HERZINSUFFIZIENZ PATHOPHYSIOLOGIE KLINIK MEDIKAMENTÖSE THERAPIE EINFÜHRUNG Definition Epidemiologie Ursachen / Einteilung PATHOPHYSIOLOGIE KLINIK - Symptome / Klinische Zeichen - Diagnostik - Dyspnoe: Kardial oder Pulmonal ? MEDIKAMENTÖSE THERAPIE - chronische Herzinsuffizienz - akute / dekompensierte Herzinsuffizienz DEVICE THERAPIE - CRT / ICD

Definition der chronischen Herzinsuffizienz Symptome der Herzinsuffizienz (in Ruhe oder bei Belastung) und II. Objektivierbare Evidenz (vorzugsweise mittels Echokardiographie) einer kardialen Dysfunktion (systolisch oder diastolisch) III. Ansprechen auf die Herzinsuffizienz-Therapie Ref. 4) I + II: obligate Kriterien Epidemiologie: Prävalenz der chronischen Herzinsuffizienz: Westliche Länder: 1-2% Schweiz: aktuell ca. 1.5% (>100‘000), steigt mit zunehmendem Alter (mittleres Alter ca. 75 Jahre) Zunahme der Prävalenz trotz deutlich verbesserter Therapiemöglichkeiten Inzidenz (CH): - > 20‘000 neue Fälle / Jahr Herzinsuffizienz ist bei älteren Patienten inzwischen der häufigste Grund für eine Hospitalisation! Die dadurch anfallenden direkten Kosten werden auf ca. 1 Mia CHF / Jahr geschätzt.

URSACHEN DER CHRONISCHEN HERZINSUFFIZIENZ Koronare Kardiopathie: 60-70% Arterielle Hypertonie: 20-30% Kardiomyopathien: 5-10% Valvuläre Kardiopathie: 3-10% Kongenitale Kardiopathie: 1-2% Ref. 8) EINTEILUNG DER HERZINSUFFIZIENZ: Nach dem zeitlichen Verlauf der Entwicklung der Herzinsuffizienz: Akute vs chronische Herzinsuffizienz 2. Nach der bevorzugt betroffenen Kammer Links-, Rechts-, Global- bzw. Biventrikuläre Herzinsuffizienz Nach der Pathogenese: Systolische vs diastolische Herzinsuffizienz (HI mit erhaltener systolischer Fkt.) Stadieneinteilung nach subjektiven Beschwerden NYHA I-IV

TODESURSACHEN BEI PATIENTEN MIT EINER CHRONISCHEN HERZINSUFFIZIENZ Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-07.

Prognose der chronischen Herzinsuffizienz Entwicklung der Mortalität bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz in der Zeitspanne zwischen 1979 und 2000 Männer Frauen Roger et al. JAMA 2004. 292: 344.

PATHOPHYSIOLOGIE DER CHRONISCHEN HERZINSUFFIZIENZ Parameter der kardialen Pumpleistung: KONTRAKTILITÄT (dp/dt = Steigung der U-Kurve) VORLAST (= PRELOAD) = endiastolisches Ventrikelvolumen (≈ enddiastolischer Ventrikeldruck ) 3. NACHLAST (=AFTERLOAD) = maximale endsystolische Wandspannung, die Nachlast des linken Ventrikels repräsentiert im wesentlichen der systolische Blutdruck HERZFREQUENZ (Hf) - am gesunden Herzen kommt es mit zunehmender Hf auch zu einer Zunahme der Kontraktionskraft (Bowditch-Effekt). Am insuffizienten Herzen ist dieser Effekt nicht mehr wirksam, im Gegenteil: bei hoher Hf wird sogar eine Kontraktionsabnahme des Herzens beobachtet.

Druck-Volumen-Diagramm des linken Ventrikels * + Druck-Volumen-Diagramm des linken Ventrikels A-D: Isovolumetrische Anspannungsphase D-S: auxotone Austreibungsphase S-V: Isovolumetrische Entspannungsphase V-A: Füllphase * Afterload + Preload Herzzyklus: Zeitliche Korrelation von Druck, Fluss, Ventrikelvolumen, EKG und Herztönen

Regulation des Schlagvolumens: Volumenbelastung Druckbelastung Kontraktilität

Erhöhte Ventrikelwandspannung Kontraktile Funktion vermindert Systolische Herzinsuffizienz Myokardmasse (Myokardinfarkt) Erhöhte Ventrikelwandspannung Volumen- oder Druckbelastung Kontraktile Funktion vermindert (Abnahme der Steigung der U-Kurve) Schlagvolumen (= EF bei erhaltenem EDV ) Forward Failure (Vorwärtsversagen) Backward Failure (Rückwärtsversagen) Normale LVEF: > 50% Leicht eingeschränkte LVEF: 40-50% Mittelgradig eingeschränkte LVEF: 30-40% Schwer eingeschränkte LVEF: < 30%

Systolische Dysfunktion Hypertrophie Sympathikus Preload (Frank-Starling)

Diastolische Herzinsuffizienz Verminderte diastolische Dehnbarkeit Verminderte Relaxation (Compliance ) Zunahme der Rigidität Diastolische Füllung der Ventrikel behindert [Ruhedehnungskurve nach oben (= zu höheren Drücken) verschoben] Schlagvolumen (EF normal, da SV und EDV ) Forward Failure (Vorwärtsversagen) Backward Failure (Rückwärtsversagen)

Diastolische Dysfunktion U-Kurve Diastolische Dysfunktion Normale diastolische Funktion Zunahme der Steigung der Ruhedehnungskurve Abnahme des EDV, Abnahme des SV (=> EF bleibt erhalten)

