Ösophagus Spaghetti im Ösophagus Fleischklops steckt fest

Die Refluxkrankheit

Refluxkrankheit  Symptome mit oder ohne Ösophagitis, bedingt durch gastro-ösophagealen Reflux von Magensaft:  Säure >> Pepsin > Galle

Regulation der Gastralen Säuresekretion H+ P Parietalzelle (H+) N. vagus (ACh) Hormon-produzierende Zellen: H Histamin (ECL-Zellen) + G - Gastrin P + S Somatostatin + + H - G - S

Regulation der Säuresekretion H2-Antagonisten Protonenpumpen- inhibitoren (PPI) Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Antacida Parietalzelle HCl H+ H,K-ATPase = Protonenpumpe Cl- K+ cAMP Ca Ca cAMP Histamin Ca cAMP ACh

Gastro-ösophagealer Reflux  Physiologische Refluxepisoden  postprandial, selten nächtlich  kurzfristig, asymptomatisch Refluxkrankheit  Refluxösophagitis  endoskopische oder histologische Entzündung  Pathologischer Reflux  assoziiert mit Symptomen  häufig nächtlich

Prävalenz von Refluxkrankheit in verschiedenen Ländern England USA Norwegen Belgien Spanien Schweiz Schweden Frankreich (Paris) Neuseeland Benin Japan Südafrika Italien Gabun Dänemark Senegal 0 5 10 15 20 (%) Ollyo et al. 1993

Altersverteilung von Refluxpatienten 140 120 100 Endoskopisch negativ Anzahl der Patienten (n=1440) 80 Reflux- ösophagitis 60 40 20 18 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 Jahre Dent et al. 1998

Neu diagnostizierte Patienten/Jahr Prävalenz 800 100 200 300 400 500 600 700 1976 1980 1984 1988 1992 1996 Anzahl der Patienten Jahr Refluxkrankheit Ulcus duodeni Ulcus ventriculi Neu diagnostizierte Patienten/Jahr Bardhan et al., 1995 Endoskopie: Rotherham 1976 - 1994

* * Prävalenz von Symptomen in Patienten mit normaler und pathologischer ösophagealer Säureexposition Sodbrennen * Säure- regurgitation * Ösophagus- pH-Metrie Odynophagie normal abnormal Rachenschmerz Übelkeit Aufstossen Epigastrischer Schmerz Retrosternaler Schmerz 0 10 20 30 40 (%) Sleisinger, Fordtran, 1998, mod. von Kahrilas

Leitsymptom Sodbrennen Refluxkrankheit Leitsymptom Sodbrennen Häufigkeit pro Woche 2-4 Tage 5-6 Tage täglich Patienten in % schwer mittel-schwer leicht Schweregrad 100 80 60 40 20 Smout 1997 Dent et al. 1998

Refluxkrankheit  Häufig in der Bevölkerung  Refluxkrankheit wird häufiger  Aber: die meisten Leute haben:  milde Beschwerden  intermittierende Beschwerden

Pathophysiologie der Refluxkrankheit Diaphragma Ösophagus Säure Unterer Oesophagus-sphinkter (LES) Druck  tLESRs LES-Insuffizienz Verzögerte Magenentleerung 

Transiente versus Schluck-induzierte LESRs pH im distalen Ösophagus Submandibuläres EMG 12 cm 9 cm 6 cm 3 cm LES Magen Tubulärer Ösophagus S tLESR pH im distalen Ösophagus S  Bei normalem LES-Druck sind alle Refluxepisoden durch tLESRs bedingt  40-70 % der tLESRs sind mit Reflux assoziiert Submandibuläres EMG 12 cm 9 cm Tubulärer Ösophagus 6 cm  nur eine Minderheit der Refluxpatienten zeigt einen hypotensiven LES 3 cm tLESR LES Magen

Nahrungsmittel, die LESP vermindern Medikamente, die LESP vermindern  Fette  Schokolade  Alkohol  Kaffee  Kalziumantagonisten  Anticholinergika  Aminophyllin  Nitrate  Progesteron

Pathophysiologie der Refluxkrankheit Diaphragma Hernie Ösophagus Säure LES-Druck  tLESRs LES-Insuffizienz Verzögerte Magenentleerung 

