Inhalt Bedeutung erhöhter PRA bei kardiovaskuären Erkrankungen zur Hypothesenbildung der Wirksamkeit der Reninhibition ASPIRE HIGHER Prgramm zur ORGANPROTEKTION.

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1 Inhalt Bedeutung erhöhter PRA bei kardiovaskuären Erkrankungen zur Hypothesenbildung der Wirksamkeit der Reninhibition ASPIRE HIGHER Prgramm zur ORGANPROTEKTION mit ALISKIREN RASILEZ zur Hypertoniebehandlung

2 LVH symptomatische Herzinsuffizienz KHK MCI Tod Remodeling:
asymptomatische Herzinsuffizienz RISK Hypertonie Hyperlipidämie Diabetes mellitus symptomatische Herzinsuffizienz LVH

3 Direkter Renin Inhibitor
Das RAAS – ein selbstregulierendes System: Die Blockade führt zu einem kompensatorischen Anstieg der Reninfreisetzung Direkter Renin Inhibitor Angiotensinogen Renin Der reaktive Anstieg der PRA unter ACE-Hemmer- und ARB-Therapie könnte die antihypertensive und protektive Effektivität dieser Substanzen beeinträchtigen Ang-I Plasma- renin- aktivität Plasma- Renin- Aktivität ACE Rückkopplung ACEI Die Blockade des Reninsystems (RS) führt zu einem kompensatorischen Anstieg der Reninfreisetzung. Rasilez wirkt dem Anstieg an zirkulierendem Renin auf einzigartige Weise entgegen, indem es dessen Enzymwirkung hemmt, d. h. die Plasmareninaktivität (PRA) senkt. Andere Wirkstoffe, die in das RS eingreifen, Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer (ACEI) und Angiotensinrezeptorblocker (ARB), sind mit einem Anstieg der PRA entsprechend der erhöhten Reninfreisetzung verbunden. Da die PRA die Kapazität des zirkulierenden Renins widerspiegelt, Angiotensinogen in Angiotensin (Ang)-I zu spalten, steigt die Ang-I-Konzentration unter diesen Wirkstoffen an. ACE-Hemmer verringern die anschließende Umwandlung von Ang-I in Ang-II, so dass die Ang-II-Konzentration insgesamt abnimmt. Allerdings bleibt eine gewisse, durch nicht-ACE-Stoffwechselwege vermittelte Ang-II-Bildung erhalten. Bei den Angiotensinrezeptorblockern führt die erhöhte Ang-I-Konzentration zu einer verstärkten Ang-II-Bildung. Das gesamte Reninsystem wird „up-reguliert“, obwohl die AT1-Rezeptor-vermittelten Wirkungen auf das Effektormolekül Ang-II blockiert sind. Da Rasilez die PRA senkt, nimmt die Ang-I-Bildung ab. Infolgedessen steht weniger Substrat für die Umwandlung in Ang-II durch ACE oder andere Enzyme zur Verfügung. Daher führt die Reninhemmung zu einer wirksamen Gesamtsuppression des Reninsystems. Abkürzungen RS = Reninsystem PRA = Plasmareninaktivität Ang = Angiotensin ACE = Angiotensin-Converting-Enzyme ACEI = Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer ARB = Angiotensinrezeptorblocker Literatur Azizi M, Ménard J. Combined blockage of the renin-angiotensin system with angiotensin converting enzyme inhibitors and Angiotensin-II type 1 receptor antagonists. Circulation 2004;109:2492–2499. Stanton A, Jensen C, Nussberger J, et al. Blood pressure lowering in essential hypertension with an oral renin inhibitor, Rasilez. Hypertension 2003;42:1137–1143. Ménard J, Boger R, Moyse D et al. Dose-dependent effects of the renin inhibitor zankiren HCl after a single dose in mildly sodium-depleted normotensive subjects. Circulation 1995;91:330–338. Ang-II Aldosteron ARB ARB AT1-Rezeptor Azizi M et al. Circulation 2004; 109: 2492–2499.

4 Aliskiren unterdrückt die Bildung von Ang I, Ang II und normalisiert die Plama-Renin-Aktivität (PRA)
Der angestrebte Zustand: „niedrige PRA + niedriges Angiotensin I + niedriges Angiotensin II“ Klasse PRA Ang I Ang II ACEI ARB Direkter Renin Inhibitor (Aliskiren) Zusammenfassung: Diuretika, ACEI und ARB aktivieren das RAS; Renininhibierung jedoch nicht Durch eine Hemmung des Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) werden zwar die Konzentrationen von Angiotensin (Ang) II (durch Unterbindung der Bildung von Ang II aus Ang I) gesenkt, eine Therapie mit einem Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitor (ACEI) ist jedoch mit einem reaktiven Anstieg der Plasmareninaktivität und der Ang-I-Konzentrationen im Plasma verbunden, was möglicherweise durch die Negierung der kurzen Rückkopplungsschleife verursacht wird, bei der Ang II die Reninsekretion durch die Stimulation des AT1-Rezeptors hemmt. Ein solcher Prozess kann die Wirkungen der ACE-Hemmung überlagern.1 Anstelle der Blockierung der Bildung von zirkulierendem Ang II ist eine Therapie mit Angiotensinrezeptorblockern (ARB) mit erhöhten Ang-II-Konzentrationen im Plasma verbunden. Dies wird verursacht durch einen Anstieg der Plasmareninaktivität im Zusammenhang mit der Hemmung des AT1-vermittelten negativen Feedbacks auf die Reninfreisetzung.2,3 Direkte Renin-Inhibitoren blockieren die Bildung von Ang I, und somit steht Ang II nicht mehr zur Verfügung, um die vasopressorischen und volumenregulierenden Wirkungen auf den Kreislauf aufrechtzuerhalten. Damit senken Renin-Inhibitoren neben dem systemischen Blutdruck und dem systemischen Gefäßwiderstand auch die PRA .7 ACEI, Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitor; Ang, Angiotensin; ARB, Angiotensinrezeptorblocker; PRA, Plasmareninaktivität. 1. Azizi M. Et al. J Hypertens 2006;24(2):243-56 Literatur Johnston CI. Angiotensin II type 1 receptor blockade: a novel therapeutic concept. Blood Pressure. 2000;9(suppl 1):9-13. Widdop RE, Matrougui K, Levy BI, Henrion D. AT2 receptor-mediated relaxation is preserved after long-term AT1 receptor blockade. Hypertension. 2002;40: Fabiani ME, Johnston CI. AT1 receptor antagonists as antihypertensive agents. In: Epstein M, Brunner HR, eds. Angiotensin II Receptor Antagonists. Philadelphia, Pa: Hanley & Belfus, Inc; 2001: Lin C, Frishman WH. Renin inhibition: a novel therapy for cardiovascular disease. Am Heart J. 1996;131:

5 Angiotensin II und Endorganschäden
[1/Willenheimer/p 998/ C 2/Table 3] [2/Dahlöf/p S39/ C1/P 4/ln 1-8] [3/Fyhrquist/p 520/ Table 1] [4/Booz/p 12S/ C 1/P 1/Abstract/ ln 18-22] [5/Beers/p 1417/ C 1/P 3/ln 1-2] [6/Anderson/p 38/ C 1/P 2/ ln 1-5, 7-15] Atherosklerose5 Vasokonstriktion2 Vaskuläre Inflammation und Hypertrophie2 Endotheliale Dysfunktion2 Schlaganfall5 Hirn Bluthochdruck1,2 Gefäße Angiotensin II LVH4 Fibrose3 Remodeling2 Apoptose4 Herzinsuffizienz1 Myokardinfarkt4 Tod Herz Das gebildete Angiotensin II interagiert mit Angiotensin-Rezeptoren (AT-Rezeptoren). Durch eine Aktivierung des AT1-Rezeptors kann primär in Blutgefäßen eine Kontraktion erfolgen. In der Niere wird durch eine Konstriktion der efferenten Blutgefäße die glomeruläre Filtrationsrate möglichst konstant gehalten. In der Nebenniere stimuliert Angiotensin II die Aldosteron- und Adrenalinfreisetzung und in der Hypophyse eine Freisetzung von Vasopressin. Auch das Durstgefühl wird auf eine akute Stimulation von AT1-Rezeptoren im Hypothalamus zurückgeführt. Eine chronische Stimulation des AT1-Rezeptors führt hingegen zu einer Stimulation mitogener Effekte und somit beispielsweise zur Hypertrophie des Herzes. THE ROLE OF ANGIOTENSIN II IN END-ORGAN DAMAGE; CONTROLLING ANGIOTENSIN II CAN BE ORGAN-PROTECTIVE Angiotensin II (Ang II) has been implicated in a number of pathophysiologic processes leading to hypertension, end-organ damage, heart failure, and death1 Ang II directly constricts resistance vessels by means of AT1 receptor binding while stimulating other neurohormonal systems such as the sympathetic adrenergic system, and the release of vasopressin, aldosterone, and endothelin. Free oxygen radicals formed as a result of increased levels of Ang II accelerate the consumption of nitric oxide, which is crucial to vascular function. Together, these activities increase blood pressure (BP), contributing to vascular and cardiac remodeling as well as hypertrophy2 Ang II also acts on coronary artery smooth muscle cells (eg, constriction, vascular hypertrophy), on the coronary artery endothelium, aPharmacologic evidence indicates that Ang II deleteriously impacts vascular as well as cardiac structure and function (eg, cardiac hypertrophy, heart failure) by action on myocytes, conduction tissue, and fibroblasts (eg, hyperplasia, matrix deposition). nd on sympathetic nerve terminals3,4 Ang II has been shown to augment the atherogenic process. In animal models, infusions of Ang II accelerate lesion formation and increase the severity of aortic atherosclerotic lesions, potentially increasing the risk of stroke or aneurysm5 Ang II is involved in the development of glomerular hypertension, resulting in hemodynamic changes associated with an increase in glomerular capillary pressure, progressive proteinuria, and glomerulosclerosis. These processes may eventually lead to end-stage renal disease1,6 Ang II mediates BP elevations via action on the brain and autonomic nervous system. It acts centrally to increase sympathetic outflow and peripherally to facilitate sympathetic transmission by increasing the release and reducing the reuptake of norepinephrine at adrenergic nerve terminals7 Glomerulärer Druck6 Proteinurie6 Aldosteron Ausschüttung6 Glomerulosklerose6 [1/Gibbons/p 177S/ C 1/P 1/ln 9-14] [2/Willenheimer/p 997/ C 2/P 2/ln 5-8; P 3/ln 1-9] [3/Dahlöf/p S39/ C 1/P 4/ln 1-8] [4/Fyhrquist/p S20/ Table 1] [5/Daugherty/ p 1606/C 1/P 1/lin 4-9; p 1605/Abstract/ln 4-5] [1/Gibbons/p 179S/ C 2/P 3/ln 1-15] [6/Anderson/p 38/ C 1/P 2/ln 8-15] [7/Reid/p S241/ C 1/P 2, P 4; C 2/P 1/ln 1-4] Nierenversagen1,6 Niere 1. Nach Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20: 2. Dahlöf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5):S37-S44. 3. Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5):S19-S24. 4. Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3: 5. Beers MH, Berkow R, eds. In: The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 1999: 6. Anderson S. Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):34-40. Gibbons GH. The pathophysiology of hypertension: the importance of angiotensin II in cardiovascular remodeling. Am J Hypertens. 1998;11:177S-181S. Willenheimer R, Dahlöf B, Rydberg E, Erhardt L. AT1-receptor blockers in hypertension and heart failure: clinical experience and future directions. Eur Heart J. 1999;20: Dahlöf B. Effect of angiotensin II blockade on cardiac hypertrophy and remodelling: a review. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5):S37-S44. Fyhrquist F, Metsarinne K, Tikkanen I. Role of angiotensin II in blood pressure regulation and in the pathophysiology of cardiovascular disorders. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5):S19-S24. Daugherty A, Manning MW, Cassis LA. Angiotensin II promotes atherosclerotic lesions and aneurysms in apolipoprotein E-deficient mice. J Clin Invest. 2000;105: Anderson S. Mechanisms of injury in progressive renal disease. Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):34-40. Reid IA. The renin-angiotensin system: physiology, pathophysiology, and pharmacology. Adv in Physiol Ed ;20:S236-S245.