KOMPENSATIONSMECHANISMEN BEI CHRONISCHER HERZINSUFFIZIENZ Neuroendokrine Aktivierung 1.1. Sympathikusaktivierung und Katecholaminausschüttung 1.2. Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) 1.3. Vasopression (ADH)-Aktivierung 1.4. Freisetzung der natriuretischen Peptide (ANP, BNP) Remodeling Herzhypertrophie 3.1. Volumenbelastung => exzentrische Hypertrophie (Klappeninsuff.) 3.2. Druckbelastung => konzentrische Hypertrophie (arterielle Hypertonie, Klappenstenose) => Endstadium (Druck-/Volumenbelastung): Gefügedilatation ! N.B. eine akute Herzinsuffizienz führt zu einer Dilatation des Herzens Die initial hilfreichen neuroendokrinen Kompensationsmechanismen verschlechtern im weiteren Verlauf der HI die hämodynamische Situation => Circulus vitiosus.

Enddiastolic volume, EDV (mL) Systolic failure r Diastolic failure Enddiastolic volume, EDV (mL)

Diagnostische Abklärungen bei HI 1. Anamnese und klinische Befunde Zusatzuntersuchungen: Ziele ? - objektiver Nachweis der kardialen Dysfunktion (Echokardiographie, BNP) - Ätiologie und Schweregrad der HI bestimmen (Echokardiographie, Thorax-Rx, EKG, Labor) - Reversible Faktoren und Komplikationen erfassen (Thorax-Rx, EKG, Labor) - Wesentliche Begleiterkrankungen erfassen (Labor, Thorax-Rx)

(FRAMINGHAM Kriterien) Diagnostische Kriterien der HERZINSUFFIZIENZ (FRAMINGHAM Kriterien) ≥ 1 Hauptkriterium und ≥ 2 Nebenkriterien Hauptkriterien Paroxysmale nächtliche Dyspnoe Halsvenenstauung oder invasiv gemessener ZVD erhöht (re Vorhof > 16cm H2O) Positiver hepatojugulärer Reflux (HJR) Lungenauskultation: feine Rasselgeräusche Rx: Kardiomegalie Akutes Lungenödem Herzauskultation: 3. Herzton Nebenkriterien Dyspnoe bei mässiger körperlicher Anstrengung Bilaterale Beinödeme Nächtlicher Husten Hepatomegalie Pleuraerguss Verminderung (1/3 ↓) der spirometrisch gemessenen Vitalkapazität im Vgl. zur Norm Herzfrequenz ≥ 120/min Haupt- oder Nebenkriterium Gewichtsverlust ≥ 4.5kg in 5d als Folge der Herzinsuffizienztherapie Klinische Diagnose !

KLINIK DER HERZINSUFFIZIENZ (I) LINKSHERZINSUFFIZIENZ 1. Mit „backward failure“ (Rückwärtsversagen und Lungenstauung) - Dyspnoe (anfangs Belastungs-, später Ruhedyspnoe), Tachypnoe DD: COPD, Asthma bronchiale, Lungenembolie, Pneumonie (Klinik, Rx, BNP) - Orthopnoe (Einsatz der Atemhilfsmuskulatur durch Aufsitzen hilft dem Patienten) DD: Asthma bronchiale, COPD (=> Anamnese, pulmonale Auskultation, Rx, BNP) - Asthma cardiale: nächtlicher Husten und anfallsweise Orthopnoe („Herzfehlerzellen“ im Sputum = hämosiderhaltige Alveolarmakrophagen) - Lungenödem mit Orthopnoe, Rasseln über der Brust, schaumiger Auswurf 2. Mit „forward failure“ (low output) - Leistungsminderung, körperliche Schwäche - Zerebrale Funktionsstörungen, besonders bei älteren Patienten - periphere Zyanose (vermehrte O2-Ausschöpfung in der Peripherie) - Beeinträchtigung peripherer Organfunktionen infolge der Minderperfusion

KLINIK DER HERZINSUFFIZIENZ (II) b) RECHTSHERZINSUFFIZIENZ 1. Mit „backward failure“ - sichtbare Venenstauung (Halsvenen) - Gewichtszunahme und Ödeme (Fussrücken, prätibial, präsakral bei liegenden Patienten, Anasarka: generalisierte Ödeme - Stauungsleber: vergrösserte, evtl. schmerzhafte Leber, evtl. Ikterus, Bilirubin und Transaminasenerhöhung. V. cava und Lebervenen sonographisch erweitert. Bei chronischer Rechtsherzinsuffizienz evtl. Entwicklung einer kardialen „Zirrhose“ (= indurierte, atrophe Stauungsleber), Aszites (Stauungstranssudat) - Stauungsgastritis: Appetitlosigkeit, Meteorismus, selten Malabsorption und kardiale Kachexie (schlechte Prognose) - Stauungsnieren mit Proteinurie c) Gemeinsame Symptome bei Links- und Rechtsherzinsuffizienz - Nykturie - Sympathikotone Überaktivität - Herzvergrösserung - Pleuraergüsse (Stauungstranssudate) sind häufiger rechts als links, weil der negative intrapleurale Druck rechts grösser ist

Thorax-Rx pa / lat. stehend EKG (12 Ableitungen) Ein komplett unauffälliges EKG (Sensitivität 94%1) spricht gegen eine systolische Dysfunktion. Typische EKG Veränderungen: Vorhofflimmern, Zeichen für St.n. Myokard-infarkt, linksventrikuläre Hypertrophie, Schenkelblock, ÜLL) LABOR immer: Blutbild, CRP, Elektrolyte, Kreatinin, Leberparameter, Glucose, Urinstatus Eventuell: BNP (NT-proBNP), Herzenzyme, D-Dimere, TSH, Eisenstatus Thorax-Rx pa / lat. stehend - Beurteilung Herzgrösse, Lungenstauung (linksventrikulärer Füllungsdruck ) Pleuraergüsse ECHOKARDIOGRAPHIE Untersuchungstechnik der ersten Wahl zur Dokumentation der kardialen Funktionsstörung. Sollte bei allen Patienten zur Diagnosesicherung durchgeführt werden Erlaubt in vielen Fällen auch eine ätiologische Diagnose 1 Davie AP et al., Value of the electrocardiogram in identifying heart failure due to left ventricular dysfunction. BMJ 1996;312:222.

