Erweiterte Maßnahmen („Rescue-Therapie“) bei therapierefraktärer Hypoxämie Rekruitmentmanöver Extrakorporale Gasaustauschverfahren (Nova Lung, ECMO)

Therapie Glukokortikoide Datenlage schmal und wiedersprüchlich, kleine Fallserien Größte Studie mit 29 Pat. zeigte mit Glukokortikoidtherapie ein Überleben von 45%, ohne von 33% (Olson J, Colby TV, Elliott CG. Hamman-Rich syndrome revisited. Mayo Clin Proc 1990; 65:1538) Studie mit 8 Pat. zeigte unter frühzeitiger Glukokortikoidbolusgabe ein Überleben von 7 Pat. (Suh GY, Kang EH, Chung MP, et al. Early intervention can improve clinical outcome of acute interstitial pneumonia. Chest 2006; 129:753)

Therapie Glukokortikoide 7 von 8 Pat. überlebten in einer Studie mit einer mittleren Methylprednislondosis von 240 mg pro Tag (Quefatieh A, Stone CH, DiGiovine B, et al. Low hospital mortality in patients with acute interstitial pneumonia. Chest 2003; 124:554) 100% Mortalität in einer Studie mit 12 Pat. welche 8mg/Kg/Tag Methylprednislon erhielten (Avnon LS, Pikovsky O, Sion-Vardy N, Almog Y. Acute interstitial pneumonia-Hamman-Rich syndrome: clinical characteristics and diagnostic and therapeutic considerations. Anesth Analg 2009; 108:232)

Therapie Glukokortikoide Dzt. Empfehlung Intravenöse Gabe von 2 Gramm Methylprednislon pro Tag in geteilten Dosen für einige Tage, Ausschleichen über Wochen bis Monate (Acute interstitial pneumonia [Hamman-Rich syndrome]. Talmadge E King Jr,. UpToDate, Topic 4369 Version 4.0)

Therapie Immunsuppressive Alternativen/Supplementierung Nur Case Reports mit geringem Erfolg Ein Case Report über einen Pat. mit AIP welcher eine Single-Lung-TX erhielt, zeigte unter Cyclosporin, Azathioprin und Prednislon eine teilweise Verbesserung der eigenen Lunge (Robinson DS, Geddes DM, Hansell DM, et al. Partial resolution of acute interstitial pneumonia in native lung after single lung transplantation. Thorax 1996; 51:1158)

Therapie Lungentransplantation Option bei fortgeschrittener interstitieller Lungenerkrankung im Rahmen einer AIP (Vourlekis JS, Brown KK, Cool CD, et al. Acute interstitial pneumonitis. Case series and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000; 79:369) (Robinson DS, Geddes DM, Hansell DM, et al. Partial resolution of acute interstitial pneumonia in native lung after single lung transplantation. Thorax 1996; 51:1158)

Prognose Über 50%ige Krankenhaussterblichkeit Hohe Zahl an Todesfällen in den ersten 6 Monaten (Olson J, Colby TV, Elliott CG. Hamman-Rich syndrome revisited. Mayo Clin Proc 1990; 65:1538) (Katzenstein AL, Myers JL, Mazur MT. Acute interstitial pneumonia. A clinicopathologic, ultrastructural, and cell kinetic study. Am J Surg Pathol 1986; 10:256) (Avnon LS, Pikovsky O, Sion-Vardy N, Almog Y. Acute interstitial pneumonia-Hamman-Rich syndrome: clinical characteristics and diagnostic and therapeutic considerations. Anesth Analg 2009; 108:232)

Prognose Bei Überleben komplette oder teilweise Restitutio ad integrum möglich (Fulmer JD, Katzenstein ALA. The interstitial lung diseases. In: Pulmonary and Critical Care Medicine, Bone RC (Ed), Mosby Year Book, St. Louis 1993. p.M1) (Vourlekis JS, Brown KK, Cool CD, et al. Acute interstitial pneumonitis. Case series and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000; 79:369) Neuerliche AIP oder Entwicklung einer chronisch interstitiellen Lungenerkrankung unter den Überlebenden möglich (Parambil JG, Myers JL, Aubry MC, Ryu JH. Causes and prognosis of diffuse alveolar damage diagnosed on surgical lung biopsy. Chest 2007; 132:50)