6 Das Problem: Angiotensin II hat viele unerwünschte Effekte
Plaqueruptur + Thrombose Plötzlicher Herztod Infarkt Ischämie Ang II NE Verminderung der Kontraktilität Koronare Herzkrankheit Dilatation und „Remodelling“ Atherosklerose Herzinsuffizienz Risikofaktoren Terminale Herzinsuffizienz Dzau und Braunwald, 1990

7 In verschiedenen Studien wurde ein Zusammenhang zwischen PRA und kardiovaskulären Ereignissen hergestellt 1990 Francis, et al. – V-HeFT II: Patienten mit Herzinsuffizienz ↑ PRA assoziiert mit Gesamtmortalität ↑ 1993 Alderman MH, et al. – Hypertensive Patienten ↑ PRA assoziiert mit Myokardinfarkt ↑ 1997 Latini R, et al. – Val-HeFT: CHF patients ↑ PRA assoziiert mit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität ↑ 2004 Vergaro G, et al. – CHF patients ↑ PRA assoziiert mit der Inzidenz von CV Ereignissen ↑ 2008 References Rouleau JL, Packer M, Moyé L, et al. Prognostic value of neurohumoral activation in patients with an acute myocardial infarction: effect of captopril. J Am Coll Cardiol 1994;24:583–91. Alderman MH, Ooi WL, Madhavan S, et al. Plasma Renin Activity: a risk factor for myocardial infarction in hypertensive patients. Am J Hypertens 1997;10:1–8. Latini R, Masson S, Anand I, et al; For the Val-HeFT Investigators. The comparative prognostic value of plasma neurohormones at baseline in patients with heart failure enrolled in Val-HeFT. Eur Heart J 2004;25:292–9. Vergaro G, Fontana M, Poletti R, et al. Plasma renin activity is an independent prognostic factor in chronic heart failure. Eur Heart J 2008;29(Suppl.):393 [Abstract]. Bair TL, May HT, Prescott MF, et al. Association between baseline levels of plasma renin activity and risk of cardiovascular events. Poster 12, session 1028, presented at the 58th Annual Scientific Session of the American College of Cardiology, 29–31 March 2009, Orlando, FL, USA. Bair TL, et al. – Intermountain Heart Registry: KHK Patienten ↑ PRA assoziiert mit der Inzidenz von CV Ereignissen ↑ 2009 Masson, et al. – Val-HeFT: Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ↑ PRA assoziiert mit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität ↑ Heute Francis et. al. Circulation 1993;87:VI40–8; Alderman et al. Am J Hypertens 1997;10:1–8; Latini et al. Eur Heart J 2004;25:292–9; Vergaro et al. Eur Heart J 2008;29(Suppl.): 393 [Abstract]; Bair et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:A383 [Abstract]; Masson et al. European Heart Journal 2009;Vol.30(Abstract Supplement):163 KHK = koronare Herzerkrankung CV = kardiovaskulärer 7

8 Tage zur kardialen 3-Jahres Morbidität/Mortalität
Moderate und hohe Baseline-PRA ist assoziiert mit einer Erhöhung der Mortalität/ Morbidität innerhalb von 3 Jahren Ereignisfreies Überleben 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 Log-rank p=0.005 Niedrige PRA‡ (£0.50 ng/mL/h) Moderate‡ PRA (0.51–2.30 ng/mL/h) Hohe PRA‡ (>2.30 ng/mL/h Kaplan-Meier-Analyse zeigt, dass beide Kurven, die moderate (0,51 bis 2,30 ng / ml / h) und die hohe (> 2.30 ng / mL / h) PRA signifikant assoziiert sind mit einer erhöhten 3-Jahres Morbidität / Mortalität (log-rank p = 0,005). Die hoch / moderate PRA Überlebenskurven und die niedrige PRA Überlebens Kurve gingen nach einem 1 Monat evident auseinander und behielten diese Evidenz bei. This was a cohort study in 1165 patients with coronary artery disease (CAD; ≥70% stenosis, as documented by angiography) who had been entered into the catheterization laboratory registry of the Intermountain Heart Collaborative Study (Salt Lake City, Utah, USA). Patients had no previous or current myocardial infarction (MI) or congestive heart failure (CHF). Other exclusion criteria included left ventricular ejection fraction ≤45% and current treatment with a β-blocker. Plasma renin activity (PRA) was measured at baseline and patients were followed for at least 5 years. Kaplan–Meier analysis showed that both moderate (0.51–2.30 ng/mL/h) and high (>2.30 ng/mL/h) baseline PRA (determined by recursive partitioning to identify clinically meaningful PRA categories to predict risk) were significantly associated with increased 3-year cardiac morbidity/mortality (log-rank p=0.005). Separation of the high/moderate PRA survival curves compared with the low PRA survival curve was evident within 1 month and persisted throughout the first 3 years of follow-up. Abbreviations CAD = coronary artery disease MI = myocardial infarction CHF = congestive heart failure PRA = plasma renin activity Reference Bair TL, May HT, Prescott MF, et al. Association between baseline levels of plasma renin activity and risk of cardiovascular events. Poster 12, session 1028, presented at the 58th Annual Scientific Session of the American College of Cardiology, 29–31 March 2009, Orlando, FL, USA. Tage zur kardialen 3-Jahres Morbidität/Mortalität Aufteilung nach hoch/moderate vs. niedrige PRA beobachtet nach ~1 Monat ‡ Definiert durch recursive Partitionierung Bair et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:A383 [Abstract]

9 PRA als prädiktiver Faktor
V-HeFT II: die Inzidenz der Mortalität bei Herzinsuffizienz-Patienten war signifikant erhöht in der Gruppe mit hohem Ausgangs-PRA-Wert (> 16 ng/mL/h) im Vergleich zu denen mit einem normalen Ausgangswert (≤ 16 ng/mL/h). Obwohl die ACE-Hemmer-Therapie die Mortalität in dieser Gruppe verringerte, blieb sie dennoch über der in der Gruppe mit normalem PRA (s. Abb.). Francis GS, Cohn JN, Johnson G et al. Circulation 1993;87:VI40–8.

10 PRA ist ein leistungsfähiger und prognostisch starker Marker für die Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz Trotz Verbesserung des Therapieergebnisses durch ACE-Hemmer und Betablocker bei Patienten mit Herzinsuffizienz besteht ein starker Zusammenhang zwischen einer höheren PRA und der Mortalität. ACE-Hemmer ja ACE-Hemmer nein Beta-Blocker ja Beta-Blocker nein ACE-Hemmer reduzieren die Mortalität, das Restrisiko bleibt jedoch hoch! Kumulative Mortalität Kumulative Mortalität Kumulative Mortalität Kumulative Mortalität Log-rank: p<0.0001 Log-rank: p=0.0145 Log-rank: p=0.0098 Log-rank: p<0.0001 0.4 0.4 T3 0.4 0.4 T3 T3 T3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.2 0.2 0.2 0.2 T1 T1 T1 T1 0.1 Analyse der Val-HeFT-Studie (Valsartan Heart Failure Trial) bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und ACE-Hemmer und/oder Beta-Blocker-Therapie: 93% unter ACE-Hemmer, 36% Betablocker. Patienten wurden nach Ausmaß der PRA zu Studienbeginn stratifiziert und die Korrelation der PRA zu Studienbeginn mit der Mortalität zum Studienende untersucht. Trotz Verbesserung des Therapieergebnisses durch ACE-Hemmer und Betablocker bei Patienten mit Herzinsuffizienz besteht ein starker Zusammenhang zwischen einer höheren PRA und der Mortalität. Niedrige PRA assoziiert eine niedrigere Rate von kardiovaskulärer Mortalität, unabhängig von einer ACE-Hemmer oder BB-Therapie. Hohe PRA ließ die Mortalität signifikant ansteigen, trotz eines modernen Behandlungsregimes mit ACE-Hemmern. Auch unter ACE-Hemmer Therapie bleibt die Restmortalität hoch! FAZIT: um die Mortalität zu senken, reicht es anscheinend nicht, Angiotensin II isoliert zu blockieren.  Kontrolle des geschwindigkeitsbestimmenden Schrittes direkt am Ursprung des RAAS durch Direkte Renin Inhibitoren (DRI) 0.1 0.1 0.1 0.0 0.0 0.0 0.0 10 20 30 10 20 30 10 20 30 10 20 30 Zeit (Monate) Zeit (Monate) Zeit (Monate) Zeit (Monate) T: Tertile PRA Analyse der Val-HeFT-Studie (Valsartan Heart Failure Trial) bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und ACE-Hemmer und/oder Beta-Blocker-Therapie: 93% unter ACE-Hemmer, 36% Betablocker. Patienten wurden nach Ausmaß der PRA zu Studienbeginn stratifiziert und die Korrelation der PRA zu Studienbeginn mit der Mortalität zum Studienende untersucht. Masson et al. European Heart Journal 2009;Vol.30(Abstract Supplement):163

11 PRA ist ein leistungsfähiger und prognostisch starker Marker für die Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz Niedrige PRA assoziiert eine niedrigere Rate von kardiovaskulärer Mortalität, unabhängig von einer ACE-Hemmer oder BB-Therapie. Hohe PRA ließ die Mortalität signifikant ansteigen, trotz eines modernen Behandlungsregimes mit ACE-Hemmern. Auch unter ACE-Hemmer Therapie bleibt die Restmortalität hoch! FAZIT: um die Mortalität zu senken, reicht es anscheinend nicht, Angiotensin II isoliert zu blockieren.  Kontrolle des geschwindigkeitsbestimmenden Schrittes direkt am Ursprung des RAAS durch Direkte Renin Inhibitoren (DRI) Masson et al. European Heart Journal 2009;Vol30(Abstract Supplement):163

12 ASPIRE HIGHER: Grosses Studienprogramm mit mehr als 35
ASPIRE HIGHER: Grosses Studienprogramm mit mehr als Patienten zur Organprotektion mit Aliskiren Das laufende ASPIRE HIGHER Studienprogramm bietet das Potential zur verbesserten kardio-renalen Protektion, über das der ACE-Hemmer und Sartane hinaus ASPIRE HIGHER wird den Effekt von Aliskiren in 14 Studien mit > Patienten prüfen ASPIRE HIGHER umfasst auch drei laufende und eine geplante Morbiditäts-und Mortalitätsstudie: ALTITUDE ATMOSPHERE ASTRONAUT APOLLO Konzeption Proof-of-Concept, daraus resultierend Endpunkt-Studie oder nicht

13 Mortalitäts-/Morbiditätsstudien mit Aliskiren
Primärprävention bei Älteren (> 65 J. + Risikofaktor o. > 70 J.) Ergebnisse 2017 Kardiorenale EP Ergebnisse 2012 CHI Ergebnisse 2013 CHI nach akuter Dekompensation Ergebnisse 2012

14 Globale Mortalität im Jahr 2000
Hypertonie Rauchen Hypercholesterinämie Untergewicht Unsafe Sex Hoher BMI “Entwicklungsländer” “Industrienationen” This slide highlights the contribution of some of the leading health risk factors to global mortality, e.g. high BP, tobacco use, high cholesterol, and under-nutrition. In both developed and developing regions, high BP was among the major causes of disease burden and a leading cause of global mortality. Intensive strategies to target leading global health risk factors such as hypertension are therefore necessary. Reference Ezzati M, et al. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet 2002;360:1347–60. Körperliche Inaktivität Alkohol Anteilige Mortalität (in Millionen [Total: 55,861,000]) Adapted from Ezzati et al. Lancet 2002;360:1347–60

15 Landmark studies of angiotensin receptor blockers (ARBs) indicate that they slow the progression of diabetic nephropathy. However, while renal damage and end-stage renal disease were delayed, they were not halted; consequently, many patients remain at risk of nephropathy-related complications. It has been hypothesised that the limited renal protection offered by established agents is a result of the fact that they are unable to provide complete control of the Renin System – both angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs) and ARBs cause compensatory stimulation of the Renin System. It is possible that greater renoprotection may be offered with improved control of the Renin System.1 The direct renin inhibitor aliskiren is the first novel antihypertensive agent in over a decade and has been shown to provided more comprehensive suppression of the Renin System than ACEIs and ARBs.2 Furthermore, when used in combination, aliskiren has the ability to neutralize the compensatory rise in Renin System activity induced by other antihypertensives.2 The Aliskiren in the eValuation of prOteinuria In Diabetes (AVOID) study was designed to investigate whether addition of aliskiren to standardized ARB therapy and optimal antihypertensive therapy would provide additional renoprotection compared with addition of placebo. References 1. Weber MA, Giles TD. Inhibiting the renin-angiotensin system to prevent cardiovascular diseases: Do we need a more comprehensive strategy? Rev Cardiovasc Med 2006;7:45-54. 2. Gradman AH, Flack JM, Arora V, et al. Suppression of the renin system by the novel orally effective direct renin inhibitor aliskiren: a pooled analysis of 1612 patients with hypertension. Circulation 2006;114(18 Suppl):773.

16 Aliskiren wirkt signifikant stärker als Ramipril
Durchschnittliche Reduktion von Baseline des syst. BD (mmHg) Patients mit Hypertonie und Diabetes Ältere Patienten mit systolischer Hypertonie Patienten mit Hypertonie Andersen et al (Woche 12) Uresin et al (Woche 8) Duprez et al (Woche 12) n=414 n=418 n=282 n=278 n=457 n=444 -5 -10 –11.3 –12.0 –11.6 -15 –14.0 –14.0 –14.7 p=0.0027 p=0.02 p<0.05 -20 Drei separate Studien zeigen eine überlegene Blutdrucksenkung von Rasilez versus Ramipril. Rasilez zeigte bei Patienten mit Hypertonie, bei Patienten mit Hypertonie und Diabetes und auch bei älteren Patienten mit einer systolischen Hypertonie nach 2 – 3 Monaten eine signifikant stärkere Reduktion des SBD als die bisherige Monotherapie aus dem ACE Hemmer Ramipril Der systolische Blutdruck nahm im Durchschnitt um ca. 14mmHg unter Rasilez ab und unter Ramipril 11mmHg. Es zeigte sich der Vorteil für Rasilez zu Ramipril in der niedrigen Dosierung von 150 zu 5mg ebenso wie in der hohen Dosierung 300 zu 10mg. Aliskiren 150 oder 300 mg Aliskiren 300 mg 1Andersen K, et al. J Hypertens 2008;26:589–99 2Uresin Y, et al. JRAAS 2007;8:190–8; 3Duprez DA et al. J Hum Hypertens Sep;24(9) Ramipril 5 oder 10 mg Ramipril 10 mg

17 Aliskiren wirkt signifikant stärker als 25 mg HCT
Mittlere BD-Senkung im Sitzen vs. Ausgangswert (mmHg)  msSBP msDBP 12 Wochen 26 Wochen 12 Wochen 26 Wochen −5 −10 −10,3 −12,2 −13,0 −15 *** −14,7 −14,2 Auch im Vergleich zu HCT zeigt sich Rasilez stärker wirkend. Die mittlere systolische Blutdrucksenkung ist nach 12 Wochen unter Rasilez 300mg 17mmHg und unter HCT 25mg 14mmHg. Die mittlere diastolische Blutdrucksenkung beträgt 20 zu 18mmHg. Methoden und Ergebnisse: Nach einem 2 -bis 4- wöchigen Plazebo Run-in, wurden 1124 Patienten (diastolischer Blutdruck im Sitzen [BP] mm Hg) randomisiert und erhielten 150 mg (n = 459) Aliskiren, Hydrochlorothiazid 12,5 mg ( n = 444) oder Placebo (n = 221) einmal täglich. Ab Woche 3 forcierte Titration (bis 300 mg oder 25 mg Hydrochlorothiazid). Ab der 12 Woche, wurden 5 mg Amlodipin zugegeben und auf 10 mg auftitriert, bei Patienten deren Blutdruck unkontrolliert bis zur 18 Woche blieb. Die blutdrucksenkende Wirkung von Rasilez ist in allen Beobachtungsintervallen signifikant stärker ausgeprägt als in der Vergleichsgruppe, auch unter optionalen Zugabe von Amlodipin. Die Wirksamkeit Variablen wurden für die Intent-to-treat-Population mit dem Einsatz der letzten Beobachtung analysiert vorgetragenen Methode. BP Kürzungen (mittlere systolische BP sitzen / sitzen bedeutet diastolischen BP) waren signifikant höher mit Aliskiren-versus Hydrochlorothiazid-basierte Behandlung in Woche 26 (-20.3/-14.2 versus -18.6/-13.0 mm Hg, p <0,05) und waren auch größere in Woche 52 (-22.1/-16.0 versus -21.2/-15.0 mm Hg, p <0,05 für den mittleren Sitzen diastolischen BP). Am Ende des Zeitraums Monotherapie (Woche 12), Aliskiren 300 mg überlegen war 25 mg bei der Verringerung der BP (-17.4/-12.2 versus -14.7/-10.3 mm H Hydrochlorothiazid; P <0,001). Unerwünschtes Ereignis Raten waren ähnlich mit Aliskiren-(65,2%) und Hydrochlorothiazid-basierte Therapie (61,5%). Hypokaliämie war häufiger mit Hydrochlorothiazid-basierte Therapie als Aliskiren-basierte Therapie (17,9% versus 0,9%; P <0,0001). . ** −17,4 −20 −18,6 *** −20,3 Aliskiren 300 mg * −25 Aliskiren/Amlodipin 300/10 mg HCT 25 mg HCT/Amlodipin 25/10 mg *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs. HCT; msSBP = mittlerer systolischer Blutdruck im Sitzen msDBP = mittlerer diastolischer Blutdruck im Sitzen Schmieder RE et al. Circulation. 2009;119:

18 Starke Wirkung in der Kombinationstherapie
In Kombination mit Sartanen signifikante zusätzliche Reduktion des Blutdrucks gegenüber Valsartan1 In Kombination mit Diuretika signifikante zusätzliche Reduktion des Blutdrucks gegenüber HCT (6,25/12,5/25 mg)2 In Kombination mit ACE-Hemmern signifikante zusätzliche Reduktion des Blutdrucks gegenüber Ramipril (5/10 mg); zusätzlich geringere Inzidenz von Husten3 In Kombination mit Kalziumantagonisten signifikante Blutdrucksenkung im Vergleich zu Amlodipin (5mg) mit geringerer Inzidenz für Ödeme4 In Kombination mit β-Blocker signifikante zusätzliche Reduktion des systolischen Blutdrucks gegenüber den Monotherapien5 1 Yarows et al. 2008, 2 Villamil et al. 2007, 3 Uresin et al. 2007 4 Drummond W et al. 2007, 5 R. Dietz et al. 2008

19 Landmark studies of angiotensin receptor blockers (ARBs) indicate that they slow the progression of diabetic nephropathy. However, while renal damage and end-stage renal disease were delayed, they were not halted; consequently, many patients remain at risk of nephropathy-related complications. It has been hypothesised that the limited renal protection offered by established agents is a result of the fact that they are unable to provide complete control of the Renin System – both angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs) and ARBs cause compensatory stimulation of the Renin System. It is possible that greater renoprotection may be offered with improved control of the Renin System.1 The direct renin inhibitor aliskiren is the first novel antihypertensive agent in over a decade and has been shown to provided more comprehensive suppression of the Renin System than ACEIs and ARBs.2 Furthermore, when used in combination, aliskiren has the ability to neutralize the compensatory rise in Renin System activity induced by other antihypertensives.2 The Aliskiren in the eValuation of prOteinuria In Diabetes (AVOID) study was designed to investigate whether addition of aliskiren to standardized ARB therapy and optimal antihypertensive therapy would provide additional renoprotection compared with addition of placebo. References 1. Weber MA, Giles TD. Inhibiting the renin-angiotensin system to prevent cardiovascular diseases: Do we need a more comprehensive strategy? Rev Cardiovasc Med 2006;7:45-54. 2. Gradman AH, Flack JM, Arora V, et al. Suppression of the renin system by the novel orally effective direct renin inhibitor aliskiren: a pooled analysis of 1612 patients with hypertension. Circulation 2006;114(18 Suppl):773.

20 ALiskiren Left Ventricular Assessment of HypertrophY
Randomization Aliskiren 150 mg Aliskiren 300 mg Vorbehandlung mit ACEI/ARB 12 Wochen Losartan 50 mg Losartan 100 mg Ohne ACEI/ARB Behandlung: 2 Wochen Aliskiren/losartan 150/50 mg Aliskiren/Losartan 300/100 mg Studiendesign ALLAY: Doppelblind, randomisiert, aktivkontrolliert Patienten: 480 übergewichtige Patienten mit arterieller Hypertonie und LVH Einschlusskriterien: Bestehende oder vorbestehende Hypertonie; BMI > 25 kg/m²; linksventrikuläre Wanddicke ≥ 1,3 cm Primäres Ziel: Beurteilung der Wirkung einer Kombinationstherapie mit Rasilez®/Losartan auf die LVH-Regression, durch Messung der Veränderung des linksventrikulären Massenindex (LVMI) mittels Magnetresonanztomographie (MRT) Sekundäre Ziele: Wirkung aller Behandlungen auf den LVMI und anderer LVH-Parameter; Beurteilung des Zusammenhangs zwischen einer Senkung der Werte im Rahmen der Stunden- Blutdruckmessung und der LVH-Regression sowie der Sicherheit und Verträglichkeit. Wesentliche Ergebnisse: Rasilez reduziert den LVMI nach 36 wöchiger Behandlung bei übergewichtigen Hypertonikern genauso wirksam wie Losartan. Die Kombination aus Rasilez und Losartan führt zu einer numerisch stärkeren Abnahme des LVMI als die jeweiligen Monotherapien. Rationale for ALLAY Approximately 1 billion adults globally have hypertension, and the number of people with the condition is expected to grow.1 The clinical significance of hypertension stems from the organ damage caused by elevated blood pressure (BP), which ultimately leads to morbidity and mortality. As a result, hypertension is the leading risk factor for death worldwide, with over 7 million deaths associated with hypertension in the year Left ventricular hypertrophy (LVH) is a common manifestation of organ damage in patients with hypertension and increases the risk of cardiovascular (CV) events.3 LVH is an indicator of cardiac damage and is characterized by a large increase in left ventricular mass. LVH can be assessed using a range of techniques, including electrocardiography and echocardiography – electrocardiography has relatively low sensitivity in detecting LVH, but is still useful; echocardiography has a higher sensitivity than electrocardiography. LVH is second only to age in predictive power for future CV events.4 Approximately 30% of patients with hypertension are estimated to have LVH, however it is likely that many cases of LVH are undetected.5 + Zusätzlich Diuretika, CCB, -Blocker und/oder Vasodilatatoren, um Zielwert zu erreichen* Screening & Washout Phase 2 oder 12 Wochen doppelblind 2 Wochen 34 Wochen *Zielwert BP <140/90 mmHg (<130/80 mmHg bei Pat. mit Diabetes) Solomon, S., Circulation 2009; 119,

21 Der Blutdruck war über die gesamte Dauer der Studie in der Kombination niedriger als in der jeweiligen Monotherapie Durchschnittlicher BP im Sitzen (mmHg) Aliskiren Losartan 150 Aliskiren/Losartan 145 140 Systolisch 135 90 n=456 85 Diastolisch Senkung des Blutdrucks (BP) gegenüber dem Ausgangswert wurde in allen drei Behandlungsgruppen über den 36-wöchigen Dauer der Studie beobachtet. Aliskiren / Losartan Kombinationstherapie zeigte die stärkere Absenkung des Blutdruckes über den gesamten Verlauf. Zielblutdruck ist BP <140/90 mmHg bei Patienten ohne Begleiterkrankungen; BP <130/80 mmHg bei Patienten mit Diabetes, Bei nicht erreichen der Zielwerte sind zusätzlich Diuretika, Kalziumantagonisten, α-Blocker und / oder Vasodilatatoren gegeben worden. Dieses Behandlungsschema minimiert BP Unterschiede zwischen den Therapiegruppen. Reference Solomon SD, Appelbaum E, Manning WJ, et al. Effect of the Direct Renin Inhibitor Aliskiren, Either Alone or in Combination With Losartan, Compared to Losartan, on Left Ventricular Mass in Patients With Hypertension and Left Ventricular Hypertrophy: The Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY) Trial. Presented at the American College of Cardiology, 57th Annual Scientific Session, March 31st, 2008. 80 Baseline 1 2 4 8 12 20 28 36 Woche Solomon, S., Circulation 2009; 119,

22 Durchschnittliche Veränderung des LVMI versus Baseline nach 36 Wochen (%)
Die Aliskiren/Losartan-Kombination verringert den LVMI um ca. 35% verglichen mit der Losartan-Monotherapie Aliskiren 300 mg Losartan 100 mg Aliskiren/Losartan 300/100 mg n=132 n=123 n=136 –1 –2 –3 –4 –5 – 4.7 * – 5.4 –6 * † * – 6.4 ‡ –7 Die Folie zeigt die primären Ergebnisse der ALLAY-Studie. Wir beobachteten in allen Behandlungsgruppen eine hoch signifikante Änderung der LV Masse gegenüber den Ausgangswerten. Die Reduktionen betrugen im Aliskiren-, Losartan- und Kombinations-Arm 4,9 g/m2, 4,8 g/m2 bzw. 5,8 g/m2. Die Reduktion der LV Masse fiel unter der Kombinationstherapie nicht signifikant höher aus als unter Losartan allein. Die Differenz in Bezug auf die Rückbildung der LV Masse zwischen Aliskiren und Losartan lag deutlich innerhalb der präspezifizierten Grenzen für eine Nicht-Unterlegenheit, was darauf hinweist, dass Aliskiren im Hinblick auf eine Reduktion der linksventrikulären Masse ebenso wirksam war wie Losartan. Between-treatment analyses based on least-squares mean data: *p< vs Baseline †p< für non-inferiority vs Losartan 100 mg; ‡p=0.52 vs Losartan 100 mg Solomon S., Circulation 2009

23 ASPIRE HIGHER: AVOID Die AVOID-Studie, Proof-of-Concept bei diabetischer Nephropathie

24 Proteinurie als Risikofaktor für die Mortalität bei Typ-2-Diabetes
Überlebensrate (Mortalität aller Ursachen) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 1 2 3 4 5 6 Normoalbuminurie (n=191) Mikroalbuminurie (n=86) Makroalbuminurie (n=51) Proteinuria as a Risk Factor for Mortality in Type 2 Diabetes In this study, the impact of microalbuminuria and macroalbuminuria on mortality was evaluated prospectively in 328 non-insulin-dependent diabetic patients followed for 5 years. During follow-up, 51 patients died (16%). A total of 18 out of 51 patients with macroalbuminuria died (35%) compared to 17 out of 86 with microalbuminuria (20%), and 16 out of 191 with normoalbuminuria (8%). Reference: Gall MA, Borch-Johnsen K, Hougaard P, Nielsen FS, Parving HH. Albuminuria and poor glycemic control predict mortality in NIDDM. Diabetes. 1995;44(11): P<0,01 Normoalbuminurie vs. Mikroalbuminurie P<0,001 Normoalbuminurie vs. Makroalbuminurie P<0,05 Mikroalbuminurie vs. Makroalbuminurie Jahre Gall MA, et al. Diabetes. 1995;44:

25 Aliskiren erzielt eine signifikant stärkere Reduktion des Albumin/Kreatinin-Verhältnisses im Urin (UACR) als Placebo Mittlere Änderung des UACR in Woche 24 gegenüber den Ausgangswerten (%) 5 2 n=289 n=301 −5 −10 Bei den mit Losartan 100 mg einmal täglich und einer optimalen antihypertensiven Therapie behandelten Patienten bewirkte die zusätzliche Verabreichung von Aliskiren nach 24 Behandlungswochen eine signifikant ausgeprägtere Reduktion des Albumin:Creatinin-Quotienten im Urin (UACR) gegenüber den Ausgangswerten als Placebo (p<0,001). Die mittlere Änderung des UACR gegenüber den Ausgangswerten betrug bei mit Aliskiren 300 mg behandelten Patienten -18 %, gegenüber einem Anstieg um 2 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Da der Blutdruck über den gesamten Studienzeitraum in der Aliskiren- und der Placebogruppe vergleichbar war, ist es wahrscheinlich, dass die Wirkung von Aliskiren auf den UACR vom Ausmaß der Blutdruckregulation unabhängig ist. −15 −18 −20 * Optimale Therapie + Aliskiren 300 mg Optimale Therapie + Placebo * p=0,001 vs. Placebo Parving H-H et al. N Engl J Med 2008; 358 (23):

26 ASPIRE HIGHER: ALOFT Die ALOFT-Studie, eine Proof-of-Concept Studie bei Herzinsuffizienzpatienten

27 ALOFT ALiskiren Observation of Heart Failure Treatment
n = 302 Patienten mit stabiler HI/HTN, BNP >100 pg/ml Stratifiziert in Bezug auf systolische Dysfunktion bzw. erhaltener systolischer Funktion Placebo Placebo Aliskiren 150 mg + Die Herzinsuffizienz-Standardtherapie wurde während der Studie bei allen Patienten fortgesetzt In der ALOFT-Studie 280 Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz (HF) und Bluthochdruck wird Placebo erhalten während einer 2-wöchigen Run-in-Zeit, gefolgt von 12-Wochen eine doppelblinde Behandlung mit Aliskiren 150 mg oder Placebo. Alle Patienten werden Standard-Therapie für HF der gesamten Studiendauer erhalten. Der primäre Endpunkt ist Sicherheit und Verträglichkeit. Weitere Endpunkte umfassen Rückgang der B-Typ natriuretische Peptid und symptomatische Linderung von HF, 24-Stunden-Sammel-Urin für die Aldosteron-und Protein-, Herz-Ultraschall, Holter-Monitoring und Marker des Glukosestoffwechsels. Studiendesign ALOFT: Doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert Patienten: 280 Patienten mit arterieller Hypertonie und stabiler Herzinsuffizienz Einschlusskriterien: Bestehende oder vorbestehende Hypertonie; stabile Herzinsuffizienz; gleichbleibende Dosierung der Medikation zur Behandlung der Herzinsuffizienz; BNP > pg/ml Primäres Ziel: Sicherheit und Verträglichkeit von Rasilez® als Add-on Therapie zur Standardtherapie bei Hypertonikern mit Herzinsuffizienz Sekundäre Ziele: Wirkung von Rasilez® auf Blutdruck, BNP, NT-proBNP und Aldosteron; Einfluss von Rasilez® auf Anzeichen und Symptome der Herzinsuffizienz. Wesentliche Ergebnisse: Rasilez 150mg ist bei Patienten mit Herzinsuffiziens genauso verträglich wie Placebo. Rasilez 150mg reduziert den BNP-Wert 5-fach stärker als Standardtherapie alleine. Rasilez kann die Prognose von Patienten mit Herzinsuffiziens verbessern, da eine Verminderung der BNP-Spiegel mit einer geringeren Morbidität und Mortalität in Verbindung gebracht wird. (Alderman et al. 1997) In the ALOFT study, 280 patients with stable heart failure (HF) and hypertension will receive placebo during a 2-week run-in period, followed by 12-weeks of double-blind treatment with aliskiren 150 mg or placebo. All patients will receive standard therapy for HF throughout the study. The primary endpoint is safety and tolerability. Additional endpoints include decrease in B-type natriuretic peptide and symptomatic relief of HF, 24-hour urine sampling for aldosterone and protein, cardiac ultrasound, Holter monitoring and markers of glucose metabolism. Abbreviations ALOFT = ALiskiren Observation of Heart Failure Treatment HF = heart failure HTN = hypertension BNP = B-type natriuretic peptide NT-proBNP = N-terminal brain natriuretic peptide NE = norepinephrine hsCRP = high-sensitivity C-reactive protein hsIL-6 = interleukin 6 TNFα = tumour necrosis factor alpha MMP-9 = matrix metalloproteinase 9 PIIINP = type III procollagen peptide PRA = plasma renin activity HRV = heart rate variability FPG = fasting plasma glucose HbA1c = haemoglobin A1c HOMA-IR = homeostasis model assessment-insulin resistance QoL = quality of life KCCQ = Kansas City cardiomyopathy questionnaire Reference Novartis, data on file (Study 2313 protocol). 2 Wochen Vorlaufphase 12 Wochen Doppelblindtherapie Primärer Endpunkt: Sicherheit und Verträglichkeit von Aliskiren bei zusätzlicher Gabe zur Standardtherapie bei Herzinsuffizienz (HI) Weitere Messungen: NT-proBNP und BNP, Aldosteron, NA, hs-CRP, hsIL-6, TNFα, MMP-9, PIIINP, Renin, PRA, Aldosteron und Protein im 24-Stunden-Urin, Herz-Ultraschall, 24-Stunden-Holter-Monitoring zur Messung der Herzfrequenzvariabilität (HRV), Marker des Glukosemetabolismus (NPG, Insulin, HbA1c und HOMA IR) sowie Lebensqualität (KCCQ) McMurray JJV et al. Circ Heart Fail 2008; 1: 17-24

