Endokrinologie Teil V (Nebenschilddrüse) Christian Grimm, PhD Pharmakologie f. Naturwissenschaften & Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM) 1

Kalzium Kalzium, insbesondere die ionisierte Form (Ca2+), spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation zahlreicher Zellfunktionen, z.B. Knochenbildung, Erregung von Muskeln und Nerven, Unterstützung der Blutgerinnung, Signaltransduktion Kalziummangelzeichen: Muskelkrämpfe, Gefäßkrämpfe, Angina pectoris,  Gerinnungsstörungen, Osteoporose, Karies, Nagelbrüchigkeit  99% des Kalziums liegen in den Knochen, 1% ist in den Körperflussigkeiten gelöst - Die Konz. des Gesamtkalziums im Serum beträgt normalerweise 2.1 – 2.6 mosmol/L

Die Nebenschilddrüse Die Nebenschilddrüse besteht aus vier einzelnen, etwa erdnussgroßen Drüsen, den Epithelkörperchen. Sie liegen unmittelbar hinter der Schilddrüse im Halsbereich Die Nebenschilddrüse produziert das sogenannte Parathormon (PTH, Parathyrin), das im menschlichen Körper den Kalzium- und Phosphathaushalt reguliert

Parathormon (PTH) Peptidhormon, bestehend aus 84 Aminosäuren PTH kann bei Bedarf Kalzium aus den Knochen lösen (Knochenresorption) und somit den Blut-Kalziumspiegel erhöhen! (wirkt regulierend auf Blut-Kalziumkonz. zusammen mit Calcitonin und 1,25-(OH)2VitaminD3 = Calcitriol) PTH steht NICHT unter der Kontrolle von Hypophyse/Hypothalamus, sondern wird durch die Kalzium-Konz. im Blut reguliert Kalzium-sensitiver G-Protein gekoppelter Rezeptor (entdeckt 1993)

Parathormon (PTH) ↑[Ca2+]i hemmt PTH Sekretion The Ca sensing receptor: GPCR: Rise in Ca inhibits secretion ↑[Ca2+]i hemmt PTH Sekretion PTH-Synthese und Freisetzung werden gehemmt!

Parathormon (PTH) Parathormon: Die Nieren resorbieren vermehrt Calcium zurück ins Blut und scheiden gleichzeitig vermehrt Phosphat über den Urin aus PTH stimuliert die Bildung von Calcitriol aus dem Darm wird vermehrt Calcium resorbiert aus den Knochen wird vermehrt Calcium und Phosphat in das Blut abgegeben PTH wirkt aktivierend auf Osteoklasten (Osteoklasten: Knochenresorption) und hemmend auf Osteoblasten Steigende Konz. von Calcium im Blut! Vitamin D wirkt auf Niere Darm und etwas auf Knochen, Knochenwirkung allerdings überlagert Vitamin D machen wir später Jetzt Knochen

Osteoklasten/Osteoblasten Osteoblasten: Knochenneubildung Osteoklasten: Knochenresorption

Osteoklasten/Osteoblasten Osteoblasten: Knochenneubildung Osteoklasten: Knochenresorption

PTH: Knochenresorption und ↑[Ca2+] PTH wirkt indirekt auf Osteoklasten (Osteoklasten haben keinen PTH Rezeptor!) Freisetzung von M-CSF, RANK-Ligand, IL-6 →↑Zahl und Aktivität von Osteoklasten PTH wirkt auf Osteoblasten Hemmung der Kollagensynthese Proteasen: Abbau von Knochenmatrix (→ Osteoklasten durch Matrix gehemmt) The Ca sensing receptor: GPCR: Rise in Ca inhibits secretion

PTH: Knochenresorption und ↑[Ca2+] PTH wirkt indirekt auf Osteoklasten (Osteoklasten haben keinen PTH Rezeptor!) Freisetzung von M-CSF, RANK-Ligand, IL-6 →↑Zahl und Aktivität von Osteoklasten PTH wirkt auf Osteoblasten Hemmung der Kollagensynthese Proteasen: Abbau von Knochenmatrix (→ Osteoklasten durch Matrix gehemmt) The Ca sensing receptor: GPCR: Rise in Ca inhibits secretion

Knochenresorption und Knochenneubildung Folgende Faktoren können die Formation von Osteoklasten anregen und wirken somit knochenresorptiv: 1,25-(OH)2VitaminD3 = Calcitriol Parathormon (PTH) Prostaglandin E2 Triiodthyronin (T3) Cytokine Folgende Faktoren können die Funktion von Osteoklasten hemmen und wirken somit antiresorptiv (Knochenneubildung anregend): Calcitonin Estrogene

Calcitonin 32 Aminosäuren langes Peptidhormon Calcitonin wird von der Schilddrüse produziert! (C-Zellen) Calcitonin hemmt Knochenresorption Hemmt Osteoklasten (Osteoklasten haben Calcitoninrezeptoren, aber keine PTH-Rezeptoren!) The Ca sensing receptor: GPCR: Rise in Ca inhibits secretion

Calcitonin RANK ligand: Abbau Osteoprotegerin: fängt RANKL ab:

Calcitonin Calcitonin: Inhibiert die Aufnahme von Calcium aus dem Darm Calcium und Phosphat werden vermehrt in die Knochensubstanz eingelagert Die Nieren scheiden vermehrt Calcium aus Sinkende Konz. von Calcium im Blut! The Ca sensing receptor: GPCR: Rise in Ca inhibits secretion

Calcitriol An der Biosynthese von 1,25-(OH)2VitaminD3 = Calcitriol = 1,25-Dihydroxy-cholecalciferol sind mehrere Organe beteiligt Zunächst wird in der Leber aus Cholesterol 7-Dehydrocholesterol (Provitamin D) gebildet und dieses zur Haut transportiert In einer photochemischen Reaktion wird der B-Ring des 7-Dehydrocholesterols aufgebrochen, es entsteht Präcalciol (Präcalciferol), das sich unter Verschiebung der Doppelbindung zu Calciol (Cholecalciferol) umlagert ([1,7]-sigmatrope Umlagerung. - Für die photochemische Reaktion ist UV-Licht der Wellenlänge λmax = 282 nm notwendig Calciol wird in der Leber an C25 hydroxyliert, es entsteht Calcidiol (25-Hydroxy-cholecalciferol), das zur Niere transportiert wird. In der Niere erfolgt, stimuliert durch PTH, eine Hydroxylierung an C1 zum aktiven Calcitriol The Ca sensing receptor: GPCR: Rise in Ca inhibits secretion

Calcitriol 1,25-(OH)2VitaminD3 = Calcitriol The Ca sensing receptor: GPCR: Rise in Ca inhibits secretion

Calcitriol 1,25-(OH)2VitaminD3 = Calcitriol The Ca sensing receptor: GPCR: Rise in Ca inhibits secretion

Direkte Wirkungen von Calcitriol am Knochen Calcitriol wirkt einem Absinken des Calcium-Spiegels im Serum entgegen In den Dünndarm-Mucosazellen wird die Calcium-Resorption erhöht, indem ein spezifisches Calcium-bindendes Protein und eine Calcium-abhängige ATPase synthetisiert werden In der Niere bewirkt Calcitriol eine vermehrte Rückresorption von Calcium und Phosphat Im Knochen! wirkt Calcitriol mit Parathormon synergistisch bei der Stimulierung der Osteoklasten und Osteocyten; unterstützt die Calcium-mobilisierende Wirkung des Parathormons Die Calcitriol-Biosynthese wird von Calcium- und Phosphat-Ionen gehemmt, durch Parathormon aktiviert The Ca sensing receptor: GPCR: Rise in Ca inhibits secretion

Calcitonin-PTH-Regulationssystem The Ca sensing receptor: GPCR: Rise in Ca inhibits secretion

Osteoporose Primäre Osteoporose (95 %): - idiopathische Osteoporose (ohne erkennbare Ursache) - Postmenopausale Osteoporose (Typ I-Osteoporose) - Senile Osteoporose (Typ II-Osteoporose) Sekundäre Osteoporose (5 %): Hormonell: Hyperkortisolismus (Cushing-Syndrom), Hypogonadismus, Hyperthyreose (Morbus Basedow) Gastroenterologische Ursachen: Malnutrition, Anorexia nervosa (Magersucht), Malabsorption, renale Osteopathie Medikamentös: - Langzeittherapie mit Kortikosteroiden (Cortisol), wirkt wie ein Cushing-Syndrom - Langzeittherapie mit Heparin (zur Hemmung der Blutgerinnung) - Hochdosierte Therapie mit Schilddrüsenhormonen vermindert die Knochendichte ebenso wie eine Hyperthyreose - Laxanzienabusus und Langzeittherapie mit Cholestyramin reduzieren die Resorption von Vitamin D im Verdauungstrakt. - Lithium kann zu erhöhten Parathormonspiegeln führen und damit eine Osteoporose auslösen Der Begriff Idiopathie (von altgriechisch ἴδιος ídios ‚eigen‘ sowie πάθος páthos ‚Leiden‘)[1] wird in Verbindung mit Krankheiten benutzt, die ohne eine fassbare Ursache entstehen.

Osteoporose – Symptome und Therapie Definition: Osteoporose ist eine Osteopathie (Knochenkrankheit), die durch Störungen des Knochenstoffwechsels entsteht und sich durch eine generalisierte, selten auch nur lokale, Abnahme der Knochenmasse pro Volumeneinheit auszeichnet Symptome: - Knochenbrüche ohne erkennbare Ursache - Rückenschmerzen im Brust und Lendenwirbelbereich - Deformationen Körpergrößenverlust Diagnosesicherung/Stadieneinteilung: Osteodensitometrie (Messung der Knochendichte) und duale Röntgenabsorptio-metrie

Osteoporose – Symptome und Therapie Osteoporotischer Wirbelkörper

Osteoporose – Symptome und Therapie Keilwirbelbildung durch einen Wirbelkörperbruch

Osteoporose – Symptome und Therapie Witwenbuckel

Osteoporose – Symptome und Therapie Tannenbaumphänomen

Osteoporose – Symptome und Therapie Risikofaktoren: - weibliches Geschlecht - genetische Disposition - Alter über 50 Jahre - calciumarme Ernährung - Immobilisation - geringe Sonnenlichtexposition - geringes Körpergewicht - übermäßiger Alkoholkonsum - Nikotionabusus

Osteoporose – Symptome und Therapie Therapieziele: Steigerung der Knochenfestigkeit, Reduzierung des Frakturrisikos Kalzium + Vitamin D3 Bisphosphonate (Antiserorptiva), z.B. Alendronat, Zoledronat ggf. SERM (selektive Estrogen-Rezeptor Modulatoren), z.B. Raloxifen körperl. Aktivität, kalziumreiche Ernährung, Meiden von Zigaretten, Kaffee, Alkohol

Osteoporose – Symptome und Therapie Neuere Therapeutika: Denusomab (Prolia): anti RANKL Antikörper (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand) Strontiumranelat  (Strontiumsalz der Ranelicsäure. Die Ranelicsäure ermöglicht eine hohe Bioverfügbarkeit des Strontiums und hat selbst keinen Einfluss auf den Knochenmetabolismus)