Magen Diaphragma Hernie Hiatushernie Hiatushernie Magen

Interaktion von Hiatushernie und LES-Druck beim Reflux LES Druck keine Hernie 2 cm 4 cm 6 cm Hernie Reflux Die Kombination Hiatushernie und verminderter Sphinkterdruck erzeugt die höchste Refluxrate Sloan et al. 1992 Magen

Pathophysiologie der Refluxkrankheit Ösophageale Clearance  Peristaltik Saliva Diaphragma Hernie Säure LES-Druck  tLESRs LES-Insuffizienz Verzögerte Magenentleerung 

Ösophageale Säure-Clearance bolus Trockenschlucke 1 2 3 Zeit (Minuten) Bolus volumen (ml) Ösophagus pH Druck (mmHg) Helm et al., 1984 15 sec 30 sec Säure- bolus Proximales Sternum Magen Trockenschlucke 1. 2. 3. „Re-Reflux“ bei Hiatushernie Mittal et al., 1987 Die Neutralisation durch Speichel und die Peristaltik des distalen Ösophagus sind verantwortlich für die ösophageale Clearance

Achtung! Wichtig:  Weder Hiatushernie noch verminderter Sphinkterdruck heilen spontan Folge:  Chronische Refluxkrankheit

Chronische Refluxkrankheit charakterisiert durch  Rezidivierende Symptome und/oder  Komplikationen, falls unbehandelt

Refluxösophagitis: Stadium 1 nach Savary und Miller 2 3 1 kleine zungenförmige Erosion 2 Z-Linie: Übergang Platten- / Zylinderepithel 3 entzündliche Gefäßaltera- tion des Plattenepithels

Refluxösophagitis: Stadium 2 nach Savary und Miller 1 aphthöse longitudinale Erosion mit umgebendem Schleimhautödem 2 beginnend konfluierende Erosionen 2 1

Refluxösophagitis: Stadium 3 nach Savary und Miller 1 longitudinale Erosion, z.T. schorfbedeckt 2 zirkulär konfluierende Erosionen 1 2

Tiefe Ulzeration mit umgebenden Erosionen Refluxösophagitis: Stadium 4 nach Savary und Miller Barrett-Ösophagus Tiefe Ulzeration mit umgebenden Erosionen

Refluxösophagitis: Stadium 4 nach Savary und Miller Proximale Ösophagusstenose 2 1 1 Peptische Ösophagusstenose 2 zirkulär konfluierenden Erosionen

Refluxösophagitis: Stadium 4 nach Savary und Miller 6 cm lange narbige Stenose im distalen Ösophagus mit prästenotischem Divertikel und einer ösophago-mediastinalen Fistel

Refluxösophagitis: Stadium 4 nach Savary und Miller Stenosierendes Adenokarzinom 1 Endobrachyösophagus 2 polypöse Tumorformation

Inzidenz der unterschiedlichen Schweregrade der Refluxösophagitis Grad I Grad III Grad II Grad VI Inzidenz in % 20 40 60 35% 42% 17% 6%

Häufigkeit des Sodbrennens Häufigkeit des Sodbrennens Patienten mit Ösophagitis Patienten ohne Ösophagitis Häufigkeit des Sodbrennens 7 Tage/Woche 5 - 6 Tage/Woche 2 - 4 Tage/Woche Smout 1997

Schweregrad des Sodbrennens 100 80 60 40 20 Patienten in % Endoskopisch - negativ - positiv Verteilung des Schweregrades von Sodbrennen schwer mittelschwer leicht Dent et al. 1998

Sodbrennen (N=994) 1/3 Reflux- Ösophagitis 2/3 normale Endoskopie Diagnostik der Refluxkrankheit Sodbrennen (N=994) 1/3 Reflux- Ösophagitis 2/3 normale Endoskopie Bardhan 1996

Refluxkrankheit Der Schweregrad oder die Häufigkeit des Leitsymptoms Sodbrennen läßt keinen Rückschluss auf das Vorliegen einer Ösophagitis zu.