28 ALOFT Aliskiren reduziert BNP signifikant vs. Placebo
Mittlere Differenz vs. Ausgangswert (Woche 12) (pg/mL) Optimale Herzinsuffizienz-Therapie + Aliskiren 150 mg Optimale Herzinsuffizienz-Therapie + Placebo n=156 n=146 −10 −12,2 −20 −30 Rasilez zusätzlich zur Herzinsuffizienz-Standardtherapie reduziert BNP signifikant um das 5-fache verglichen mit Placebo zusätzlich zur Standardtherapie. Obwohl die Patienten die derzeit optimale Standardtherapie erhieletn, konnte Rasilez einen signifikant überlegenen Effekt vs. Placebo zeigen. Herzinsuffizienz-Standardtherapie: Betablocker + ACE-Hemmer oder Sartan −40 −50 −60 −61,0 p=0.0160 −70 McMurray JJV et al. Circ Heart Fail 2008; 1: 17-24

29 ALOFT Perspektive 1 2 3 BNP-Veränderungen vs.Ausgangswert (pg/ml)
RALES (3 Monate, Therapie 90er Jahre) 1 Val-HeFT (4 Monate, Therapie 2001) 2 n=51 n=50 3 +2 n=1890 ALOFT (3 Monate, Therapie 2008) −10 − 6 −20 −15 n=1850 p=0,02 −10 −20 n=146 n=156 −30 −10 −34 −34 −12,2 −40 −20 p<0,001 −30 −40 Placebo Spironolacton Rasilez übertrifft die BNP-Senkung, die bereits in mehreren großen Studien mit Spironolacton (RALES) bzw. Valsartan (Val-HeFT) gezeigt wurde. −50 Valsartan Aliskiren −60 1. RALES: Pitt B et al. N Engl J Med 1999; 341: 2. Val-HeFT: Cohn JN et al. N Engl J Med 2001; 345: 3. ALOFT: McMurray JJY et al. Circ Heart Fail 2008; 1: −61 p=0,016

30 Klinisches Profil zeigt Aliskiren als kommenden Goldstandard
Sehr gute Blutdrucksenkung in der Monotherapie, stärker als Ramipril und HCT Starke zusätzliche Blutdrucksenkung in der Kombination mit anderen Antihypertensiva, insbesondere mit ACE-Hemmern, Sartanen und HCT Nachhaltige 24-Stunden-Blutdruckkontrolle - Trough-to-Peak-Ratio von 98% (300 mg) Sicherheit und Verträglichkeit auf Placeboniveau Einziger RAAS-Blocker, der PRA senkt – hypothesengenerierend! Die Direkte Renin Inhibition könnte der Schlüssel zur verbesserten Organprotektion sein Gutes organprotektives Potential für Herz und Niere auch über ACE-Hemmer und Sartane hinaus wurde in POC-Studien gezeigt. Die Ergebnisse der dazu korrespondierenden Endpunktstudien werden ab 2012 erwartet (ALTITUDE, ATMOSPHERE, ASTRONAUT, APOLLO)

31 Konklusion: FÜR MICH GESICHERT HOFFNUNGSVOLL, ABWARTEN
Bedeutung erhöhter PRA bei kardiovaskuären Erkrankungen zur Hypothesenbildung der Wirksamkeit der Reninhibition FÜR MICH GESICHERT ASPIRE HIGHER Prgramm zur ORGANPROTEKTION mit ALISKIREN HOFFNUNGSVOLL, ABWARTEN RASILEZ zur Hypertoniebehandlung IN ÖSTERREICH ZUGELASSEN

32 ASPIRE HIGHER: Endpunktstudien zur Kardioprotektion
Das ASPIRE HIGHER Studienprogramm beinhaltet 2 Endpunktstudien, welche die Wirksamkeit von Aliskiren bei Herzinsuffizienz-Patienten untersucht: ATMOSPHERE und ASTRONAUT laufen seit 2009. Abbreviations ASTRONAUT = AliSkiren TRial ON Acute heart failure oUTcomes ATMOSPHERE = Aliskiren Trial to Minimize OutcomeS in Patients with HEart failuRE

33 ASPIRE HIGHER: Primärprevention
Die APOLLO-Studie wird die Wirksamkeit von Aliskiren in der Prävention von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität bei älteren Patienten ≥ 65 ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren und mit oder ohne vorherige kardiovaskulären Ereignissen untersuchen. Geplant sind ca Patienten Älter ≥65 Jahre mit zusätzlichen Risikofaktoren oder Älter >70 Jahre Das endgültige Design dieser Studie ist noch nicht entwickelt

34 ASPIRE HIGHER: Endpunktstudie zur Nephroprotektion
Prüfung, ob Aliskiren bei Zugabe zu einer konventionellen Behandlung bei Typ-2-Diabetikern mit hohem Risiko für kardiovaskuläre und renale Ereignisse das Auftreten eines kombinierten primären Endpunktes aus kardiovaskulären und renalen Komplikationen verzögert Die ALTITUDE-Studie läuft seit Oktober 2007. The primary objective of the ALiskiren Trial In Type 2 diabetes Using cardio-renal Disease Endpoints (ALTITUDE) is to determine whether aliskiren, when added to conventional treatment delays the occurrence of cardiovascular (CV) and renal complications in patients with type 2 diabetes at high risk for CV and renal events. Occurrence is defined as the first event of the following composite primary endpoint: (1) CV death; (2) resuscitated sudden death; (3) non-fatal myocardial infarction (MI); (4) non-fatal stroke; (5) unplanned hospitalization for heart failure (HF); (6) onset of end-stage renal disease or renal death; and (7) doubling of baseline serum creatinine concentration, sustained for at least one month. Secondary objectives: to determine whether aliskiren, when added to conventional treatment: delays the occurrence of CV complications; delays the occurrence of renal complications. Abbreviations ALTITUDE = ALiskiren Trial In Type 2 diabetes Using cardio-renal Disease Endpoints CV = cardiovascular HF = heart failure MI = myocardial infarction Reference Parving H-H, Brenner BM, McMurray JJV, et al. Aliskiren trial in type 2 diabetes using cardio-renal endpoints (ALTITUDE): rationale and study design. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1663–1671.

35 Terminale Herzinsuffizienz
Plaqueruptur + Thrombose Plötzlicher Herztod Infarkt Ischämie Verminderung der Kontraktilität Koronare Herzkrankheit Dilatation und „Remodelling“ Atherosklerose Herzinsuffizienz Risikofaktoren Terminale Herzinsuffizienz Dzau und Braunwald, 1990