Erweiterte Diagnostik Belastungstest / Spiroergometrie Erfassung des Schweregrades der HI Liefert wichtige Parameter um einerseits die Prognose, andererseits eine optimale Verordnung eines adäquaten Bewegungstrainings abzuschätzen Kardiale MRT GOLDSTANDARD bezüglich Genauigkeit und Reproduzierbarkeit zur Erfassung der kardialen Anatomie, Struktur und Funktion Stressechokardiographie / Nuklearkardiologie In erster Linie zum Nachweis, bzw. zum Ausschluss einer koronaren Kardiopathie mit Myokardischiämie Hinweise betreffend Viabilität akinetischer Myokardareale (v.a. mittels PET) Langzeit EKG - Erfassen und Quantifizieren atrialer und ventrikulärer Rhythmusstörungen, welche die Symptome einer HI auslösen oder verschlechtern können

STADIEN DER HERZINSUFFIZIENZ Subjektive Klassifikation nach NYHA : Klasse I Patienten mit einer Kardiopathie, jedoch ohne Beschwerden (Müdigkeit, Dyspnoe, Palpitationen, pectanginöse Beschwerden) bei körperlicher Belastung. Klasse II Leichte Einschränkung. Beschwerden nur bei starker körperlicher Belastung. Klasse III Starke Einschränkung. Symptome bei leichter körperlicher Tätigkeit, bzw. alltäglichen Anstrengungen. Keine Ruhebeschwerden. Klasse IV Beschwerden bei kleinsten körperlichen Anstrengungen oder sogar in Ruhe.

Neue Klassifikation nach ACC / AHA (2001) Stadium A Patienten mit hohem Risiko eine HI zu entwickeln (z.B. arterielle Hypertonie, KHK, Diabetes, Alkoholabusus, Kokainabusus, etc.). Keine strukturellen oder funktionellen Myokard-, Perikard- oder Klappenabnormalitäten. Keine Symptome. Stadium B Patienten mit struktureller Herzkrankheit, welche aber keine Symptome oder Befunde einer HI aufweisen (z.B. linksventrikuläre Hypertrophie oder Dilatation, St.n. Myokardinfarkt). Stadium C Patienten mit aktuellen oder vorgängigen Symptomen einer HI, welche einer strukturellen Kardiopathie zuzuordnen sind. Stadium D Patienten mit fortgeschrittener struktureller Herzkrankheit und schweren HI-Symptomen, trotz maximaler medikamentöser Therapie.

THERAPIE DER HERZINSUFFIZIENZ Behandlungsziele bei chronischer Herzinsuffizienz Senkung der Mortalität Hemmung der Progression Beschwerdebesserung / Symptomorientierte Therapie Senkung der Hospitalisationsrate Günstige Beeinflussung nachteiliger Effekte einer möglicherweise vorliegenden Komorbidität

Therapiemöglichkeiten bei der chronischen HI: Allgemeinmassnahmen Medikamentös Kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) und ICD Mechanische Unterstützungssysteme (assist devices) Komplett implantierbare Linksventrikelpumpe LVAD: Left Ventricular Assist Device 5. Chirurgisch - Korrektur von Herzvitien (v.a. Mitralinsuffizienz) - Revaskularisationsoperationen (ACB) - Rekonstruktion der Ventrikel bei St.n. Myokardinfarkt - Herztransplantation

Allgemeinmassnahmen Aufklären des Patienten und der Familienangehörigen Das Selbstmanagement bzgl. Anpassung der diuretischen Therapie sollte gefördert werden (Infos: www.swissheart.ch). Gewichtskontrollen (am besten täglich, nach dem morgendlichen Urinieren) Der Patient soll sich bei einer Gewichtszunahme >2kg innert 3d beim HA melden. möglichst kochsalzarme Diät, insb. bei fortgeschrittener HI Gewichtsreduktion bei ausgeprägter Adipositas (BMI > 30kg/m2) Flüssigkeitsrestriktion: bei fortgeschrittener HI maximal ca.1.5l/Tag Reisen: Höhere Lagen und Langstreckenflüge sollten gemieden werden. (Kurzstreckenflüge auf ca. 1800m pressorisiert, Langstreckenflüge auf ca. 2400m pressorisiert) Ärztlich kontrolliertes sporttherapeutisches Programm bei stabiler HI für Patienten der NYHA Klasse II-III.

AT II Rezeptor Antagonist ACE-Hemmer Senkung des peripheren Gefässwiderstandes durch Angiotensin II (AT II) Produktion Verminderung der AT II induzierten Stimulaiton des Sympathikus, bzw. der Katecholaminfreisetzung Drosselung der Aldosteron und ADH Freisetzung Hemmung des Abbaus des Vasodilatators Bradykinin Rückbildung der linksventrikulären Hypertrophie Verminderung des Remodeling nephroprotektiv, Neuauftreten D.m. Typ 2 und VHF Risiko für das Auftreten eines ACS AT II Rezeptor Antagonist Hemmt die Wirkung von AT II am AT1-Rezeptor Hemmt Remodeling und Hypertrophie, da AT II u.a. eine Proliferation der glatten Muskelzellen induziert Keine Hemmung des ACE Enzyms, welches u.a. auch den Abbau von Bradykinin fördert β-Blocker Schutz des Herzens vor toxischer Katecholaminwirkung Verhinderung der Downregulation der Betarezeptoren Frequenzsenkung antiischiämische Wirkung Reduktion des Risikos für einen plötzlichen Herztod Diuretika, Nitrate Schleifendiuretika: Hemmung des Na+-K+-2Cl- Cotransp. Nitrate: Vasodilatatoren (venös > arteriell) Aldosteron Antagonisten Aldosteron Rezeptor Antagonist, welcher die Bindung von Aldosteron an die Na+/K+ ATPase in den distalen Tubuli (pars contorta) verhindert Na+ Rückresorption K+ Sekretion

C D A B Übersicht über die medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz Prävention Diuretika Vasodilatatoren (Nitrate) Positiv inotrope Substanzen Akute Dekompensation KHK Aspirin cardio (Plavix) ACE Hemmer β-Blocker C D Chronische Herzinsuffizienz Endstadium der chronischen Herzinsuffizienz A B Arterielle Hypertonie ACE Hemmer β-Blocker Aldosteron Antagonisten AT II – Antagonisten Diuretika Digoxin CRT ACE Hemmer β-Blocker Aldosteron Antagonisten AT II – Antagonisten CRT ICD - LVAD / Herztransplant. ACE Hemmer AT II - Antagonisten Ca2+- Antagonisten Thiazide β-Blocker

Definition der Art der Empfehlung und des Evidenzgrades Klasse der Empfehlung Grad der Evidenz I Allgemeine Übereinstimmung, dass Empfehlung nützlich A Mehrere grosse randomisierte Studien oder Metaanalysen IIa Empfehlung kontrovers, als eher nützlich bewertet B Eine grosse randomisierte Studie oder mehrere grosse nicht randomisierte Studien IIb Empfehlung kontovers, Nützlichkeit weniger gut etabliert. C Expertenmeinung und / oder kleinere Studien III Übereinstimmung, dass Nützlichkeit nicht gegeben oder sogar gefährlich / schädlich

ACE-HEMMER Indikationen: Alle Patienten mit einer LVEF < 40%, ob symptomatisch oder nicht (Stadium B). E: I A Absolute Kontraindikationen: Angioödeme Bilaterale Nierenarterienstenose Schwere Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 30ml/min) Schwangerschaft und Stillzeit Vorgehen: Initialdosis: 25% der Zieldosis (abends), dann alle 2 Wochen die Dosis ver- doppeln bis zur Erreichung der Zieldosis, bzw. der maximal tolerierten Dosis. Laborkontrollen: vor Beginn, 1-2 Wo nach Beginn, dann 1-2 Wo nach jeder Dosis↑, nach Erreichen der Erhaltungsdosis alle 3-6 Monate Allgemeines: Eine symptomatische Besserung ist innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten zu erwarten.

Nebenwirkungen: Wie geht man vor ? Arterielle Hypotonie - SBD-Werte < 90mmHg können, wenn asymptomatisch, akzeptabel sein - Symptomatische Hypotonie 2. Niereninsuffizienz (funktionelle, nicht organische NI) a) Serumkreatinin: - wenn möglich Dosis der Diuretika reduzieren, bei überdosierten Patienten findet sich ein erhöhtes Serumkreatinin - Dosis des ACE-Hemmers reduzieren, wenn: - Kreatininanstieg > 50% im Vgl. zum Ausgangswert oder - Kreatininclearance < 40-50ml/min. Laborkontrolle alle 1-2d. - ACE-Hemmer stoppen, wenn: - Kreatininanstieg > 100% im Vgl. zum Ausgangswert oder - Kreatininclearance < 30-40ml/min b) Hyperkaliämie: - ≤ 5.0mmol/l: ACE weiterfahren, regelmässige K+-Kontrollen - 5.1-6.0mmol/l: Dosisreduktion oder Stopp der kaliumsparenden Diuretika. Dosisreduktion des ACE-Hemmers. - > 6.0mmol/l: ACE-Hemmer stoppen. Hypovolämie Dosis der Diuretika reduzieren Dosis der ACE-Hemmer reduzieren Hypervolämie - Intensivierung der HI-Therapie - Kardiologisches Konsilium

3. Husten (sehr häufig 5-10% In Europa und Nordamerika) - Auftreten in den ersten Monaten nach Therapiebeginn. Verbesserung 1-2 Wochen nach Sistieren des ACE-Hemmer. Sartan einsetzen. - Linksherzdekompensation ? Empirische Gabe eines Diuretikums, bzw. Erhöhung der Diuretikadosis. Dosen einiger oft verwendeter ACE-Hemmer : Wirkstoff Präparate Initiale Dosis Zieldosis Enalapril Reniten®, Enatec®, Epril®, Acepril® 2.5mg 1-2x/d 10-20mg 2x/d Captopril Lopirin®, Capozide®, Captosol® 6.25mg 3x/d 25-50mg 3x/d Lisinopril Listril®, Lisopril®, Prinil®, Zestril® 2.5mg 1x/d 20-40mg 1x/d Perindopril Coversum®, Preterax® 2mg 1xd 8mg 1x/d Ramipril Triatec® 1.25-2.5mg 1x/d 2.5-5mg 2x/d Trandolapril Gopten®, Tarka® 0.5-1mg 1x/d 4mg 1x/d

Studienlage für ACE-HEMMER

AT II REZEPTOR ANTAGONISTEN INDIKATIONEN: Systolische Dysfunktion (LVEF < 40%) bei ACE-Hemmer Intoleranz. E: I B Systolische Dysfunktion bei Patienten unter ACE-Hemmern mit β-Blocker Unverträglichkeit (E: IA bzgl. Hospitalisationsrate, IIa B bzgl. Mortalität) 3. Als Dreierkombination bei ungünstigem Verlauf der HI (Remodeling). Kontraindikationen: Angioödem Beidseitige Nierenarterienstenose Schwangerschaft / Stillzeit Vorgehen: Initialdosis: 25% der Zieldosis (abends), dann alle 2 Wochen die Dosis ver- doppeln bis zur Erreichung der Zieldosis, bzw. der maximal tolerierten Dosis. Laborkontrollen: 1-2 Wo nach jeder Dosis↑, nach 3 Monaten, anschliessend halbjährlich. Allgemeines: Eine symptomatische Besserung ist innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten zu erwarten.

Dosen einiger oft verwendeter AT II Rezeptor Antagonisten Wirkstoff Präparate Initiale Dosis Zieldosis Losartan Cosaar® 25mg 1-2x/d 50mg 2-3x/d Candesartan Atacand®, Blopress® 4mg 1x/d 16-32mg 1x/d Valsartan Diovan® 20-40mg 2x/d 160mg 2x/d Olmesartan Votum®, Olmetec® 80mg 1x/d Bemerkungen zur Therapie mit AT II Rezeptor Antagonisten: Irbesartan (Aprovel®) und Telmisartan (Kinzal®, Micardis®) sind in der CH zur Therapie der art. Hypertonie, aber nicht zur Therapie der Herzinsuffizienz zugelassen.

Studienlage für AT II Rezeptor Antagonisten

β-BLOCKER Indikationen: Symptomatische Patienten; E: I A - NYHA II / III: mit einer LVEF < 40% - NYHA IV: mit einer LVEF < 40%, sofern keine Hypervolämie vorliegt Asymptomatische Patienten mit St.n. Myokardinfarkt - St.n. Myokardinfarkt (in Kombination mit einem ACE-Hemmer) E: I B Kontraindikationen: AV-Block 2/3°, Sick Sinus Syndrom dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA IV mit Hypervolämie) schweres Asthma bronchiale / Bronchospasmus schwere PAVK Vorgehen: Beginn in niedriger Dosierung, d.h. ca. 1/10 der Zieldosis, langsame Steigerung alle 14d falls toleriert (Orthostase, Zeichen der Herzinsuffizienz, EKG). hohe Zieldosen anstreben Initial kommt es nicht selten zu einer temporären symptomatischen Verschlechterung => kein Grund zum Absetzen! Patienten aufklären !

Dosen einiger oft verwendeter β-Blocker Allgemeines: Eine symptomatische Besserung ist nach ca. 3 Monaten zu erwarten. Dosen einiger oft verwendeter β-Blocker Wirkstoff Präparate Initiale Dosis Zieldosis Metoprolol Beloc ZOK®, Meto Zerok® 12.5-25mg 1x/d 200mg 1x/d Bisoprolol Concor®, Bilol® 1.25mg 1x/d 10mg 1x/d Carvedilol Dilatrend® 3.125mg 1-2x/d 6.25-25mg 2x/d Nebivolol Nebilet® Bemerkungen zur Therapie mit β-Blockern: nur für obgenannte Substanzen ist die Wirksamkeit in Studien gut belegt

Studienlage für β-BLOCKER

ALDOSTERON ANTAGONISTEN Indikationen: Mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA II-IV) mit einer LVEF < 40% (speziell bei post MI) in Kombination mit einem ACE-Hemmer, β-Blocker und bei Hypervolämie mit einem Diuretikum. E: I B 2. Schwere Herzinsuffizienz, unabhängig von der Ursache Kontraindikationen: Schwere Niereninsuffizienz mit einer Kreatininclearance < 30ml/min M. Addison (Hyperkaliämie, Hyponatriämie) Vorgehen: Voraussetzungen: Serumkalium ≤ 5mmol/l und Kreatininclearance > 30ml/min Dosisverdopplung alle 2 Wochen, bis die Zieldosis erreicht ist Laborkontrollen nach: 1 (besser: 4-6d), 4, 8, 12 Wo, dann alle 6 Monate Die Kombination mit einem ACE-Hemmer und einem AT II Antagonist birgt ein erhebliches Risiko von Niereninsuffizienz und Hyperkaliämie. Allgemeines: Eine Wirkung ist nicht vor dem 3. Behandlungstag zu erwarten ! Eine symptomatische Besserung ist innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten zu erwarten.

Dosen einiger oft verwendeter Aldosteron Antagonisten Wirkstoff Präparate Initiale Dosis Zieldosis Spironolacton Aldactone®, Primacton®, Xenalon® 25mg 1-2x/d 50mg 1x/d Eplerenon Inspra® 25mg 1x/d

Nebenwirkungen: Wie geht man vor ? Verschlimmerung der Niereninsuffizienz und der Hyperkaliämie: a) Serumkreatinin: - > 220µmol/l: Dosisreduktion und Laborkontrolle nach 1 Woche - > 350µmol/l: Stopp der Therapie b) Hyperkaliämie: - 5.0-5.5mmol/l : Dosisreduktion um 50% - > 5.5mmol/l: Stopp der Therapie 2. Gynäkomastie: a) Spironolacton: ca. 10%, meistens reversibel. Die Entwicklung ist abhängig von der Dosis und der Dauer der Behandlung. Evtl. Wechsel auf Eplerenon. b) Eplerenon: Spezifischere Hemmung des Aldosteron Rezeptors vgl. mit Spironolacton. ABER: Gynäkomastie ebenfalls beschrieben (nach Markteinführung…), Häufigkeit bislang unbekannt. Deutlich teurer als Spironolacton.

Studienlage für Aldosteron Antagonisten

DIURETIKA Indikationen: Kontraindikationen: Vorgehen: Allgemeines: Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz und Volumenüberlastung. E: I A Diuretika sollten immer in Kombination mit einem ACE-Hemmer und falls toleriert zusammen mit einem β-Blocker verabreicht werden. E: I C Kontraindikationen: Nierenversagen mit Anurie Coma und Präcoma hepaticum Schwere Hypokaliämie / Hyponatriämie Stillzeit Vorgehen: akutes Lungenödem 40mg i.v., evtl. nach 20min nochmals 20-40mg i.v. forcierte Diurese 20-40mg i.v., bei ungenügender Diurese kann die Dosis alle 2h um 20mg erhöht werden Allgemeines: Der Effekt auf die Mortalität wurde aus Gründen der Unerlässlichkeit der Diuretika in der HI-Therapie nie durch placebokontrollierte, randomisierte Studien belegt. Diuretika sollten abgesehen von Palliativsituationen nicht alleine gebraucht werden (I A). Eine überschiessende Therapie mit Diuretika führt zu Hypovolämie und konsekutiver Niereninsuffizienz, metabolischer Alkalose und verstärkter Aktivierung des RAAS. - Verteilung auf 2 Dosen ist vorteilhafter (Bsp. Lasix 40mg: 1-1-0 besser als 2-0-0).

Dosen einiger oft verwendeter Schleifendiuretika Wirkstoff Präparate Initiale Dosis Zieldosis Furosemid Lasix®, Oedemex®, Furodrix® p.o.: 40-80 (-250mg) /d i.v. : 20-40mg 1x/d p.o.: 200-500mg/d i.v.: bis 1g/24h* Torasemid Torem®, Toramid® p.o.: 2.5-10mg 1x/d i.v.: 10-20mg p.o.: 50-100mg 1x/d i.v.: 20mg alle 30min Bumetanid Burinex® 0.1-1mg 1x 5-10mg/d Bemerkungen zur Therapie mit Schleifendiuretika: Torasemid scheint gegenüber Furosemid aufgrund der längeren Halbwertszeit und einer vorteilhafteren Pharmokokinetik, insb. bei erschwerter Resorption (intestinale Hypoperfusion) Vorteile zu haben. E: IIa B Unterschiedliche orale Bioverfügbarkeit von Furosemid und Torasemid: - Furosemid: ca. 65% (30-70% !) - Torasemid: 80-90%

HERZGLYKOSIDE: Indikationen: Kontraindikationen: Vorgehen: Herzinsuffizienz (NYHA III-IV) mit einer LVEF < 40% (speziell bei post MI) in Kombination mit einem ACE-Hemmer, β-Blocker und bei Hypervolämie mit einem Diuretikum 2. Schwere Herzinsuffizienz, unabhängig von der Ursache Kontraindikationen: Sick Sinus Syndrom, Bradykardie, 2/3° AV-Block, WPW Karotissinussyndrom Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie Hypo- und Hyperkaliämie Wirkung: Hemmung der Na+/K+-ATPase => Hemmung Na+/Ca2+-Exchanger [Ca]iz => Inotropie Positiv inotrop / bathmotrop (Erhöhung der Errregbarkeit) Negativ chronotrop / dromotrop (Verlangsamung der Leitungsgeschwindigkeit) Vorgehen: Aufsättigen des Digoxins Digoxin soll in möglichst niedriger Dosierung verabreicht werden, d.h. < 1.0ng/ml); [I C]

Studienlage für Herzglykoside

Vergleich DIG Trial mit Subgruppen Analyse

Kalziumantagonisten: generell bei systolischer Herzinsuffizienz nicht indiziert Kalziumantagonisten vom Diltiazem- und Verapamil-Typ werden generell nicht empfohlen [C] und sind bei bestehender Therapie mit einem β-Blocker kontraindiziert. Amlodipin und Felodipin zeigen einerseits zwar keinen Benefit, andererseits jedoch auch keine erhöhte Mortalität, weswegen sie als adjuvante Therapie, z.B. bei arterieller Hypertonie oder Angina pectoris Beschwerden, angewandt werden (Cohn JN et al., Circulation 1997; 96:856–863.)

Orale Antikoagulation und Herzinsuffizienz: Indikationen (E: I A) : Herzinsuffizienz bei bestehendem Vorhofflimmern (oder Vorhofflattern) 2. Anamnese von systemischen Thrombo- oder Lungenembolien 3. Nachgewiesene freibewegliche Thromben im linken Ventrikel Linksventrikuläres Aneurysma Bemerkungen: Die OAK kann bei schwerer HI infolge Leberstauung sehr schwierig sein

Zusammenfassung der medikamentösen Therapie der systolischen Herzinsuffizienz NYHA I NYHA II-III NYHA III-IV Bemerkungen / Studie ACE Hemmer + (IA) Mortalität 20-25% Morbidität 35% Sartan bei ACE-Hemmer Intoleranz (+) (IB) + (IB) Mortalität 15% Morbidität 30% Sartan + ACE Hemmer - + (IIa B) (+) (IIa B) IIa B: Senkung der Mortalität I A : Zahl der Hospitalisationen wegen HI β-Blocker (+ ACE Hemmer) + (IB)* Mortalität 30-35% Morbidität 40% Aldosteron Antagonisten Mortalität 20-30% Morbidität 20-30% Diuretika + (IC) Mortalität = Morbidität ( ) Digoxin Nur indiziert bei: symptomatischer HI trotz ACE Hemmer + BB ± Aldosteron Antagonist (IIa A) ungenügender Frequenzkontrolle unter BB (IIa B) Mortalität = / / ; Morbidität 10% (20-30%) + + *: asymptomatische Patienten mit St.n. Mykoardinfarkt +: Resultate einer Subgruppenanalyse der DIG Studie

Cardiac Resynchronization Therapie (CRT) Einleitung: - Rund 20-30% der Patienten mit fortgeschrittener HI weisen intraventrikuläre Reizleitungsstörungen mit ausgeprägter Dyssynchronie und einer QRS-Breite ≥ 150ms auf (am häufigsten: LSB). Endeffekt: Kontraktiliät Indikation: Vorgehen: Implantatation eines biventrikulären Pacers Prognose: Eindrückliche Reduktion von Mortalität und Hospitalisationsrate (RRR 35-40%) Responderrate: 65-80% I. Patienten mit schwerer systolischer Dysfunktion (NYHA III/IV), die trotz ausgebauter medikamentöser Therapie (ACE-Hemmer, β-Blocker, Aldosteron Antagonist und Diuretika) deutlich symptomatisch bleiben und Einen breiten QRS Komplex (> 120ms, typischerweise einen LSB), bzw. dyssynchrone Kontaktionen des linken Ventrikels aufweisen

EKG während rechts- und biventrikulärer Stimulation: Das Panel links zeigt das Oberflächen-EKG während atrial getriggertem (Sinusrhythmus) und rechtsventrikulär stimuliertem Rhythmus, wobei ein technisches AV-Intervall von 140 ms gewählt wurde. Durch Zuschalten der biventrikulären Stimulation kommt es bei gleicher Programmierung des AV-Intervalls zu einer Verkürzung der QRS-Dauer auf 150 ms (Mitte). Die Verschmälerung des QRS-Komplexes kann durch Verkürzung des AVIntervalls auf 100 ms und stärkere Präexzitation des linken Ventrikels um weitere 20 ms auf 130 ms verkürzt werden (Panel rechts).

Diastolische Herzinsuffizienz: Diagnostische Kriterien: Symptome der Herzinsuffizienz (in Ruhe oder bei Belastung) und Normale oder lediglich leicht verminderte, linksventrikuläre Auswurffraktion (> 40-45%) III. Zeichen eines erhöhten linksventrikulären Füllungsdruckes und / oder einer beeinträchtigten Kammerfüllung Ursachen: Hypertensive Kardiopathie mit linksventrikulärer Hypertrophie Valvuläre Kardiopathie (z.B. Aortenstenose) Kardiomyopathie Risikofaktoren: Arterielle Hypertonie Weibliches Geschlecht

Therapieziele /-optionen bei diastolischer Dysfunktion: Reduktion der Herzfrequenz - Ziel: Verlängerung der ventrikulären Füllungszeit - β-Blocker: Reduktion der Mortalität/Morbidität ca. 5-10% (nicht signifikant) - Kalziumantagonisten (Verapamil / Diltiazem): keine Resultate Verminderung der Ventrikelrigidität (Reduktion der LVH) - AT II Antagonisten: Reduktion der Ventrikelhypertrophie Mortalität 10% (nicht signifikant!), Morbidität 15% (nicht signifikant) - β-Blocker: verbessern die Muskelrelaxation, kein Einfluss auf Rigidität - Kalziumantagonisten (Verapamil / Diltiazem): verbessern Myokardrelaxation sind gleichzeitig jedoch negativ inotrop Beibehalten der Vorhoffunktion - ohne Herzinsuffizienz ist die Vorhofkontraktion für ca. 15% des Auswurfvolumens verantwortlich, bei diastolischer HI bis 50%.

Studienlage für Therapie der diastolischen HI Empfehlung für „Basistherapie“: ACE-Hemmer oder AT II Rezeptor Antagonist Bradykardisierende Therapie mit einem β-Blocker oder Diltiazem / Verapamil Bei Hypervolämie: Diuretika Studienlage für Therapie der diastolischen HI

DIE AKUTE HERZINSUFFIZIENZ Definition: Rasches Auftreten von Symptomen und Zeichen einer kardialen Dysfunktion. Sie kann de novo oder als häufiger als akute Dekompen- sation auf dem Boden einer chronischen Herzinsuffizienz auftreten. De novo (PA bland bzgl. Kardiopathien) Akute Dekompensation einer chronischen HI >>

Ursachen für eine „akute“ Dekompensation ohne kardiale Vorgeschichte Akute Myokardischiämie (=> kardiogener Schock ) Hypertensiver Notfall (DBD > 120-130mmHg) Massive Lungenembolie Akute Myokarditis Akute valvuläre Krankheit Endokrinopathien (Thyreotoxikose, Phäochromozytom, Beriberi-Krankheit) Toxisch medikamentös - Kokain, Heroin - Zytostatika (Cyclophosphamid, Anthracyclin)

Ursachen für eine „akute“ Dekompensation einer chronischen Herzinsuffizienz Non-Compliance (häufig !!) ungenügende / inadäquate Herzinsuffizienztherapie Medikamentös / toxisch - NSAR (renale Vasokonstriktion, H2O und Na+ Retention) - Kortikoide (=> mineralokortikoide Na+ Retention ) - Kalziumantagonisten, v.a. bei Risikosituationen (z.B. Cor pulmonale, schwere systolische Dysfunktion) - orale Antidiabetika vom „Glitazon-Typ“ ungenügend behandelte arterielle Hypertonie Arrhythmie (z.B. neu aufgetretenes tachykardes VHF) Schwere Bradykardie (AV-Block, β-Blocker überdosiert) Myokardischiämie Kardiomyopathie Zusätzliche Erkrankung (systemischer Infekt (Pneumonie,..), Hypothyreose, Hyperthyreose, schwere Niereninsuffizienz)

Akute Dyspnoe: Kardial oder pulmonal ? 81.2 81.5 74.0 McCullough PA et al. Circ. 2002;106: 416-22 [BNP]Plasma korreliert mit : dem Schweregrad der HI (diastolisch und systolisch) der linksventrikulären Hypertrophie (auch asymptomatisch) der Echo-EF dem NYHA-Schweregrad der Gehstrecke

Akute Dyspnoe Kardial Pulmonal Anamnese / Symptome Anamnese HI / KHK Anamnese COPD / Asthma Dyspnoe Anfälle Pfeiffende Atmung Hypertonie, Hypercholesterinämie, Diabetes Rauchen Husten Orthopnoe / paroxysmale nächtliche Dyspnoe Auswurf schaumig Auswurf purulent Angina pectoris Palpitationen / Herzrasen Nykturie Periphere Ödeme Gewichtszunahme Verminderter Appetit, Völlegefühl Müdigkeit, Leistungsintoleranz

Akute Dyspnoe Kardial Pulmonal Klinische Zeichen Atemfrequenz Atemhilfsmuskulatur Zyanose Fassthorax Allergie (Rhinokonj. allergica) Giemen / verlängertes Exspirium Grobblasige Rasselgeräusche Feinblasige Rasselgeräusche Tachykardie Hypotonie (Hypertonie) Akzentuierter, gespaltener 2. HT 3. HT (ausser junge Pat.) Holosystolikum über M Gestaute Halsvenen, positiver HJR Periphere Ödeme Kühle, feuchte Peripherie

Rolle des BNP und NT-pro-BNP Das Prohormon (108 AS) wird in den Myozyten des rechten und linken Ventrikels synthetisiert und in folgenden Situationen freigesetzt: - Dilatation der Ventrikel (=> akute HI) - Hypertrophie der Ventrikel (=> chronische HI) - Erhöhte Wandspannung der Ventrikel (=> akute / chronische HI) Eine Endoprotease, Corin, spaltet das Prohormon in das inaktive NT-pro-BNP (76 AS) sowie in das bioaktive Peptid BNP (32 AS) Wirkungen: - arterielle Vasodilatation; - Diurese / Natriurese; - Reduktion der Aktivität des RAAS-Systems - Reduktion der Aktivität des Sympathikus Abbau (BNP und NT-pro-BNP) erfolgt renal Wirkstoff: Nesiritid (Noratak®) ; Indikation: akute Herzinsuffizienz

BNP oder NT-proBNP BNP < 100ng/L NT-proBNP < 300ng/L (< 50 J) NT-proBNP < 300-900ng/L ( 50-75 J) NT-proBNP < 300-1800ng/L ( > 75 J) BNP > 400ng/L NT-proBNP > 450ng/L ( < 50J) NT-proBNP > 900ng/L ( 50-75 J) NT-proBNP > 1800ng/L (> 75 J) Chronische Herzinsuff. unwahrscheinlich „ Grauzone“ Chronische Herzinsuff. wahrscheinlich Echokardiographie BNP (Cut-off >100 ng/L) ist sensitiv (90%) und spezifisch (76%) für Herzinsuffizienz Ref. : Maisel A for the BNP Multinational Study Investigators. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med. 2002;347:161–7.

Klinische Aspekte der akuten HI Für eine adäquate Therapie der Herzinsuffizienz ist es essentiell u.a. auch folgende 2 Fragen zu beantworten: PERFUSIONSZUSTAND ? Minderperfusionszeichen sind: - kalte Extremitäten - Tachykardie (> 100/min) - Arterielle Hypotonie (SBD < 90mmHg) - Tiefer Pulsdruck oder alternierender peripherer Puls (stark /schwach) 2. VOLÄMIE ? Klinik der Hypervolämie: - Ödeme - Orthopnoe - feinblasige Rasselgeräusche - Lungenödem - Schmerzhafte Hepatomegalie (Leberstauung)

Mässig schwer krank (ca. 80%) Therapie der akuten Herzinsuffizienz Warm und trocken (Pat. kompensiert) Beibehalten der Therapie Warm und nass Diuretika Kalt und trocken (dekomp. syst. HI ohne Hypervolämie) Positiv inotrope Substanzen Kalt und nass (dekomp. syst. HI mit Hypervolämie) Initial: Diuretika, dann ACE-Hemmer Kritisch krank (ca. 10%) Mässig schwer krank (ca. 80%) Wenig krank (ca. 10%) Sauerstoff Diuretika i.v. Nitrate i.v., Nesiritid etc. Nitroderm Nesiritid Perorale Medikation Rasche Entlassung Emerman. Rev. Cardiovasc. Med. 2003; 4 suppl 7: S13

Take Home Messages: Eine HI darf nie eine alleinige Diagnose sein ! ACE-Hemmer und β-Blocker gehören zur Standard- Therapie bei jedem Patienten mit chronischer HI. Jeder Patient mit einer HI braucht mindestens einmal eine Echokardiographie. Ein normales BNP schliesst eine HI weitgehend aus, ein hohes BNP beweist eine HI aber nicht (KLINIK !). bei Patienten mit chronischer HI und akuter kardialer Dekompensation immer nach deren Ursache suchen !

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