Lymphoide interstitielle Pneumonie (LIP)

Einführung Erstbeschrieben 1966 durch Carrington und Liebow Entität im Spektrum lymphoproliferativer Störungen, die die Lunge betreffen können Erhöhte Inzidenz im pädiatrischen Patientengut , insbesondere bei Kindern mit AIDS Repräsentiert gutartige polyklonale Proliferation meist reifer B- oder T-Zellen Diffuses oder fokales Auftreten möglich

Ätiologie Ursache unbekannt Vermutlich Störung im Immunsystem und/oder Manifestation einer zugrunde liegenden Infektion Rein idiopathische LIP sehr selten (<20%) Oft in Verbindung mit RA, Sjögren Syndrom (1/4 der Fälle), perniziöser Anämie, SLE, Myasthenia gravis, chron. aktiver Hepatitis und biliärer Zirrhose Infektionen (HIV, EBV, Human T-lymphotropic virus type I)

Epidemiologie Häufiger bei Frauen, meist in der 5. Dekade

Histo-Pathologie Interstitielles Infiltrat mit Lymphozyten, Plasmazellen und Histiocyten vor allem entlang der Alveolarsepten Häufig Hyperplasie des MALT, sowie Typ-II-Zell Hyperplasien Gelegentlich nicht-verkäsende Granulome und Keimzentren Mit Fortschreiten der Erkrankung → Fibrotische Veränderungen → Honeycombing → Verlust von Lungenparenchym

Interstitielles Infiltrat mit Plasmazellen, Lymphozyten und Histiozyten Talmadge E King Jr, MD; UpToDate

Klinik Typische Symptome: Husten (71%) und Dyspnoe (61%) Langsam zunehmend über Monate (mittlere Dauer vor Diagnose 19 Monate) Weiters: Gewichtsverlust, Fieber, pleuritische Schmerzen, Müdigkeit und Arthralgien Klin: Rasselgeräusche, Uhrglasnägel (10%), Zyanose (selten) bzw. Symptome der zugrunde liegenden Erkrankung

Untersuchungen Labor: bis 75% zeigen Dysproteinämien, meist polyklonale Gammopathie Thorax-Rö: retikuläre Trübungen oder knötchenförmige Verschattungen; bei Progredienz gemischtes Bild mit interstitiellen und alveolären Verschattungen sowie zystischen Veränderungen

Untersuchungen CT: milchglasartige Verschattungen mit unscharf begrenzten zentrolobulären Knotenbildungen; Verdickung der Interlobularsepten; Zysten; Selten: vergrößerte hiläre und mediastinale Lymphknoten; pleurale Verdickungen; -> Hinweis auf zugrunde liegende maligne Erkrankung

Lymphoide interstitielle Pneumonie bei AIDS Milchglasartige Trübungen Zentrolobuläre Knötchen Johkoh T et al. Radiology 1999;212:567-572

Untersuchungen Lungenfunktion: Reduktion der Lungenvolumina (FVC, TLC) und der Diffusionskapazität (DLCO); Gasaustauschstörungen und Hypoxie BAL: ↑ Lymphozytenzahl (nicht spezifisch für LIP)

Diagnose Fokus auf zugrunde liegende Grunderkrankung Serologie (RF, ANA, ANCA,…) Quantitative Immunglobulinspiegel Serum Protein Elektrophorese HIV Test Transbronchiale Biopsie VATS oder offene Biopsie

Diagnose Gesichert mit Histopathologischem Bild aus interstitiellem Infiltrat aus Lymphozyten, Plasmazellen und Histiozyten Nachweis polyklonaler Lymphozyten (meist B-Zellen)