Diagnostik der Refluxkrankheit  Diagnostischer Empirismus  Initialtherapie mit Säureblockern  nur bei milder, typischer, kurzdauernder Symptomatik  Endoskopie  Erfolglosigkeit einer Initialtherapie mit Säureblockern  rezidivierende, chronische oder therapierefraktäre Symptome  Alarmsymptome: Schmerz, Dysphagie, Gewichtsverlust

Diagnostik der Refluxkrankheit  24 Stunden-pH-Metrie  atypische oder therapierefraktäre Symptome  präoperativ zur Diagnosesicherung  Ösophagusmanometrie  präoperative Evaluation der Ösophagusperistaltik  Positionierung der pH-Metrie-Sonde  Röntgen (Breischluck)  Diagnostik von Stenosen (Leitsymptom Dysphagie!)

Säuresensitiver Ösophagus 24 Stunden-pH-Metrie mit Symptomkorrelation Nachtruhe H H H H H pH Refluxepisoden Tageszeit 48jährige Patientin mit intermittierendem Brustschmerz unter Omeprazol 40 mg 24 Stunden-pH-Metrie mit Symptomkorrelation  unter Säureblockade kontinuierlich pH 5-6; kein pathologischer Reflux  jede der 5 Refluxepisoden wurde als Brustschmerz (H) bemerkt

Ziel der Behandlung  Beschwerdefreiheit  Heilung von Epitheldefekten  Verhinderung von Komplikationen

 Allgemeine Massnahmen  Medikamente  Operation Therapiemittel  Allgemeine Massnahmen  Medikamente  Operation

Behandlung der Refluxkrankheit Allgemeine Massnahmen:  Keine üppigen, nächtlichen Snacks  Keine fettreichen Mahlzeiten  Kein Weisswein, Schnaps  Bettende hochstellen  Gewichtsreduktion

Aber: Das Ausmass der Säuresuppression bestimmt Heilungsraten! Säuresekretion bei Patienten mit Refluxösophagitis = Säuresekretion von Kontrollpersonen Hirschowitz: Gastroenterology 1991 Hirschowitz: Dig Dis Sci 1996 Aber: Das Ausmass der Säuresuppression bestimmt Heilungsraten!

pH-abhängige Heilung der Ösophagitis 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 Intragastrisches pH > 4.0 (h) 20 40 60 80 100 Heilungsrate in % Modlin & Sachs - Acid Related Diseases, 1998

Prinzipien der medika-mentösen Therapie  Säuresekretionshemmung  H2-Blocker  Protonenblocker (PPI)  Stimulation der Motilität

Hemmung der Säuresekretion PPI sind den H2-Blockern überlegen gastraler pH >4 18 15,7 17,5 Protonenpumpen-inhibitoren (PPI) 1) 16 14 12 6,9 9,7 H2-Blocker 1) Stunden pro Tag 10 8 6 4 2 Savarino et al., 1998 Burget et al., 1990 1) Standarddosierung

Heilungsrate der Refluxösophagitis PPI sind den H2-Blockern überlegen 100 80 PPI 60 Heilungsrate (%) H2-Blocker 40 20 Placebo 2 4 6 8 12 Zeit (Wochen) Chiba et al., 1997: n=7635

Fazit: H2-Blocker haben keinen Platz in der Behandlung der schweren Refluxkrankheit Colin-Jones: Alim Pharmacol Ther 1995

Refluxkrankheit (keine Ösophagitis!) leicht schwer H2-Blocker oder Prokinetikum Protonenblocker ungenügend wirksam Protonenblocker

Refluxösophagitis Protonenblocker für 4-8 Wochen Kontrollendoskopie nicht geheilt - trial off medication - bei Endobrachyösophagus:  regelmässige Kontrollen geheilt Protonenblocker für 4-8 Wochen PPI - Dauertherapie oder Operation? nicht geheilt Rezidiv in < 3 Monaten

Hohe Rezidivrate der Refluxkrankheit Patienten in Heilung (%) 100 50 % H2-Blocker 1) PPI 90 80 70 60 50 40 Placebo 30 20 25 % 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Zeit (Monate) Robinson et al, 1996; 1) Vigneri et al., 1995

Therapieversagen unter PPI-Standardtherapie Dauer von Magen-pH > 4 mit einer Standarddosis PPI 12-18 hours 18-24 hours 55% 10% 14% 6-12 hours  12 Stunden Magen-pH > 4 ist nötig zur Kontrolle der Refluxkrankheit:  65% der Patienten  1 Standarddosis 21%  35% der Patienten  >1 Standarddosis 0-6 hours Dent et al., 1994

Langzeittherapie der Refluxkrankheit Viele Patienten brauchen > 1 Standarddosis PPI tgl. Klinkenberg-Knol et al, Gastroenterology 2000;118:661-9

Langzeittherapie der Refluxkrankheit  etwa 75 % der Patienten benötigen eine Langzeit-therapie zur Refluxkontrolle  PPI sind den H2-Blockern überlegen H2-Blocker haben nur geringe Bedeutung für die Langzeittherapie  etwa 35% der Patienten brauchen mehr als 1 Standarddosis PPI täglich Aber: ein Therapieversagen unter PPI ist selten

Ist eine Langzeit-therapie mit PPI gefährlich?

Langzeittherapie mit PPI Gastrin im Serum PPI-Therapie 5 Jahre Langzeittherapie mit PPI Gastrin-Zelldichte  ECL-Hyperplasie wegen Hypergastrinämie:  Karzinoidbildung nur bei der Ratte nachweisbar, noch nie beim Menschen ECL-Zelldichte Eissele et al.

Inzidenz der Atrophen Gastritis (%) durch H.pylori bei PPI-Therapie Kuipers et al., N Engl J Med 1996 80 60 7 Jahre 20 40 HP positiv + PPI Inzidenz der Atrophen Gastritis (%) durch H.pylori bei PPI-Therapie HP positiv - PPI Langzeittherapie mit PPI PPI und Helicobacter pylori:  Atrophe Gastritis im Magencorpus: grössere Inzidenz bei Patienten mit H.pylori-Infektion  klinische Relevanz unklar Inzidenz der Refluxösophagitis (%) nach Eradikation von H.pylori 13% 26% 10 20 30 3 Jahre HP- HP+ Labenz et al., Gastroenterology 1997  Vermehrte Refluxkrankheit und höhere PPI-Dosis nach erfolg- reicher Eradikation von H.pylori  schützt H.pylori vor Reflux?

Langzeittherapie der Refluxkrankheit Sicherheit von PPI‘s Beobachtungsstudien (> 10 Jahre) mit PPI :  PPI sind sicher  PPI induzieren keine relevanten Alterationen im Verdauungsprozess  PPI induzieren kein erhöhtes Karzinomrisiko  Eine routinemässige Bestimmung des H.pylori- Status ist bei Refluxkrankheit nicht sinnvoll

Indikationen für Antirefluxchirurgie - Persistierende schwere Ösophagitis - Häufige, rezidivierende Ösophagitis - Komplikationen (Stenose / Blutung) und Wunsch des Patienten Kein wesentliches Operationsrisiko und

 Die Refluxkrankheit hat einen gut-artigen Langzeitverlauf Schlussfolgerungen  Die Refluxkrankheit hat einen gut-artigen Langzeitverlauf  Ein Drittel der Patienten braucht nur minimale Therapie  Das Ausmass der Säurehemmung bestimmt den Zeitpunkt der Symptom-befreiung und die Heilungsrate einer Refluxösophagitis

41jährige Frau mit Dysphagie Intermittierende Dysphagie für feste Speisen seit 6 Monaten, seit 4 Tagen auch für Flüssigkeiten Gewichtsverlust von 20 kg / 6 Monate reichlich Alkohol, starke Raucherin Z.n. Subarachnoidalblutung mit Clip eines Zerebralarterienaneurysmas; seitdem Vergesslichkeit, Ängstlichkeit und depressive Verstimmung Was zeigt der Bariumbreischluck? Differentialdiagnose? Nächste Untersuchung?

Impaktion eines Plastikschweins proximal einer peptischen Stenose. Die Patientin konnte sich nicht erinnern, das Plastikschwein geschluckt zu haben.