Differenzialdiagnose Andere Formen interstitieller Pneumonien MALT-Lymphom EAA Sarkoidose Lymphangiosis carcinomatosa

Therapie Nur case reports Behandlung der Grunderkrankung (HIV, Autoimmunerkrankung) Idiopathische LIP Asymptomatische Patienten -> engmaschige Verlaufskontrollen Spontanremission möglich Swigris JJ, Berry GJ, Raffin TA, Kuschner WG. Lymphoid interstitial pneumonia: a narrative review. Chest 2002; 122:2150. Cha SI, Fessler MB, Cool CD, et al. Lymphoid interstitial pneumonia: clinical features, associations and prognosis. Eur Respir J 2006; 28:364.

Therapie Medikamentöse Therapie bei symptomatischen Patienten mit FVC oder DLCO < 70 % predicted oder einer Abnahme von ≥ 10 % im Verlauf

Therapie Meiste Daten für Pat. mit Autoimmunerkrankungen und Glukokortikoidgabe Größte Studie mit n=15 Pat. (davon 3 LIP) 13 Pat. erhielten Glukokortikoide Bei 9 Pat. konnte ein follow-up erfolgen 4 zeigten klinische Verbesserung, 4 eine Stabilisierung, 1 eine Progression Medianes Überleben: 12 Jahre Etwa 50% zeigten Ansprechen mit Verbesserung oder Stabilisierung Strimlan, CV, Rosenow, EC, III, Weiland, LH, et al. Lymphocytic interstitial pneumonitis: A review of 13 cases. Ann Intern Med 1978; 68:616.

Therapie Glukokortikoide - Beginn mit 0,75- 1 mg/kg Prednisolon pro Tag für 8-12 Wochen → Reevaluierung (Klinik, HRCT, FVC, DLCO) - Danach Reduktion auf 0,25 mg/kg/d für 6-12 Wochen - Danach weitere Reduktion auf < 0,25 mg/kg/d insgesamt für 6 Monate bis 1 Jahr - Niedrig dosierte Dauertherapie (0,25 mg/d) für ausgewählte Pat. Karen A Fagan, Talmadge E King. Lymphoid interstitial pneumonia in adults.UpToDate 2012

Therapie Fortschreiten bei 20 % der Patienten trotz Glukokortikoide Dann Kombination mit weiterem Immunsuppressivum (Azathioprin, Cyclophosphamid, Cyclosporin) auch hier nur kleine Fallserien mit leichter Verbesserung

Verlauf Spontanremission Remission unter Behandlung Stillstand Progression zu Lymphom (oft erst nach Jahren, gut differenziert und langsam wachsend) → Infiltration der Lymphwege, broncho-vaskuläre Verteilung, Monoklonalität, Hilus- und Pleurabeteiligung, Verlust der Keimzentrumarchitektur Progression zu Lungenfibrose

Prognose 2 Fallserien 52 % zeigten Verbesserung 11 % blieben stabil 37 % verstarben (mittleres Überleben 20 Monate ab Diagnose) Koss MN, Hochholzer L, Langloss JM, et al. Lymphoid interstitial pneumonia: clinicopathological and immunopathological findings in 18 cases. Pathology 1987; 19:178. Strimlan, CV, Rosenow, EC, III, Weiland, LH, et al. Lymphocytic interstitial pneumonitis: A review of 13 cases. Ann Intern Med 1978; 68:616.

Nicht-klassifizierbare interstitielle Pneumonie

Subset interstitieller Pneumonien, trotz umfangreicher klinischer, radiologischer und pathologischer Untersuchungen nicht zuordenbar Unzureichende klinische Information Unzureichende radiologische Daten Unzureichendes Biopsat Diskrepanz zwischen den erhobenen Befunden Koexistenz unterschiedlicher histopathologischer Muster → Behandlung der wahrscheinlichsten zugrunde liegenden Störung in Absprache mit Pathologen und Radiologen

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit